Wee1抑制剂浅谈，阿斯利康退出，多家国内药企积极布局

2023-11-30

临床结果临床1期

关键词Wee1；研究进展；AdavosertibWee1激酶是一种高度保守的细胞周期调节蛋白，在细胞周期调控和DNA损伤修复中发挥重要作用。关于WEE1及其功能Wee1激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的重要成员之一，最早发现于裂殖酵母中,主要由N-端结构域、中心激酶结构域和1个短的C-端结构域组成。其中N-端结构域是Wee1激酶的激活结构域，是抑制周期蛋白依赖性激酶1-周期蛋白B（CDK1-CyclinB）复合物去磷酸化的潜在位点。C-端结构域主要包含催化段和活化段。Wee1激酶主要定位于细胞核，负调节作用于CDK1-Cyclin B复合物（该复合物一旦激活，细胞就会进入有丝分裂过程），在细胞周期中协助并确保DNA复制过程正确。具体为，在DNA合成期（S期），Wee1激酶磷酸化CDK1的第15位酪氨酸，抑制CDK1活性。在DNA合成后期（G2期），DNA复制完成后，Wee1磷酸化组蛋白2B（H2B）的37位酪氨酸，抑制转录共激活因子核蛋白（NPAT）和RNA聚合酶Ⅱ的结合，并招募上游组蛋白1（Hist1）的分子伴侣HIR组蛋白细胞周期调控缺陷同源物A（HIRA），下调H2B表达，抑制S期末期组蛋白转录，维系DNA-组蛋白的化学计量比。此外，Wee1激酶还在DNA损伤修复中发挥重要作用。当细胞DNA受到化学性或放射性损伤后，细胞周期检查点被激活，从而阻止细胞周期进程使DNA进行修复。具体为，当DNA发生单链断裂，共济失调毛细血管扩张Rad3相关激酶（ATR）信号通路被激活，细胞周期检查点激酶1（CHK1）的317位和345位丝氨酸经磷酸化而激活，活化后的CHK1磷酸化CDC25C和Wee1，从而抑制CDC25C、激活Wee1。Wee1激酶通过以下两条途径阻滞有丝分裂：1）磷酸化组蛋白H2B的37位酪氨酸，抑制转录共激活因子NPAT和RNA聚合酶Ⅱ的结合，并招募上游组蛋白伴侣HIRA，下调H2B表达，产生S期阻滞；2）抑制CDC25C从而抑制CDK1去磷酸化或直接磷酸化CDK1的第15位酪氨酸，抑制CDK1活性，产生G2/M阻滞，为修复受损DNA争取时间，维持染色质的完整性。DNA修复完成后，PLKl磷酸化Weel激酶，通过泛素连接酶降解Weel，同时CHK1对CDC25C抑制作用丧失，CDK1随后被CDC25C去磷酸化并重新激活，驱动细胞进入分裂期。当DNA发生双链断裂时，共济失调毛细血管扩张激酶（ATM）信号通路被激活，细胞周期检查点激酶2（CHK2）磷酸化CDC25C的216位丝氨酸，促进CDC25C与14-3-3蛋白结合，致使CDC25C与细胞质分离，从而抑制其活性，进而抑制CDK1-CyclinB复合物磷酸化，抑制细胞进入分裂期。Wee1及其抑制剂作用机理图片来源：Jill J.J. Geenen, and H.M. Schellens Clin Cancer Res 2017Wee1合成致死机制除了Wee1激酶参与DNA损伤修复，正常细胞DNA损伤还通过抑癌基因p53介导的ATM/ATR-P53-CDK4/CyclinD和ATM/ATR-P53-CDK2/CyclinE两种通路抑制抑癌基因Rb磷酸化，使细胞阻滞在G1期，完成DNA修复。研究发现，肿瘤细胞p53突变率较高，大约超50%肿瘤细胞发生p53突变。p53功能缺陷肿瘤细胞G1/S检查点失活，这使DNA损伤修复主要依赖G2/M检查点。这时再抑制Wee1激酶会使G2/M检查点失活，驱动细胞过早进入分裂期，导致有丝分裂灾难，产生合成致死（SL）效应。Wee1靶向药进展研究发现，Wee1激酶在胰腺癌、恶性黑色素瘤、恶性胶质瘤等多种恶性肿瘤中过表达，而且其在卵巢癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤中的高表达与相关肿瘤的不良预后相关。鉴于Wee1激酶与p53存在合成致死效应，Wee1被认为是肿瘤药物研发的潜力靶点。目前，全球药企针对Wee1靶点还未有任何一款药物获批上市，但已有多款Wee1靶向药进入临床试验阶段，如Zentalis Pharmaceuticals的ZN-c3 c3、阿斯利康的Adavosertib、Debiopharm的Debio 0123、英派药业的IMP7068。全球部分进入临床试验阶段的Wee1靶向药资料来源：药渡数据ZN-c3ZN-c3是一款潜在首创口服Wee1抑制剂，被开发用于治疗晚期实体瘤，曾被FDA授予治疗复发或持久性子宫浆液性癌的快速通道资格。2022 AACR上公布的ZN-c3 c3联合化疗治疗对含铂化疗耐药或难治性卵巢癌的1b期临床试验结果显示：在43名疗效可评估患者中，组合疗法的客观缓解率（ORR）达30.2%，疾病控制率（DCR）达86.0%。2022年10月，该药联合Encorafenib和西妥昔单抗（BEACON方案）治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC) 患者的1/2期剂量递增研究启动。AdavosertibAdavosertib（AZD1775）是小分子WEE1抑制剂，具有潜在抗肿瘤活性。临床前研究中， Adavosertib增强了化学疗法和放射疗法的抗肿瘤作用。《Journal of Clinical Oncology（临床肿瘤学杂志）》上公布的一项2期临床试验表明：对于携带CCNE1基因扩增的难治性实体瘤（特别是上皮性卵巢癌），Adavosertib单药治疗效果显著，且毒性可控。遗憾的是，Adavosertib已从阿斯利康的研发管线中剔除，而该药是阿斯利康从默沙东引进。Debio 0123Debio 0123是一种口服小分子Wee1激酶抑制剂，体外实验表明其能够通过抑制CDK1磷酸化，剂量依赖性地诱导DNA损伤，从而促进肿瘤细胞凋亡。动物模型显示，在无胸腺裸鼠的A427皮下异种移植瘤模型中，30mg·kg-1剂量连续口服给药28d，肿瘤明显消退。IMP7068IMP7068是英派药业自主研发的一种强效、选择性WEE1抑制剂，早期临床试验显示其具有前景的抗肿瘤作用。与AZD1775相比，IMP7068显示出更高的WEE1/PLK1选择性（>435倍），同时IMP7068对多种肿瘤细胞系展现出很强的细胞毒性。IMP7068在结直肠癌LoVo 、非小细胞肺癌NCI-H1299的小鼠CDX模型和子宫内膜癌UT5318的小鼠PDX模型中，具有良好的剂量依赖性，表现出很好的抗肿瘤效果及优越的耐受性。此外，IMP7068在临床前研究中也展现出长半衰期和高暴露量的药代动力学特征。目前，该药已在治疗晚期实体瘤的1期临床试验中显示出初步抗肿瘤活性和安全性。SY-4835SY-4835是首药控股自主研发的一个高活性、高选择性WEE1小分子抑制剂，在临床前研究中的对多种类型的肿瘤均有显著的生长抑制作用，尤其是对一些含有p53突变的难治性肿瘤 p53突变的难治性肿瘤。SC0191SC0191是国内首个获批进入临床、在全球具有临床进度领先优势的高度差异化的WEE1小分子抑制剂，临床前研究表明其具有良好的安全性，同时在多种动物模型中展现出良好的单药和联合用药抗肿瘤活性。总结合成致死是新药研发的热门方向，其中p53和WEE1作为合成致死搭档，是国内外药企积极布局的潜力靶点。相较已取得成功的PARP靶点，WEE1靶点进展缓慢，在研药物最快进入2期临床。适应症上，WEE1主要被开发用于治疗实体瘤。除了单药治疗肿瘤，WEE1抑制剂还被开发联合多种抗肿瘤药物治疗肿瘤。我国药企也积极布局WEE1靶点，多款在研WEE1抑制剂已进入1期临床。不过WEE1靶点开发并不顺利，阿斯利康已将从默沙东引进的Adavosertib从其研发管线剔除。参考资料1.《学术前沿丨DNA损伤修复通路抗癌药物——Wee1抑制剂》.普瑞基准.2022-08-102.《“合成致死”方兴未艾，一起来看Wee1的最新进展》.凯莱英药闻.2022-11-063.《独家原创 | Wee1激酶抑制剂研究新进展，肿瘤治疗日渐完善》.药学进展.2022-04-23