【首次公开】同类首创CBL-B抑制剂NX-1607的化学结构和初步研究数据

2024-03-21

免疫疗法细胞疗法临床1期

科研、新药研发进展推介（备注：单位+姓名） 2024年3月20日，Nurix Therapeutics（简称“Nurix”）在2024年召开的美国化学会（ACS）会议上，首次披露了 NX-1607 的最新研究发现和药物结构。NX-1607是第一个进入临床阶段的CBL-B 抑制剂 CBL-B 抑制剂，目前正在进行一项人体、多中心、开放标签、1a/1b 期剂量递增/扩展试验，以评估药物的安全性、耐受性、药代动力学/药效学 (PK/PD) 和初步研究结果。公司预计将在 2024 年展示NX-1607试验的 1a 期剂量递增部分的数据，并确定剂量以实现 1b 期队列扩展。一、关于NX-1607由于CBL-B缺乏经典的酶活性位点结合口袋，阻碍了典型的抑制剂设计。作为一种靶向CBL-B蛋白的分子胶，NX-1607将其锁定在一个封闭和无活性的构象中，从而降低T细胞激活的阈值。在改善分子特性的同时，将酶效提高10000倍以上；在多种模型中，采用单药NX-1607可诱导抗肿瘤反应；将NX-1607与Anti-PD-1联用，提高多模型生存能力；NX-1607在跨物种间的PK数据；研究显示，NX-1607具有良好的体外安全性。初步PK数据表明，NX-1607的剂量暴露呈正比，在5至50mg剂量范围内的平均半衰期为6至8小时。二、关于CBL-BCBL-B是一种免疫细胞胞内的负调节免疫检查点，调控T细胞活化，同时也是一种E3连接酶。已有研究表明CBL-B抑制剂 CBL-B抑制剂能够刺激免疫细胞分泌IL-2（T细胞活化的标志），增强T细胞反应，增强过继性细胞治疗和动物模型上显示出抗肿瘤效果。据不完全统计，目前在研的CBL-B药物约22种，国内企业的在研药物均处于临床前。三、关于NurixPart.1平台优势Nurix 成立于2009年，拥有独特的DELigase 靶向蛋白调节平台；DELigase 平台具有高度差异化，能够识别可以降低靶向蛋白质降解（TPD）或增加（TPE）蛋白质水平的小分子，也称之为靶向蛋白质调节（TPM）的过程。基于该平台，Nurix 既可以利用E3 连接酶降解特定的靶蛋白（如BTK CTM），也可以抑制特定连接酶以提高底物蛋白水平（如CBL-B 抑制剂 CBL-B 抑制剂）。Part.2管线及重点药物介绍公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物，正在推进三个内部发现和全资拥有的临床阶段候选药物，旨在治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者。除NX-1607外，公司重点药物还包括：1、NX-5948：是一种口服的BTK降解剂，设计为没有IMiD活性，目前正在开发用于治疗某些B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。除肿瘤适应症外，在动物模型中，NX-5948被证明能够穿过血脑屏障，并在自身免疫性疾病动物模型中显示出活性。1a/1b期临床试验的最新数据显示：（1）NX-5948具有剂量依赖性药代动力学（PK），半衰期约为24小时，支持每日一次给药。（2）所有患者在三个不同剂量（50、100和200mg）下，都能观察到BTK蛋白快速和持续的降解。（3）所有患者在三个不同剂量（50、100和200mg）下，都能观察到BTK蛋白快速和持续的降解。（4）在所有测试剂量中，NX-5948均表现出良好的耐受性，没有剂量限制毒性 (DLT) 或治疗相关的严重不良事件 (SAE)，也没有导致药物停药的治疗紧急不良事件 (TEAE)。重要的是，没有发生心房颤动或高血压。2、NX-2127：是可以降解BTK、Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）的一种新型双功能分子，由BTK抑制剂通过连接链连接CRBN配体而得，能够降解野生型BTK 和BTK 的C481S 变体，用于治疗复发或难治性B 细胞恶性肿瘤患者。在2023年ASH会议上，Nurix公布了NX-2127的积极临床数据，旨在评估NX-2127在复发或难治性（r/r）B细胞恶性肿瘤患者（CLL、MCL 和 DLBCL）的临床试验1a期剂量递增和1b期剂量扩展队列的疗效和安全性。结果显示：NX-2127治疗导致这一经过大量预处理的患者群体，产生令人鼓舞的快速和持久反应，在17名可评估的NHL患者中，有2名（MCL和DLBCL）报告了完全缓解（CR），这些反应持续了一年多。还报告了其他NHL患者（MZL和FL）的2例PR。在27例可评估的CLL患者中，11例经历了PR，总缓解率（ORR）为40.7%。与2022 ASH会议上公布的早期结果，即ORR为33%相比有所提高。3、NX-0479：是一种选择性口服IRAK4降解剂，能够靶向IRAK4蛋白激酶的支架和激酶功能，能够阻断toll样受体（TLR）和促炎性IL1细胞因子受体家族（IL1Rs）下游的炎症反应，在类风湿关节炎和其他炎症性疾病的治疗中具有潜在的应用前景。Part.3合作情况在交易上面，公司与吉利德、赛诺菲、Seagen先后达成合作，包括：2023年9月，与Seagen（现被辉瑞收购）签订一项首付款6千万美元，各种里程碑合计34亿美元的协议，共同开发抗体偶联降解剂（DAC）的新型药物。2023年3月，吉利德选择行使NX-0479（GS-6791）的选择权，基于2019年双方达成的最高约23.45亿美元的协议；Nurix将获得2000万美元的期权行权付款，并可能获得高达4.25亿美元的临床、监管和商业里程碑付款，以及产品净销售的特许权使用费。2020年1月1日，赛诺菲与Nurix达成了5500万美元的预付款及25亿美元的里程碑款项全球战略合作，以针对多种治疗领域中具有挑战性的疾病，开发创新靶向蛋白质降解药物。Part.4财务情况截至2023年11月30日，公司全年（12个月）收入7700万美元，相较于2022年的3860万美元，同比增长99%；主要由于本期间获得产品开发的里程碑和许可期权行权付款，来自于赛诺菲和吉利德。研发费用1.891亿美元，相较于2022年的1.845亿美元，同比增加2.5%。一般和行政费用为4290万美元，相较于2022年的3800万美元12.9%。截至2023年11月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.953亿美元。参考资料1、公司官网2、药渡、药智头条、药企市值估计、BIG生物创新社3、西南证券声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓