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新药 |
RIPK1
:自免疾病、
神经退行性疾病
等潜力靶点,
赛诺菲
、
礼来
斥巨资入局
2023-03-23
·
CPHI制药在线
临床1期
快速通道
临床2期
引进/卖出
临床3期
关注并星标CPHI制药在线近日,
赛诺菲
1类新药「SAR443122 硬胶囊」在国内获批临床,用于治疗
溃疡性结肠炎
。据悉,
SAR443122
是
赛诺菲
从
Denali
公司引进的一款
RIPK1
抑制剂,被开发用于治疗一系列
神经系统疾病
和全身炎症性疾病。 目前,
SAR443122
在国外针对
中重度亚急性或盘状/慢性皮肤红斑狼疮
和
中重度溃疡性结肠炎
适应症的临床试验已进入2期临床。 关于
RIPK1
靶点
RIPK1
,即受体相互作用丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶1,是一种多结构域蛋白,包括N末端激酶结构域、中间结构域和C末端死亡结构域,其中C端死亡结构域介导与其他含死亡结构域的蛋白质的同二聚和异二聚,N端激酶结构域介导反式自身磷酸化以促进自身激活。
RIPK1
广泛表达于各种细胞类型,其中脂肪、内皮、血管周围细胞簇中表达最为丰富,免疫细胞簇(树突细胞、巨噬细胞和T细胞)中也所表达。
RIPK1
具有双重免疫调节作用,一方面可作为支架促进
MAPK
和
NF-κB
信号通路激活,从而促进
炎症
反应、细胞存活,并抑制细胞凋亡;另一方面,异常调控的RIPK1激酶活性将造成细胞坏死。
RIPK1
是
NF-κB
促存活信号和细胞死亡信号转导的关键调控因子,而
NF-κB
信号传导响应人类疾病中广泛的炎性和促死性刺激。研究发现,
自身免疫疾病
和
肌萎缩侧索硬化症(ALS)
等
神经退行性疾病
的病理样本中均存在RIPK1激酶的激活,抑制RIPK1激酶活性已在多种人类疾病动物模型中显示出功效。
RIPK1
抑制剂研究进展
RIPK1
被认为是一个极具前景的靶点,有望用于治疗
自身免疫病
、
炎症
、
神经退行性疾病
、
缺血
和
急性疾病
(例如重症新冠肺炎败血症)等多种疾病。目前,全球已出现多款在研
RIPK1
抑制剂,详见下表。 •
GSK2982772
是全球第一个获批进入临床
RIPK1
抑制剂。
GSK
另一款
RIPK1
抑制剂GSK3145095具有优秀的药代药动学数据,被开发单药治疗
晚期或转移性胰腺导管腺癌
,以及联合
pembrolizumab
或者其他抗癌药物治疗
胰腺导管腺癌
、
非小细胞肺癌
、
三阴乳腺癌
以及
黑色素瘤
等多种
实体瘤
。 •
SAR443122
是一款RIPK1靶向小分子抑制剂,具有外周限制性,不能穿过血脑屏障,被开发用于治疗
自身免疫性疾病
。而
SAR443820
是一种新型的中枢神经系统(CNS)渗透性小分子
RIPK1
抑制剂,具有穿越血脑屏障的潜力。在健康志愿者中进行的1期临床试验中,
SAR443820
在耐受性良好的剂量下,表现出与靶点的强力相互作用。
SAR443820
曾被FDA授予治疗
ALS
的快速通道资格。 •
GFH 312
是国内首个获准进入临床试验的
RIPK1
抑制剂。临床前实验数据显示:
GFH 312
在低剂量下可完全改善
急性系统性炎症
动物模型的死亡风险,并显著抑制神经系统
炎症
反应,使实验动物显著改善行动能力。澳大利亚完成的1期试验数据表明:
GFH 312
安全性、耐受性良好,并呈现出理想的药代动力学及药效动力学性质。2022年8月,
GFH 312
在美国获批2期临床,针对
外周动脉疾病
伴
间歇性跛行
患者。 •
R552
是每天一次口服的
RIPK1
抑制剂,临床前研究被证实可以在小鼠中预防
关节和皮肤炎症
。目前,已在健康人群中完成1期安全性测试试验,与竞品相比,显示出潜在的best-in-class的治疗状态。 •
SIR1-365
是
维泰瑞隆
申报的首个新药,已在动物试验中显示出预防或减轻一系列疾病进展的潜力,包括多发性硬化(EAE模型)、
阿尔茨海默病
、
ALS
、SIRS等。而且,在美国,
SIR1-365
还登记开展一项用于
COVID-19
重症患者治疗的1期临床。 • RI-962是华西医院杨胜勇团队开发的选择性
RIPK1
小分子抑制,在
TNFα
诱导的
全身炎症反应综合征(SIRS)
和DSS诱导的
炎症性肠病(IBD)
的小鼠模型上评价RI-962体内效果的研究结果显示:RI-962通过抑制RIPK1激酶活性进而改善了
TNFα
诱导SIRS和DSS诱导的IBD损伤。 而且,围绕上述药物,企业间还达成了数项交易:2018年10月,
赛诺菲
与
Denali
就
SAR443122
、
SAR443820
两款
RIPK1
抑制剂达成了全球开发和商业化合作,交易金额超11.25亿美元;2021年2月,
礼来
与
Rigel Pharmaceuticals
签订一项全球独家许可和战略合作协议,共同开发RIPK1激酶抑制剂R552,交易金额达9.6亿美元。 总结整体来看,在研
RIPK1
抑制剂多处于早期临床,主要被开发用于治疗
自身免疫性疾病
、
炎症性疾病
以及
神经系统退行性疾病
等,而适应症主要取决于
RIPK1
抑制剂是否具有脑渗透性。不过新药研发是一个高风险项目,
RIPK1
抑制剂的研发也不例外,目前毒性问题似乎是困扰
RIPK1
抑制剂的重要障碍,
DNL747
、
DNL104
、
GSK3145095
、
GSK2982772
四款
RIPK1
抑制剂已先后终止。智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
赛诺菲(中国)投资有限公司
Eli Lilly & Co.
Denali Therapeutics, Inc.
[+3]
适应症
阿尔茨海默症
皮肤红斑狼疮
实体瘤
[+19]
靶点
RIPK1
MAPK
NF-κB
[+1]
药物
GSK-3145095
GSK-2982772
Oditrasertib
[+7]
标准版
¥
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