B、T、NK细胞耗竭表型异同

2024-01-01

细胞疗法免疫疗法临床研究

在肿瘤和病原体抗原长期的刺激下，免疫系统的防御功能会变得低效，免疫细胞变得疲劳逐渐失去效应功能，称为免疫细胞耗竭。免疫细胞的耗竭受多因素调控，导致功能下降。而且耗竭状态常与无能、衰老、抑制状态有重叠部分，也伴随着这些状态的表型特征。三种免疫细胞耗竭表型总的来看，发生耗竭时细胞整体特征有：功能下降、受体平衡打破、代谢改变以及转录和表观遗传改变。1. NK细胞先天免疫主导者，同时具备适应性免疫细胞的特征。其表面表达多种激活与抑制受体，受体信号的相对平衡整合决定了NK细胞的效应功能。1）表达升高的分子抑制受体能够在免疫细胞发挥完效应后将其抑制，以维持正常免疫功能。耗竭的NK细胞上抑制受体表达水平升高：KLGR1，通过抑制AKT磷酸化，抑制NK细胞增殖。TIGIT，是共抑制或免疫检查点受体，能够抑制NK细胞活性。其他表达升高的抑制受体：KIRs、CD94/NKG2A、LIR、CD96、TIM-3、LAG-3也表达升高。2）表达降低的分子激活受体表达降低，如：NKG2D，能够结合细胞应激产生的配体，在多种癌症中表达降低。DNAM-1，DNAX辅助分子，特异性识别配体，调控NK细胞功能。D16，能够结合抗体Fc段，在乳腺癌患者NK细胞表达降低。细胞增殖相关分子表达降低：Ki67是增殖相关蛋白，其表达减少影响有丝分裂，使NK细胞增殖能力降低。Eome和T-bet是T-box转录因子，对NK细胞分化、成熟、功能至关重要。细胞因子及细胞毒素分泌减少：LAMP-1、IFNγ、TNF-α、PFP、Granzyme的分泌减少，使NK细胞功能受损。NK细胞耗竭并非单一受体改变导致，而是多种因素共同整合所介导。更详细的内容请参考NK细胞耗竭2. B细胞B细胞耗竭的本质是慢性、潜伏期病原体感染抑制了B细胞的功能。抑制效果甚至能在病原体消除后长期存在。（如丙型肝炎病毒感染将B细胞从基因水平转变为低增殖、低功能性丙肝抗原特异性B细胞）1）表达升高的分子B细胞耗竭同样有抑制受体表达升高：FCRL4、Siglec-6，在HIV感染后表达升高，通过诱导B细胞过度激活而导致耗竭。CD95，也称为Fas、FasR或凋亡抗原APO-1，可以介导凋亡，过度表达也与抗原型B细胞应答降低有关。FCRL4，能够抑制BCR介导钙动员及胞内蛋白的磷酸化，对BCR信号负性调控。还有其他表达升高的激活受体：LILR、CD38、CD70、CD32b（FcγRIIB）、CD85d、CD85j、CD86、PD-1粘附分子受体：CD11c趋化因子受体：CXCR3、CCR62）表达降低的分子激活受体表达降低：CD21，静息B细胞表达，是2型补体受体或补体C3d受体，能够介导B细胞与HIV-1的互相作用。在感染HIV后其表达降低，形成CD27-/CD21low组织样记忆(TLM)B细胞，相比正常B细胞的增殖能力减弱。其他激活受体：CD25、BAFF-R粘附分子受体：CD62L趋化因子受体：CXCR4、CXCR5、CCR7B细胞耗竭除了最常见的如HIV的慢性病毒感染之外，在寄生虫感染患者病例中也能观察到。3. T细胞T细胞耗竭是由慢性感染或癌症、以及高度炎症状态刺激引起的功能降低。耗竭的T细胞在生理状态上是完整的，并可通过检查点受体阻断等外部途径恢复功能。1）表达升高的分子抑制受体表达升高，且与耗竭的严重程度成正比：近年来越来越多的抑制受体被发现，如：KLRG1，同样抑制T细胞增殖。以及PD-1、LAG-3、BTLA、CD244、CD160、TIM-3、CTLA-4Treg细胞通过分泌各种细胞因子，介导T细胞耗竭，如：其分泌的IL-10可以通过STAT3或APC直接或间接作用于T细胞，减弱T细胞活化。2）表达降低的分子主要是细胞因子及毒素类物质分泌降低，如：IL-2、IFNγ、TNFα、PFP、Granzyme更详细的内容请参考T细胞耗竭（Exhaustion）不同免疫细胞耗竭表型共同点不同细胞耗竭状态下可有相同分子改变T细胞和NK细胞耗竭状态：TIGIT、LAG-3、TIM-3表达升高，INF-γ、TNF-α、PFP、Granzyme分泌减少三种免疫细胞耗竭状态下均可见PD-1表达异常升高。小结NK/B/T细胞耗竭是一种多状态叠加，是由抗原持续、长期、过度刺激引起，导致激活和抑制受体平衡破坏、细胞因子及细胞毒素分泌异常。而且耗竭也并非单纯的二元化状态，而是根据刺激因素的综合强度而表现出的不同严重程度。当单一疾病（癌症或病原体感染）引起 poly-lymphocyte exhaustion时，将是非常凶险的。了解不同免疫细胞耗竭分子的异同，有助于针对疾病制定最合适的治疗策略。参考资料Kaiser M et al. Immune Aging and Immunotherapy in Cancer. Int J Mol Sci. 2021 Jun 29;22(13):7016.Judge SJ et al. Characterizing the Dysfunctional NK Cell: Assessing the Clinical Relevance of Exhaustion, Anergy, and Senescence. Front Cell Infect Microbiol. 2020 Feb 13;10:49. doi: 10.3389/fcimb.2020.00049. PMID: 32117816; PMCID: PMC7031155.Moir S et al. Evidence for HIV-associated B cell exhaustion in a dysfunctional memory B cell compartment in HIV-infected viremic individuals. J Exp Med. 2008 Aug 4;205(8):1797-805.Pawelec G. Is There a Positive Side to T Cell Exhaustion? Front Immunol. 2019 Jan 29;10:111. doi: 10.3389/fimmu.2019.00111. PMID: 30761152; PMCID: PMC6362299.Illingworth J et al. Chronic exposure to Plasmodium falciparum is associated with phenotypic evidence of B and T cell exhaustion. J Immunol. 2013 Feb 1;190(3):1038-47.