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研发 | CXCR4研究进展概览
2023-06-08
·
CPHI制药在线
上市批准
并购
关注并星标CPHI制药在线CXCR4(趋化因子受体4)是一种已被证实的治疗靶点,也称为融合素或
分化簇184(CD184)
,属于
G蛋白偶联受体(GPCR)
家族的一员,
CXCR4
为7次跨膜蛋白,全长共有352个氨基酸。正常情况下,
CXCR4
可帮助激活免疫系统,并刺激细胞移动。但是,当激活受体的信号途径调控失常时,
CXCR4
可引起癌细胞生长及扩散。
CXCR4
对
肿瘤
的生长、侵袭、血管生成、转移和对治疗药物的耐受性起着重要作用。而且
CXCR4
的高表达还与许多
癌症
亚型的不良预后和化疗抵抗相关,部分是通过增强
癌症
和基质之间的相互作用。
CXCR4
拮抗剂能够改变
肿瘤
与基质的相互作用,使癌细胞对细胞毒性药物敏感,减少
肿瘤
生长和转移负担。其作用机制主要为:通过调控免疫细胞迁移、减轻
肿瘤
浸润、激活免疫细胞以消除
肿瘤
细胞,以及减少
肿瘤
微环境中的免疫抑制细胞。因此,靶向
CXCR4
被认为是一种非常有吸引力的治疗策略。
CXCR4
研究概况 目前,全球仅有一款
CXCR4
拮抗剂上市,即
Mozobil
(
plerixafor
,
普乐沙福
)。该药物由
AnorMED
公司开发,随后由
赛诺菲
收购。2008年12月,
Mozobil
获FDA批准上市,用于联合
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)
,动员非
霍奇金淋巴瘤
和
多发性骨髓瘤
病人的造血干细胞进入外周血,以供收集和进行之后的自体移植。2018年12月,
Mozobil
作为非
霍奇金淋巴瘤
患者的造血干细胞移植动员剂在中国获批上市。
Mozobil
通过阻断
CXCR4
和SDF-1(基质细胞衍生因子-1)的相互作用,将造血干细胞自骨髓释放至外周血循环。
Mozobil
的上市为
CXCR4
拮抗剂的新药开发带来了信心,目前已有越来越多的药企加入
CXCR4
靶向疗法的研发中。 处于临床阶段的
CXCR4
靶向疗法(来源:Cortellis、公开资料)
Mavorixafor Mavorixafor
是一款口服
CXCR4
拮抗剂,由
X4 Pharmaceuticals
研发,用于治疗
WHIM综合征
。这是一种罕见的遗传性联合免疫缺陷病,由
CXCR4
/
CXCL12
通路的过度信号转导导致骨髓中白细胞的动员和运输减少所致。其特征是血液中的嗜中性粒细胞和淋巴细胞水平非常低,患者会经历反复
感染
以及易患某些类型的
癌症
。
Mavorixafor
通过阻断
CXCR4
的过度激活信号来调节免疫细胞从骨髓释放到外周血中。在一项名为4WHIM3的全球性、随机、双盲临床试验中,评估了
Mavorixafor
在31例12岁及以上
WHIM综合征
患者中的疗效和安全性。 在经过52周的治疗后,结果显示,
Mavorixafor
在试验中耐受性良好,并达到了主要和次要终点。药物组患者体内中性粒细胞与淋巴细胞的绝 对数量维持在具临床意义阈值之上的时间,明显优于安慰剂组患者。试验完成后,约90%的安慰剂组患者选择在开放标签试验延期中接受治疗。 在国内,
和誉医药
已获得
mavorixafor
在大中华地区
肿瘤
及WHIM适应症的商业化权益,并将主导其大中华地区多个
肿瘤
适应症的临床与商业开发。
Balixafortide Balixafortide
是
Polyphor
公司利用其大环肽技术平台开发的一款在研
CXCR4
拮抗剂,拟开发治疗
乳腺癌
。
Balixafortide
已进入III期临床研究阶段。此前,
Balixafortide
联合
甲磺酸艾立布林注射液
的疗法已获得FDA授予的快速通道资格,该联合疗法在
晚期HER2阴性乳腺癌
HER2
阴性乳腺癌患者中表现出了良好的疗效。 在国内,
复星医药
于2020年8月获得了
Balixafortide
在大中华区的独家权益,该合作首付款和里程碑付款总额高达1.82亿美元。
Motixafortide Motixafortide
是
BioLineRx
和
Biokine Therapeutics
共同开发的一种靶向
CXCR4
的短合成肽。
Motixafortide
通过抑制
CXCR4
的功能,能够影响免疫细胞运输、效应T细胞的
肿瘤
浸润,以及减少
肿瘤
微环境中的免疫抑制细胞,从而将"冷"
肿瘤
变"热"。在一项针对
多发性骨髓瘤
自体造血干细胞移植的III期GENESIS试验中,
Motixafortide
联合
G-CSF
疗法动员造血干细胞并达到所有主要及次要终点。目前,
BioLineRx
公司已与FDA完成pre-NDA会议沟通。若顺利获批,
Motixafortide
将成为全球第二款
CXCR4
靶向药。 此外,
motixafortide
还在针对
晚期胰腺导管腺癌(PDAC)
二线治疗的IIa期单臂试验中取得了积极结果。研究显示,
motixafortide
与
抗PD-1抗体Keytruda
PD-1
抗体Keytruda和化疗联用表现出可喜的抗癌活性,能够为患者带来临床获益。在国内,
劲方医药
于2022年6月引进了
motixafortide
。 CGT-1881CGT-1881是
盛世泰科
自主研发的一款高效、高选择性的新一代
CXCR4
拮抗剂,它采用口服给药,具有更好的用药便利性和可及性。
CGT-1881
适用于
非霍奇金淋巴瘤
或
多发性骨髓瘤
患者动员造血干细胞进入外周血,以便完成造血干细胞的采集与自体移植。值得一提的是,
CGT-1881
在口服生物利用度和穿越血脑屏障等方面具有明显优势。6月2日,
CGT-1881
完成 I 期临床试验首例受试者给药。 目前,
CXCR4
拮抗剂作为干细胞动员剂已经在临床上得到广泛应用,随着越来越多靶向
CXCR4
的创新疗法在临床研究中取得突破,这类产品有望为
肿瘤
、罕见病等更多疾病领域带来更多治疗选择和获益。 参考来源: 1. Jacobson, O. and I.D. Weiss,
CXCR4
chemokine receptor overview: biology, pathology and applications in imaging and therapy. Theranostics, 2013. 3(1): p. 1-2. 2. X4 Pharmaceuticals Announces Positive Top-Line Results from 4WHIM Global, Pivotal Phase 3 Trial of Once-Daily, Oral
Mavorixafor
in WHIM Syndrome. Retrieved November 30, 2022 from https://investors.x4pharma.com/news-releases/news-
release
-details/x4-pharmaceuticals-announces-positive-top-line-results-4whim. 3. 杨志峰,杨清玲,陈昌杰.趋化因子
SDF-1
与受体
CXCR4
的研究进展[J].分子诊断与治疗杂志,2011,3(01):58-61. 【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
AnorMED, Inc.
赛诺菲(中国)投资有限公司
X4 Pharmaceuticals, Inc.
[+7]
适应症
肿瘤
霍奇金淋巴瘤
多发性骨髓瘤
[+5]
靶点
CXCR4
GPCR
G-CSF
[+3]
药物
普乐沙福
Mavorixafor
Balixafortide
[+6]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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