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4大类
Toll样受体
和免疫通路
2023-11-25
·
生物制药小编
免疫疗法
临床1期
Toll样受体(TLR)
在触发先天性和适应性免疫反应中发挥着至关重要的作用。它们不仅启动先天免疫反应,而且还是先天免疫和适应性免疫之间的重要连接器。
Toll样受体(TLR)
可分为十个,除了
TLR10
与其他不同,被认为是Toll样信号传导的免疫调节剂。特异性免疫可分为四类,涉及不同的TLR组合。BiomedicinesTH1免疫反应TH1免疫反应是对抗细胞内细菌、原生动物和真菌的宿主免疫反应,涉及的免疫细胞包括M1样巨噬细胞、产生IFN-γ的
CD4
+ T细胞、细胞毒性
CD8
+ T细胞和iNKT1等。Biomedicines涉及TH1免疫通路的
自身免疫性疾病
包括
1型糖尿病
、
多发性硬化症
、
接触性皮炎
和
结核病
等。关键TLR:
TLR7
、
TLR8
和
TLR9
这三者都位于巨噬细胞的内体区室中。
TLR7
、
TLR8
和
TLR9
对应的配体分别是单链RNA、细菌核糖体RNA和未甲基化的CpG DNA寡核苷酸。这些配体是在巨噬细胞吞噬溶酶体中细菌或原生动物的消化过程中产生的。
TLR7
、
TLR8
和
TLR9
主要的信号通路涉及
IRF5
和
IRF7
,它们上调
IL-12
和
IFN-γ
等下游靶标。
TLR8
信号转导激活
IRF5
,而TLR7/9信号转导激活
IRF7
。
TLR7
和
TLR9
首先激活
MyD88
复合物,包含
TRAF3
、
TRAF6
、
IRAK4
、
IRAK1
、
IKKα
、OPNi 和
DOCK2
等等。其激活顺序为:
TLR7
通过激活
MyD88
从而首先激活
IRAK1
,再影响
IKKα
,使其触发转录因子
IRF7
。
IRF7
也可以被
IRAK1
磷酸化。
TLR8
则通过激活
MyD88
首先激活TAK1,再影响
IKKβ
。TAK1还可以激活下游分子JNK。当
IKKβ
易位到细胞核中时,它会触发转录因子IRF5。
IRF5
和
IRF7
的协同作用以产生
IL-12
,从而引发TH1反应,上调IFN-γ。TH2免疫反应TH2免疫反应是应对寄生虫的免疫反应,分为TH2a和TH2b。TH2a涉及炎性嗜酸性粒细胞、产生
IL-4/5
的
CD4
T 细胞、具有类胰
蛋白酶
活性(MCt)的肥大细胞、iNKT2细胞和
IgG4
B细胞。BiomedicinesTh2b则涉及嗜碱性粒细胞、产生
IL-13/4
的
CD4
T细胞、具有类胰蛋白酶/糜酶活性的肥大细胞(MCtc)、iNKT2 细胞和产生IgE的B细胞。BiomedicinesTH2免疫与1型IgE相关的
过敏性疾病
密切有关,如
哮喘
、
过敏性鼻炎
和
特应性皮炎
等。关键
TLR
:
TLR1
、
TLR2
和TLR6TLR2和
TLR6
在嗜碱性粒细胞或肥大细胞等APC的表面上表达。
TLR2
可以在细胞表面与
TLR6
或
TLR1
形成异二聚体,共同识别三酰基脂蛋白,从而触发MAL接头分子,其激活
MyD88
非依赖性通路,产生
IL-4
,触发TH2免疫反应。
TLR2
-TLR6异二聚体则激活下游
PI3K
和
AKT
通路。
TLR2
激活导致TPL2(MAP3K8)被激活,继而通过
IKK2
介导激活NFκB通路。
TPL2
还激活MEK1/2和ERK1/2信号转导,从而触发TH2免疫通路。除了
IL-4
之外,依赖
TLR6
而上调的
IL-25
和依赖
TLR1
/
TLR6
的
IL-33
也是驱动TH2免疫反应的关键细胞因子。Th22免疫反应Th22免疫代表宿主针对细胞外细菌、原生动物和真菌的免疫反应。涉及中性粒细胞N1、分泌
IL-22
的Th细胞、iNKT17细胞和IgG2 B细胞。BiomedicinesTH22主导的免疫通路与3型免疫复合物超敏反应有关,包括阿瑟氏反应和
类风湿性关节炎
等疾病。关键
TLR
:
TLR2
、
TLR4
和
TLR5
与TH22免疫通路相关的主要
TLR
是
TLR2
、
TLR4
和
TLR5
,在中性粒细胞、树突状细胞和单核细胞/巨噬细胞的表面表达。
TLR2
同型二聚糖可识别革兰氏阳性细菌细胞壁中的肽聚糖和脂磷壁酸,同时还与真菌细胞壁中的β-葡聚糖相互作用。
TLR4
则负责识别革兰氏阴性菌细胞壁中的 LPS 内毒素。此外,
TLR5
可识别在运动细菌中发现的鞭毛蛋白。
TLR4
信号转导触发
MyD88
、
IRAK1
和
IRAK4
组成的复合物。
IRAK4
激活
IRAK1
导致
IRAK1
自磷酸化及其与
MyD88
复合物的解离。随后,
IRAK1
与泛素结合酶
UBC13
和
UEV1A
结合,促进TRAF63/TAK6复合物的泛素化。
IRAK1
的激活也会诱导TAK1和
TRAF6
激活,诱导下游NFκB易位到细胞核中,从而触发
炎症
基因的表达,上调
IL-1
、
IL-6
和
TNF-α
。此外,TAK1激活也导致转录因子AP1依赖于
MAPK
的激活。Thαβ免疫反应THαβ免疫是宿主针对病毒和朊病毒等传染性分子的免疫反应,涉及NK1细胞、分泌
IL-10
的
CD4
T细胞、iNKT10细胞、
CD8
T细胞和IgG1 B细胞。BiomedicinesTHαβ 免疫与2型抗体依赖性细胞毒性超敏反应有关。涉及THαβ免疫通路的
自身免疫性疾病
包括
Graves病
、
重症肌无力
和
系统性红斑狼疮
等。关键
TLR
:
TLR3
、
TLR7
和TLR9TLR3、
TLR7
和
TLR9
主要在浆细胞样树突状细胞的内体区室中表达,内体区室为病毒和
TLR
之间的相互作用提供了理想的环境。
TLR3
可识别病毒复制过程中产生的
dsRNA
,而
TLR7
可检测该阶段也存在的ssRNA。
TLR9
则可识别在细菌和病毒基因组中未甲基化的CpG DNA。涉及
TLR3
、
TLR7
和
TLR9
的信号通路汇聚在
IRF3
和
IRF7
上,启动下游1型IFN信号通路,从而启动THαβ免疫应答。激活后,
TLR3
直接触发TRIF-
IRF3
信号通路,
TLR7
和
TLR9
激活
IRAK1
-
IRF7
信号通路。
TRIF-IRF3
信号通路触发涉及
TRAF3
、
TBK1
和
IKKε
的级联反应。另一方面,
TLR7
和
TLR9
激活
MyD88
通路,通过
IRAK1
进一步激活
IKKα
,在细胞核激活转录因子IRF7。
IRF3
和
IRF7
均能激活IFN-α和
IFN-β
的产生,从而启动THαβ免疫应答。此外,
IL-27
和
IL-10
也是驱动细胞因子之一。小结TLR不仅可以通过拮抗剂来治疗
自身免疫性疾病
,在其他领域也有应用。例如
TLR
激动剂可用于触发宿主对
癌症
的免疫反应,诱导癌细胞凋亡,从而作为
肿瘤
治疗的辅助药物。在疫苗开发中,配方里增加
TLR
激动剂也可以加强疫苗对致病原的效力。参考文献:1.Chu, Y.-T.; Liao, M.-T.; Tsai, K.-W.; Lu, K.-C.; Hu, W.-C. Interplay of Chemokines Receptors, Toll-like Receptors, and Host Immunological Pathways. Biomedicines 2023, 11, 2384. https://doi.org/10.3390/biomedicines110923842.Jang YH, Choi JK, et al.House Dust Mite Increases pro-Th2 Cytokines IL-25 and IL-33 via the Activation of TLR1/6 Signaling. J Invest Dermatol. 2017 Nov;137(11):2354-2361. doi: 10.1016/j.jid.2017.03.042.
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机构
-
适应症
自身免疫性疾病
1型糖尿病
多发性硬化症
[+12]
靶点
TLR
TLR10
CD4
[+44]
药物
Burfiralimab
错位双链聚核苷酸(北京百林康源生物技术有限责任公司)
标准版
¥
16800
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