百济打响专利保卫战：当中国首款重磅药物被海外药厂仿制

2024-03-17

专利侵权专利无效

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。上周，继中国第一款出海成功的创新药泽布替尼十亿美元级别年销售额成绩不出意外地公布后，另一则关于该药的消息流出，在中国医药界泛起微小涟漪：百济神州宣布，在新泽西分别对山德士以及MSN提起专利侵权诉讼。这是对于这两家药企向FDA提交泽布替尼仿制药上市申请（又称简略新药申请，Abbreviated New Drug Application, ANDA）、并挑战泽布替尼专利的回应。从中国制药界的视角去看，在美国市场，我们长期居于仿制药生产者地位，在ADNA诉讼中往往作为挑战专利无效的被告出现。如2022年，在美国与诺华就多发性硬化症药物芬戈莫德的ANDA诉讼中，来自中国的东阳光是被告的仿制药企，而后胜诉，挑战原研专利成功。而在中国的专利链接体系（2021年国家药监局、国家知识产权局已发布《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)》），中国仿制药企作为被告的案例更是不胜枚举。如豪森、科伦、万邦、中美华东、正大天晴联席申请勃林格殷格翰恩格列净化合物专利无效而被告，豪森联手石药欧意申请舒尼替尼核心化合物专利无效而被告等。第一次，这是中国药企作为原研药企角色，主动对仿制药企发起诉讼，宣布要对仿制药企的专利挑战予以反击，而且是发生在美国市场。看起来，这样的先例只能由泽布替尼开启。目前中国有4款原研创新药在美国成功上市，除了传奇/强生的CAR-T西达基奥伦赛在2021年成功上市之外，还有两款均在2023年方才获批。而百济的BTK抑制剂泽布替尼 BTK抑制剂泽布替尼，作为中国第一款出海美国成功的创新药，早在2019年就在美获批上市，此后适应证不断扩大、销售额节节攀升，于日前宣布达到了年销售额十亿美元的里程碑，2023年全球售出13亿美元。汉坤律师事务所顾泱律师指出，自1984年哈奇-维克斯曼法案（Hatch Waxman Act）颁布之后，ANDA诉讼在美国制药界非常常见，是对于仿制药企、原研药企都有好处的一项制度。在业内人士看来，具备全球化基因的百济神州，专利布局十分成熟，泽布替尼的成绩也已不需要靠仿制药企的动作来证明。专利被挑战，对于百济不过是“香槟问题”：早已尽最大可能做好了准备，不管输赢都有能力承担。1主流制药界的常规事件：仿制药试图挑战原研药专利山德士和MSN均是美国有名的仿制药企。根据百济的公告，这两家药企此前在FDA提交了ANDA申请，寻求FDA批准泽布替尼仿制药上市销售，并在ANDA申请中提交了IV段专利声明，挑战泽布替尼部分橙皮书专利无效/不可执行/不侵权，而百济宣布提起专利侵权诉讼。这里需要厘清几个概念，方能理解百济起诉这两家仿制药企的实质：表面上看，是百济主动发起了对这两家仿制药企的侵权诉讼；实际上，是山德士和MSN先发起了专利无效挑战，而百济的诉讼是根据专利链接制度进入了原研药企的反击阶段。所谓ANDA，是与NDA的新药上市申请（New Drug Application）对应的一种药品注册申请路径，可以理解为是仿制药专用，一般不需要提交完整的临床前以及临床数据，但需要证明其与原研药之间具有生物等效性，流程较原研药申请更为简略。橙皮书（Orange Book），指的是FDA的原研药专利状况登记名册，用于审查、批准相应的仿制药。专利链接制度，指的是仿制药在提交ANDA申请时，必须要对相应的原研药橙皮书专利状态作出说明，可勾选状态有四种：I段的没有专利列出，II段的有专利但已过期，III段的有专利但本申请不寻求在专利有效期内上市，IV段的所登记专利为无效专利、不可执行或仿制药不侵权，即挑战原研药该专利。一旦仿制药企勾选提交IV段专利声明，就会触发接下来的流程机制：仿制药企需要在20天内正式通知原研药企该消息，原研药企则在接到通知后45天内决定是否起诉，也就是百济此案中目前所处的阶段。如果不起诉，则任仿制药通过ANDA路径上市。具体到这次的百济起诉山德士及MSN案，根据百济的公告，两家药企并未挑战泽布替尼核心的物质成分专利，仿制药至少要等到2034年泽布替尼的核心专利过期后方能上市。也就是说，仿制药企打算绕开的是泽布替尼别的非核心专利（其专利期有可能比核心专利更长）。而可以登记在橙皮书中的专利类型包括化合物（活性成分）专利（也即核心的物质成分专利）、制剂/组合物专利和方法/用途专利。而接下来的流程，根据专利律师们的经验，短则数月，长则可能达到七八年。一旦原研药企选择起诉，该仿制药就进入30个月的遏制期无法上市。以30个月为期，仿制药胜诉、败诉、和解都有可能；而若30个月后专利诉讼仍未分出胜负，FDA也可以批准ANDA率先上市，但若最终原研药企胜诉，仿制药企仍要承担产品上市后侵权赔偿的责任。顾泱指出，ANDA制度是在仿制药上市前就开展的专利争夺战，其设定的流程，对于仿制药企、原研药企都有好处：对于仿制药企而言，可以提高药品上市前的研发确定性，并以30个月为期，加快了药品上市的进程，一定程度上使其免受漫长专利保护战的纠结；对于原研药企而言，仿制药企挑战其专利则触发起诉/不起诉程序，降低了其对仿制药企的起诉成本。需要注意的是，ANDA制度只用于小分子化学药，生物仿制药的审评有更为复杂的流程，一般专利战会在药品上市后方才打响。都是关于泽布替尼的专利争议，此次百济诉山德士、MSN案，与2023年6月艾伯维诉百济神州案，仍有性质上的根本不同。这一次，仿制药是想在上市之前挑战泽布替尼的部分专利无效，是仿制药与原研药之间的博弈；而上一次，艾伯维是在伊布替尼的一个新应证获批后，立刻起诉已上市数年的泽布替尼侵权，是原研药与原研药之间的对决。2百济的“香槟问题”原研药企专利被挑战从不是件好事，意味其药品有提前被仿制药蚕食市场份额的风险。然而在外界看来，这次百济诉在美仿制药企，不免有些扬眉吐气的意义——来自中国的创新药，终于也被美国的药企“抄”上了，而我们这次要起诉他们。而若除开这层意义，有药品专利界人士却认为，此事稀松平常，放在美国主流制药界是平常事一桩。就如同融资、扩张、招聘等举动一样，药品专利布局是正常的经营动作，输赢肯定会对公司造成影响，但一时间并不会造成生死存亡的重大问题。美国有专利延长和分化制度，律师为原研药企不停撰写专利、为仿制药企找到原研药的专利漏洞，已是非常成熟的做法，“这是他们的工作，他们就靠这个吃饭的”。实际上，“为原研药企写专利”在业内几乎已被公认为“不如为仿制药企找漏洞”赚钱，“一单能有几千万美金”。双方在写专利、找漏洞之间不断互动博弈。而ANDA制度便是为了一定程度上加快专利争夺战得出定论的进度，使仿制药能更早上市。业内人士提到，对于百济而言，泽布替尼被仿制，说明该药物的市场前景仍被看好，销售成绩在美国制药界看来可能将不止“1年10亿美元”。泽布替尼在2017年选择启动与艾伯维艾伯维伊布替尼的头对头实验、在2019年于美国上市后，其适应证拓展，一路成长为全球最有实力的BTK抑制剂，无论是临床还是销售层面都已超越了伊布替尼；而百济神州，也在泽布替尼的成绩之上成长为一家全球性的biopharma。中国人王晓冬与外籍的欧雷强联手，一个是美国科学院院士，一个是业界经验丰富的全球顶级CRO创始人，二者共同为百济神州打造了“中国二级市场融资机遇+全球化布局”的成长路径。在美国业界看来，百济身上的“中国本土色彩”已不明显，其与美国主流制药界的其他中型biotech无异。而对于中国药企而言，其创新研发实力被认可，在泽布替尼被仿制之前，也早已是一个全球性的共识：这两年，中国一举成为创新药管线license out的最大“出口国”，ADC、GLP-1、双抗、CAR-T……有着质高价优的美名，pharma们采购管线时，中国已是绕不开的市场，全球研发中心的地位已毋庸置疑。更何况，百济有非常强大的专利和法务团队。北京君都上海律师事务所生命科学与健康医疗法律部律师张文波评价，百济宣布要起诉仿制药企之举，在舆论上有利于掌握主动地位，其表述、流程做法都体现了其专利团队的专业性。另一位专利律师指出，“泽布替尼的橙皮书中列明了多件专利，说明前期专利设立和保护工作做得还是不错的”。从公开资料来看，张文波认为，包括泽布替尼在内，百济的几款上市药物专利名目繁多，有较为清晰的专利布局思路；有延展性，体现百济将不断完善其专利布局，以应对未来仿制药的挑战。还有消息称，百济目前的法务团队有上百人，先前的总法律顾问Scott Samuels 曾是一位美国律所的合伙人，任职5年左右，2022年中已离职。而新的总法Chan Lee是一位华裔，曾在辉瑞、赛诺菲等美国知名pharma任职，有丰富的处理专利诉讼的经验。这一场非核心专利的争夺战，是进阶biopharma的派对上无伤大雅的“香槟问题”，在外界看来，或许也确是庆贺中国医药新里程碑的举杯一刻。3结果会如何？如果百济的公告描述准确，山德士和MSN并未挑战泽布替尼的核心专利，那么在核心专利在2034年过期之前，山德士和MSN的泽布替尼仿制药应该不会上市销售。而在那之后，山德士和MSN的泽布替尼仿制药是能够立刻上市、还是要等泽布替尼的其他非核心专利过期后才能上市，就要看此案的最终结果了。业内判断，山德士和MSN在美国是非常知名的仿制药企，尤其山德士，在专利挑战方面有极其丰富的经验。因此，这次挑战泽布替尼的专利，理论上是有一定的成功可能性。“仿制药生产者在将其产品投放市场前，对于原研药专利布局其实是很清楚的，决定放手一搏是进行了充分‘风险-成本-收益’分析后的决定。”仿制药企有非常强的动力去挑战原研药专利、动摇原研药垄断的根基，“肢解原研药专利的目的就是为了要模仿它，尽快让自己的药上市，拖这么多年也在所不惜。”张文波称，一些大型仿制药企甚至可能会集两三百人的团队之力，专门去攻击一个药物的专利。张文波介绍，美国的药品专利诉讼案非常复杂，即便过了30个月的遏制期，官司仍可能持续，长至七八年，“直接打到专利过期都是很常见的”。专利无效理由所对应的法条多、证据复杂，有一定的主观性，“双方都是拿着放大镜对专利进行检阅，尤其是仿制药发起方”。而不同级别法院的判决发生反转也是常有之事，“药品专利诉讼经常打到最高法院”。张文波提醒，美国的专利法系统具有其独特性，与司法制度、专利制度、药品保护制度、药品申请制度紧密联系，形成药品的“司法环”，体系复杂，“和其他绝大部分国家的制度都不太相同”。而中国的专利法是在上世纪80年代才逐步建立，且从欧洲学来的专利体系与美国体系有差别，比如中国系统没有太多的专利分化和延展空间。因此，虽然中国在2021年起也有了专利链接制度，但创新药企出海仍要特别注意中美专利制度的差别，提前做专利布局，稳扎稳打、不断完善，当作企业的系统化流程来管理，“这样别人来挑战你的时候也不会太慌张”。“中国药企若想在美国或任何一个市场有效保护其原研药，必须拥有或控制相关市场所在国家或地区的强有力的专利组合。”业内人士表示，随着中国药企创新性的提升、或license in的IP逐渐开花结果，中国药企在美国专利维权的情况会逐渐增多。但愿到时都能是如百济此案一般的“香槟问题”。参考文献：[1] 丁锦希, 韩蓓蓓. 中美药品专利链接制度比较研究[J]. 中国医药工业杂志, 2008: 39(12)[2]彡氜, 30个月，仅正大天晴！药品专利链接制度实施，仿制药企为何不买单？更多优质内容，欢迎关注↓↓↓