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Lecanemab获批背后：十年饮冰，难凉热血

2023-07-11

加速审批临床3期临床结果临床2期临床失败

在经历了Aducanumab的闹剧之后，Biogen（渤健）和Eisai（卫材）在对阿尔兹海默病（Alzheimer）数十年的苦苦布局中，终于等到了一款或许可以再度改变两家公司命运的有Blockbuster潜力的药物Lecanemab（商品名：Leqembi），尤其对于近几年流年不利的Biogen来说，无疑是救命稻草，而作为20年内唯一被FDA完全批准的首个Alzheimer药物，这次或许真的为被全球深受疾病困扰的患者带来了一束曙光。从一月份的加速批准，到六月的FDA咨询专家会议，再到本次的完全批准，Lecanemab的里程碑也走的异常顺利，细究原因，少不了Biogen和Eisai数十年的苦苦布局，少不了以Aducanumab为代表的一众药物的失败铺垫，也少不了以FDA为代表的监管机构对Alzheimer药物监管体系的不断完善。Lecanemab获批的背后，是Biogen和Eisai的短暂顺利，他们将会迎来作为企业端的最终大考——商业化，这也是FDA的短暂胜利，在饱受质疑后FDA或许摸索出来了更多加速Alzheimer药物的审评和guideline文件，而Alzheimer疾病发病机理极其复杂，未来仍旧值得不断深入探索。01 回顾Aβ：前车之师关于Alzheimer的发病机制，细胞外β-淀粉样蛋白（Amyloid β-protein，Aβ）沉积和细胞内Tau蛋白过度磷酸化导致神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangle，NFT)为最主流的两类猜想，其中多个研究表明淀粉样蛋白生成途径可能参与了AD的发病过程，A β，如A β 40、A β 42和A β 43是β -和γ -分泌酶相继裂解淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein，APP )的产物，可组装成不溶性的β -片层纤维聚集体，沉积于脑实质和脑血管外，引起突触结构和功能的损伤，导致认知障碍和痴呆。图1：β-淀粉样蛋白和Tau蛋白：阿尔茨海默病发病机制中的"扳机"和"子弹"Lecanemab并不是第一个靶向Aβ的药物，甚至一开始在进度上落后不少，面对的对手也基本为MNC所开发的产品，但其却是截至目前唯一获得成功的，这也不仅引发了我的思考，相较于同靶点Aβ失败药物前车之鉴，Lecanemab究竟有哪些过人之处能让其最终脱颖而出。通过查阅智慧芽新药情报库和相关文献，除了Aducanumab以及Lecanemab，此前有四款靶向Aβ的药物均在Ⅲ期试临床中惨遭失败，分别为Bapineuzumab，Crenezumab，Gantenerumab，以及Solanezumab，而这几款药物，毫无疑问也都是以辉瑞/礼来/强生为代表的MNC进行开发。在17项临床研究中，12585例AD患者被分为多个亚组，分别接受这几款基本宣布失败的药物药物治疗（包括Aducanumab），从受试者例数来看Alzheimer推进到后期对于人力财力的巨大考验，临床研究样本量大，失败率高，注定了玩家基本为MNC。考虑到MNC在临床设计上出现失误导致研究失败的可能性应该不太大，难点推测是在于Aβ蛋白形式比较多，有单体、寡聚体、原纤维、纤维和斑块，且斑块形成的过程也比较复杂，斑块的形式也多种多样，这就为抗体的研发和设计带来了很大的挑战。所以，出现临床结果差异的原因可能还是源于抗体本身的设计导致治疗后的免疫反应及病理改变。从失败到暂时成功，A β和Lecanemab走过了近二十年时间，未来进一步探讨A β假说在Alzheimer发病机制中的作用仍旧是重中之重的工作，另外根据前面几款失败药物的经验，对A β药物治疗Alzheimer的临床前研究一定要透彻，Alzheimer发病过程始于淀粉样蛋白的积累，认知障碍是病理过程中的最后一个事件，因而必须尽早进行含A β单抗的疾病修饰治疗（disease-modifying therapy, DMT），继续探索单抗通过鼻腔途径或脑内注射直接进入大脑的可能性，均都是A β药物未来值得关注和前进的方向。02 回顾Biogen：十年等来救命稻草作为美国乃至全球为数不多的从Biotech跃迁为知名Biopharma的企业，Biogen花了近30年的时间，从1978年成立，经历数次并购合作，终于在1996年公司迎来了重磅产品Avonex（干扰素β-1a）获批上市，2002年成为重磅炸弹之后公司依靠Avonex实现了快速的成长，2013年Tecfidera（富马酸二甲酯）获得FDA批准，很快就成为该公司的摇钱树，也让其成为了多发性硬化症（MS）的龙头。但随着罗氏（基因泰克）打磨了14年的CD20抑制剂Ocrevus（奥瑞珠单抗ocrelizumab）CD20抑制剂Ocrevus（奥瑞珠单抗ocrelizumab）横空出世以及Tecfidera本身被仿制药挑战专利成功，使得MS销售额在近两年不断下滑，要知道，根据Biogen2022年财报，Biogen该年度收入为101.73亿美元，其中MS产品收入为54.3亿美元，占据Biogen年收入的53.3%，其本年度一季度总营收为24.63亿美元，同比下降2.7%，MS药物收入不断下滑的颓势直接导致了Biogen的困境。图2：2023年Biogen MS药物营收仍在下滑（来自官方Q1财报）但作为全球神经科学公司龙头之一，Biogen显然在ALS、Alzheimer、脊髓性肌萎缩症、抑郁均有布局，但无疑Alzheimer领域在Biogen眼中最为重要，从2007年从Neurimmune引入Aducanumab之后，2014年Biogen与卫材在2014 年 3月达成针对Alzheimer新药的研发合作，双方携手完成了Aducanumab以及Lecanemab的临床开发工作，十年的布局也终于迎来了暂时的胜利果实。个人的理解是Biogen最初的设想是建立多发性硬化症（MS）产品王朝，辅以逐步推进的Alzheimer药物，在这一蓝海市场中继续完成统治，这两架马车可以直接助推其业务起飞，然而在MS领域的节节败退和Aducanumab的诸多不顺，似乎让Biogen只能孤注一掷在Lecanemab之上，可以预测在Lecanemab的全球商业化上，Biogen一定会加足马力，故可以期待一下Biogen的财报数据。前文其实并没有提到，Lecanemab目前仍有一个最大对手，那就是礼来开发的Donanemab，双方在这一领域有太多相似之处，两个药物作用机制也极其相似，两个药针对的都是Alzheimer早期且通过大脑影像证实存在β淀粉样蛋白沉积的患者，作用也都是通过清除β样淀粉蛋白来延缓认知功能恶化，双方将在未来直接进行对话，目前就时间进度而言，Biogen领先了礼来至少半年的时间，Aducanumab在一定程度上透支了Biogen一些商业信誉，Lecanemab如何能够抵消患者以及医生的疑虑打开市场，Biogen需要在最短的时间内给出答案。就目前来看，Alzheimer尽管在目前看来仍属于蓝海市场，但其投入准入门槛实在太高，相信短期内很难有企业能撼动Biogen以及礼来两家公司的地位，国内目前也仅仅只有恒瑞在A β上继续投入做follow，在结合目前的市场资本环境，谨慎预测一下近几年未来国内在这一领域仍旧会处于初步探索阶段。参考资料：1. Biogen官网；2. FDA grants Eisai’s Leqembi full approval, opening door to wider use of Alzheimer’s drug3. lmpact of Anti-amyloid-β MonoclonaAntibodies on the Pathology and Clinical Profile of Alzheimer'sDisease: A Focus on Aducanumaband Lecanemab，Front. Aging Neurosci. 14:870517.doi: 10.3389/fnagi.2022.8705174. Amyloid-β and Tau: The Trigger and Bullet in Alzheimer Disease Pathogenesis，JAMA Neurol. 2014;71(4):505-508. doi:10.1001/jamaneurol.2013.58475. Solanezumab in-depth outcomes: results of the DIAN-TU prevention trial of solanezumab and gantenerumab in dominantly inherited AD. Alzheimers Dement. 16:e038028. doi: 10.1002/alz.0380286.同靶不同命，阿尔茨海默病领域7款Aβ单抗临床进展及疗效差异的原因分析，药理毒理开发，曾子像7.智慧芽新药科讯：当讨论阿尔兹海默病药物时，我们究竟在期待什么？