【JMC】FDA批准的70款大环药物分析

2024-02-21

蛋白降解靶向嵌合体上市批准寡核苷酸

对于新出现的疾病和未被满足临床需求的治疗领域，医药同仁们一直在积极寻找创新方法。大环小分子药物、环肽、蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 和寡核苷酸是药物新模态的突出例子，它们很多都没有遵循Lipinski五规则的“理想”口服制剂的标准。近日，J. Med. Chem. 最新发表的文章 Macrocycles in Drug Discovery-Learning from the Past for the Future，分析了 FDA 批准的大环化合物药物的特点。图1. 从 PubMed (16) 检索到的文章数量：(A) 使用 “大环”作为关键词和 (B)“大环和药物发现”作为关键词（截止2022 年 5 月）；部分天然产物来源的大环药物（杆菌肽、放线菌素、两性霉素 B 和环孢菌素）以及一些通过从头设计获得的药物（simeprevir 和 lorlatinib）例子、治疗适应症以及在文献中首次报道的年份图片来源：J. Med. Chem 大环通常定义为含有至少 12 个重原子（重原子指的是除H之外的原子）的闭环有机分子。1970年代末，不同科学领域对大环化合物的普遍兴趣开始增长，并从 1990 年代开始激增（图1）。在药物发现领域，快速增长阶段始于世纪之交（图 1）。大环化合物的好处在于它们可以在半刚性、预先固定的结构中提供功能多样性和立体化学复杂性。与开环类似物相比，大环化合物有更高的亲和力和选择性，可以结合到难以用传统的小分子药物给药的靶标上。图2. Cyclosporine A 化学结构分子量高达1202 Da. 的环孢素（Cyclosporine A，图2）是第一款多肽口服制剂。从历史上看，大环药物大多是自然化合物（例如环孢素），但从头设计的大环药物现在也逐渐大量获得监管审批。 01 FDA 批准的大环药物分析截至目前，FDA共批准了 70 种大环化合物作为药物（表 1），其中28 种大环药物 (占比40%) 是口服给药、 42 种是肠胃外给药。绝大多数大环药物是天然产物或其衍生物（n = 59, 88%），第一个从头设计（de novo design）的大环药物普乐沙福 (Plerixafor，图3) 直到 2008 年才获得批准。表1. FDA 批准的大环药物图3. Plerixafor化学结构将天然产物细分为原始天然产物 (n = 25) 和天然产物衍生物 (n = 34) 进行分析后可以发现，12种天然产物衍生物源于药代动力学的优化。在进行PK优化之后，7种抗菌赤霉素和利福霉素衍生物，以及用于肿瘤学和免疫抑制剂的依维莫司，它们的口服生物利用度和半衰期得到改善。其他3种衍生物的化学稳定性、蛋白酶耐受性和溶解度均得到改善。药效学、更广泛的活性，以及减少的副作用，构成了产生7种衍生物的主要原因。有5种衍生物在药效学和药代动力学方面同时得到了优化。 02 大环药物的适应症和靶点分析传染病是大环类药物治疗的主要适应症（占所有大环类药物的 44.4%，图 4，表 1）。在这一类别中，大多数用作抗菌剂（29%），但抗病毒剂 (6.9%) 和抗真菌剂 (8.3%) 也很重要。肿瘤（20.8%）、自身免疫性疾病（5.6%）和免疫抑制剂（5.6%）是其后的三个主要适应症。大环类药物用于 13 个其他次要适应症的药物总数占比为 23.6%，适应症包括抗利尿剂、慢性疼痛、遗传性肥胖、心力衰竭等。图4. 上市大环药物适应症分布大环药物批准呈现出的趋势：自 1948 年以来，抗菌药物获得批准的频率相当有规律；用于治疗丙型肝炎病毒感染的 5 个大环化合物均在 2013 年至 2017 年间获批；近年来大环化合物在肿瘤学中的应用得到了很大的彰显，2007 年之前总计获批4款药品，而 2007 年之后已有11款药物获批。从大环化合物药物作用靶点来看，可以发现抗菌大环化合物主要针对一些“传统”目标，例如核糖体和 RNA 聚合酶 (RNAP)。但在肿瘤学中，大环化合物针对大量靶标包括激酶、脱乙酰酶、激素受体和微管蛋白。Pacritinib (图5) 于 2022 年获批，是第一个 Janus 激酶 2 (JAK2) 和 FMS 样受体酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的双重抑制剂。值得注意的是，丙型肝炎病毒的 NS3/4A 蛋白酶是唯一受大环药物调节的病毒靶点。图5. Pacritinib化学结构除此之外，还有几种大环药物充当分子胶，与蛋白质靶标形成三元复合物。环孢素和沃罗孢素与亲环蛋白 A (CyPA) 和神经钙蛋白 B (CNB) 的结合，用于治疗自身免疫性疾病和用于免疫抑制以防止移植器官排斥。FK506 结合蛋白 FKBP12 与 CNB 或哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 的三元复合物，由子囊霉素和雷帕霉素家族的大环诱导，用于自身免疫性疾病、免疫抑制和肿瘤学。 03 结语大环类药物主要用作抗菌药物，肿瘤是第二大适应症。文献调查表明，肿瘤仍将是未来的主要适应症，但大环化合物也有望用于多种新适应症。此外，大环化合物正在进行临床试验或针对大量不同受体进行临床前研究。检查大环药物-靶标结合复合物 (n = 34) 的结构表明，79% 的大环药物调节那些具有平坦、隧道状或凹槽状结合位点的靶标。在三元复合物中，大环药物充当分子胶，占三个凹槽形结合位点。与一组符合利平斯基五规则标准的药物的比较得出结论，大环化合物可以调节这些难以靶向药物的靶点，因为大环化合物更有可能采用盘状和球状的优势构象。仅有五个临床候选物的靶标披露了晶体结构。这些大环化合物中的三个结合在槽形结合位点中，一个结合在隧道形结合点中。在大环药物和临床候选药物中，天然产物及其衍生物的数量远远多于从头设计的化合物（比例 > 4:1）。天然物衍生物主要改善药代动力学、药效学，或者在少数情况下两者兼而有之。接近 40% 的大环药物具有口服生物利用度，而临床候选药物中大约有30%具有口服生物利用度。参考资料：[1] Doak, B. C. et al. Oral Druggable Space beyond the Rule of 5: Insights from Drugs and Clinical Candidates. Chem. Biol. 2014, 21, 1115–1142. [2] Shultz, M. D. Two Decades under the Influence of the Rule of Five and the Changing Properties of Approved Oral Drugs. J. Med. Chem. 2019, 62, 1701–1714.[3] Jimenez, D. G. et al. Macrocycles in Drug Discovery─Learning from the Past for the Future. J. Med. Chem. 2023. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00134[4] Marsault, E. et al. Macrocycles Are Great Cycles: Applications, Opportunities, and Challenges of Synthetic Macrocycles in Drug Discovery. J. Med. Chem. 2011, 54, 1961–2004.[5] Begnini, F. et al. Mining Natural Products for Macrocycles to Drug Difficult Targets. J. Med. Chem. 2021, 64, 1054–1072.[6] DeLorbe, J. E. et al. Thermodynamic and Structural Effects of Macrocyclic Constraints in Protein–Ligand Interactions. ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 448–452.[7] Giordanetto, F. et al. Macrocyclic Drugs and Clinical Candidates: What Can Medicinal Chemists Learn from Their Properties?. J. Med. Chem. 2014, 57, 278–295.[8] Shawky, A. M. et al. Comprehensive Overview of Globally Approved JAK Inhibitors. Pharmaceutics. 2022, 14, 1001,[9] Schreiber, S. L. The Rise of Molecular Glues. Cell. 2021, 184, 3–9.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓