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USP1
:合成致死新靶点,
英矽智能
、
先声药业
等企业积极布局
2023-07-15
·
交易
·
药渡Daily
临床1期
临床结果
关键词
USP1
抑制剂;合成致死;研究进展去泛素化酶广泛参与细胞增殖、自噬、DNA损伤修复以及免疫应答等各种生理过程,与
肿瘤
、
阿尔兹海默
等多种疾病的发生发展息息相关。去泛素化酶不仅可以调控可成药蛋白,还能调节传统靶向治疗不敏感或难以用小分子干预的蛋白水平,是一类极具潜力的药物靶点。人体中约有100种不同的去泛素化酶,根据结构的不同可分为泛素特异性蛋白酶(USPs)、泛素羧基末端水解酶(UCHs)、卵巢肿瘤蛋白酶(OTUs) 、Machado-Joseph病蛋白结构域蛋白酶(MJDs)、JAMM/MPN区域相关金属肽酶(JAMMs)、含锌指的
泛素肽酶1 (ZUP1)
以及motif与泛素相互作用的新DUB家族(MINDYs)等7个家族。除JAMMS 为金属肽酶外,其余6 个家族成员均为
半胱氨酸蛋白酶
。关于USP1USP是数量最多的一类
去泛素化酶
亚家族,含56个成员。
泛素特异性蛋白酶1(USP1)
是一种定位于细胞核的参与DNA修复过程的去泛素化酶,具有异肽酶裂解活性和内肽酶裂解活性,在Fanconi
贫血
通路(
FANCD2
和FANC1)和跨损伤合成 (TLS) 通路(PCNA(增殖细胞核抗原))中起作用。它催化特定的单泛素信号去除过程,是保证基因组完整性的关键调节剂。
USP1
异常表达与多种
癌症
的发生和进展相关。通过查询不同
肿瘤
组织与癌旁组织中
USP1
的表达,发现
USP1
在
消化系统肿瘤
如
胆管癌
、
结肠癌
、
食管癌
、
肝癌
和
胃癌
中表达明显升高,在头颈鳞癌和
肺癌
中表达也显著上调,在
肾癌
、
前列腺癌
、
黑色素瘤
、
甲状腺癌
和
子宫内膜癌
中表达下调。值得注意的是,
USP1
的下调可以抑制细胞增殖,并在各种
实体瘤
中促进细胞凋亡。在血液学
恶性肿瘤
,
USP1
的下调抑制
多发性骨髓瘤(MM)
和髓细胞性白血病细胞和诱导细胞凋亡的细胞增殖。因此,
USP1
的失调有助于
癌症
治疗,不过
USP1
的作用和化疗的潜在机制尚不清楚。2022年9月韩国庆明大学医学院的研究人员在“nature”杂志的子刊“cell death & disease”上发表的题为“Inhibition of
USP1
enhances anticancer drugs-induced cancer cell death through downregulation of survivin and miR-216a-5p-mediated upregulation of
DR5
”的文章表明:抑制
USP1
通过下调存活蛋白和 miR-216a-5p 介导的
DR5
上调来增强抗癌药物诱导的癌细胞死亡。2022年11月,中国科学院上海营养与健康研究所组织微环境与肿瘤重点实验室在Leukemia(2021IF:12.8969,JCRQ1)上发表的一篇文章表明:抑制
USP1
通过破坏MAX的稳定性逆转
复发/难治性B细胞淋巴瘤
的化疗抗性。多家企业布局,两款进入1期临床研究发现,在同源重组缺陷 (HRD) 突变的
肿瘤
中,抑制
USP1
可诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡,
USP1
和
HRD
的合成致死效应是由于持续的PCNA/
FANCD2
单泛素化造成的。而且,
USP1
是
BRCA1
缺失突变的新型合成致死成分,具有治疗对
PARP
抑制剂耐药的
癌症
患者的潜力。目前,全球针对
USP1
靶点已开发出多款在研药物,详见下表。在研
USP1
抑制剂大多处于早期研发阶段,最快进入1期临床。全球部分在研
USP1
抑制剂来源:药渡数据库ISM3091
ISM3091
是
英矽智能
药物研发团队自主研发的一款口服、选择性
USP1
抑制剂,有潜力用于治疗
同源重组修复缺失相关癌症
,尤其是与
BRCA突变相关的癌症
,如
乳腺癌
、
卵巢癌
及
前列腺癌
。临床前研究结果显示,
ISM3091
在多个
肿瘤
细胞系中显示出潜在疗效,并在BRCA基因突变的
肿瘤
细胞、同源重组修复模型中具有强效的抗增殖活性。此外,
ISM3091
在临床前安全性实验中表现出良好的耐受性和较大的安全窗,部分数据已在2023 AACR上以壁报形式公布。2023年5月,
ISM3091
获FDA批准,在美国开展针对
实体瘤
的1期临床试验。近日,该药又在国内获批临床,治疗
晚期实体瘤
。KSQ-4279KSQ-4279是一款选择性
USP1
别构抑制剂,对
USP1
的选择性显著优于其它USP蛋白家族。已公布的临床前研究结果显示:在
BRCA1
突变细胞中, KSQ-4279可诱导细胞周期阻滞和DNA损伤,导致细胞凋亡和死亡。在
PARP
抑制剂抵抗型TNBC PDX模型中,
KSQ-4279
和
PARP1
抑制剂AZD5305联用,与单药相比,联用组展现出更强、更持久的抗
肿瘤
活性,其中包括
肿瘤
消退。FT-3171FT-3171是
Forma Therapeutics
开发的一种小分子
USP1
抑制剂,有可能在
PARP
抑制剂敏感和耐药环境中治疗多种
肿瘤
,目前处于临床前开发后期。2022年9月,
诺和诺德
以11亿美元收购
Forma Therapeutics
,将后者包括
FT-3171
在内的所有管线纳入囊中。2023年3月,
Debiopharm
与
诺和诺德
达成协议,获得后者
FT-3171
的全球权益。SP-002SP-002是
先声药业
研发的一种高选择性
USP1
抑制剂。在酶活性测定中,
SP-002
强烈抑制USP1酶,IC50为15.7 nM,并有效抑制
BRCA1
突变MDA-MB-436乳腺细胞的增殖。而且,
SP-002
在MDA-MB-436细胞中与
PARP抑制剂奥拉帕尼
PARP
抑制剂奥拉帕尼联合使用具有协同抗增殖作用。临床前体外研究显示,
SP-002
单药或
PARP
抑制剂联合,均对HRD 肿瘤有显著抗癌活性,且没有观察到明显的血液毒性。除了上述企业,
轩竹医药
、
瑛派药业
等企业也涉足了
USP1
靶点,申请了相关专利。总结近年来,合成致死领域发展迅速,尤其是
PARP
靶点,目前已有5款药物获批上市。随着
PARP
靶点的成功,
WEE1
、
CHK1
、
ATR
、
ATM
、
PRMT5
、
USP1
等合成致死新靶点不断涌现,
USP1
作为其中一员,进展较慢,不过潜力巨大,有望单独或联合
PARP
抑制剂等药物治疗
肿瘤
。值得一提的是,今年AACR会议上涉及合成致死靶点的文章超过百篇,涉及的靶点包括
PARP
、
TNKS
、
ATR
、Polθ、
CHK1
、
MAT2A
、
WEE1
以及
USP1
等。其中我国
英矽智能
、
先声药业
USP1
抑制剂相关研究结果荣登2023AACR。END👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
英矽智能(香港)有限公司
江苏先声药业有限公司
FORMA Therapeutics, Inc.
[+4]
适应症
肝癌
结肠癌
子宫内膜癌
[+17]
靶点
USP1
ZUP1
cysteine protease
[+14]
药物
ISM-3091
KSQ-4279
FT-3171
[+2]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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