特应性皮炎市场的变与不变

2024-05-01

临床3期

在一个超级市场，领头羊在享受更多市场份额的同时，也要承担更大的压力。毕竟，后来者将会持续发起进攻，直至有人出现将领头羊拉下马。特应性皮炎市场就是如此。赛诺菲/再生元研发的IL-4R单抗度普利尤单抗 IL-4R单抗度普利尤单抗，是该领域的头号玩家。在特应性皮炎领域的商业化成果，也成功引发了一波针对度普利尤的狙击战。例如，艾伯维的乌帕替尼就在持续狙击度普利尤。4年前，乌帕替尼已经成功击败过度普利尤，在临床终点方面展现出略微优势，但安全性问题葬送了大好局面。但乌帕替尼一直企图卷土重来。日前，艾伯维宣布，乌帕替尼再次斩获胜利。在LEVEL UP研究中，乌帕替尼在主要终点、次要终点均展现了优效性，且安全性方面与度普利尤相当。当然，对于乌帕替尼来说，最终能在多大程度上影响度普利尤，还有待后续观察。不过，对于特应性皮炎市场来说，狙击与被狙击将会是持续发生的事情。参与这一市场竞争，药企需要做好更多准备。01百亿美元市场的守擂者因为患者规模庞大、需要长期用药等诸多因素导致，特应性皮炎成为药企必争之地。据market us一份报告预测，到2032年，全球特应性皮炎治疗市场预计将达到245亿美元。就目前来看，在这一百亿美元市场上，度普利尤单抗是最成功的探索者。2023年，度普利尤单抗全球销售额达到115亿美元。虽然拥有诸多适应症，但支撑度普利尤单抗销售额的一个重要适应症，便是特应性皮炎。度普利尤单抗能够攻克特应性皮炎的原因在于，找到了突破口。虽然当下研究人员尚未完全理清特应性皮炎的发病机制，但一个被普遍认可的机制是免疫系统异常炎症假说。异常炎症，是指由于各种因素导致的患者皮肤屏障受损，患者接触过敏原后，被激活的由2型辅助性T细胞驱动异常免疫应答。理论上，阻断IL-4和IL-13这两个给Ⅱ型免疫反应通风报信的调节因子，能阻断Th2炎症的中枢通路，抑制过强的免疫反应。巧合的是，IL-13和IL-4作为配体，要和相应受体结合才能发挥功能，它们俩结合的受体中都有IL-4受体α亚基。因此，用IL-4Rα抗体与IL-4Rα结合，IL-13和IL-4自然无从与受体结合，也就无法通风报信，度普利尤单抗便是根据这一机制设计。2016年10月，赛诺菲将度普利尤单抗治疗特应性皮炎的SOLO 1/2两项III期临床试验结果，公布在了《新英格兰医学杂志》上。在这项三期临床试验中，接受度普利尤单抗的中重度特应性皮炎患者，湿疹面积和严重程度从基线到第16周改善了至少75%（P＜0.001）。此外，度普利尤单抗还带来了瘙痒、焦虑、抑郁症的减少与生活质量的改善。更重要的是，度普利尤单抗展现出更好的安全性。此前，对中、重度特应性皮炎患者的治疗，主要是联合给予系统免疫抑制剂的治疗。但这类药物的不良反应较多且较为严重，例如肝毒性、肾毒性、骨髓抑制、致畸和抑制生长发育、致癌、消化系统反应等。而在度普利尤单抗在临床试验中，最常见的不良事件只是皮炎恶化、注射部位反应和鼻炎。所以，面对度普利尤单抗的临床结果，美国一位专家在接受《纽约时报》采访时直言，“这一结果让特应性皮炎的治疗，进入了全新的时代”。2017年，凭借着亮眼的临床数据，度普利尤单抗获得FDA批准上市，成为唯一一个被批准用于治疗中重度特应性皮炎的靶向生物制剂。在特应性皮炎这个多年没有新药问世的领域，押对了宝的再生元/赛诺菲压自然获得了丰厚的回报。02乌帕替尼的持续挑战由于市场规模极其可观，对特应性皮炎（AD）虎视眈眈的药企不在少数，艾伯维的乌帕替尼便是其中最执着的挑战者之一。早在2020年的3b期试验中，乌帕替尼在AD中战胜了度普利尤，71%的患者在16周后实现了75%的EASI（湿疹面积和严重程度指数）降低，而度普利尤的这一比例为61%。并且，乌帕替尼在次要终点方面也展现出优越性，但其在头对头临床中的优势，被一名接受JAK抑制剂治疗的患者的死亡所掩盖。这并不奇怪。在安全性方面，JAK抑制剂并不占优势，在阿布昔替尼与乌帕替尼等JAK抑制剂说明书中均附有黑框安全警告，提示潜在的安全问题。而对于需要长期用药的自免患者群体来说，药物的安全性无疑是重中之重。随着临床中死亡患者的出现，也让市场对乌帕替尼的态度变得更为谨慎，表示“安全问题将限制使用”。不过，日前头对头IIIb/IIII期LEVEL UP研究最新数据的读出，似乎让乌帕替尼更有底气。在LEVEL UP试验中，对12岁及以上的中度至重度AD患者进行了测试，这些患者对全身治疗反应不足。结果显示，乌帕替尼在主要终点方面展现出优于度普利尤单抗的疗效。第16周时，乌帕替尼组有更高比例的患者同时实现了EASI 90以及WP-NRS 0/1，两组的数值分别为19.9%、8.9%。此外，在次要终点方面，乌帕替尼也显示出优于度普利尤单抗的优势。乌帕替尼、度普利尤单抗组的EASI 90分别为40.8%vs 22.5%，WP-NRS 0/1分别为30.2%vs 15.5%。在安全性方面，这次乌帕替尼的表现没有拉胯。乌帕替尼与既往AD研究安全性一致。其中，两组最常见的不良事件均为鼻咽炎，严重AE发生率相同（0.9%）。度普利尤单抗组报告了1例严重感染，而乌帕替尼组没有。两组均未报告恶性肿瘤、严重心脏不良事件、静脉血栓栓塞事件或治疗引起的死亡。随着乌帕替尼的再次胜利，会给特应性皮炎市场带来怎样的改变呢？03竞争还未结束当然，不管乌帕替尼能否搅局，特应性皮炎市场竞争还未结束。尽管有药物来控制病情，但仍有太多患者在特应性皮炎中未达到最佳疾病控制，这也注定，未来还会有实力强手，在这一领域脱颖而出。全球范围内，针对中重度特应性皮炎的创新治疗药物，除了IL-4R单抗、JAK抑制剂，还包括IL-13抑制剂、OX40抑制剂等。在这些汹涌的后浪中，一些新靶点同样展现出足以媲美度普利尤单抗的潜力。例如，2023年礼来在《新英格兰医学杂志》上公布了IL-13单抗lebrikizumab治疗中重度皮炎的两项三期临床试验。结果显示，在两项试验中接受lebrikizumab治疗一年的患者，达到IGA0/1的比例分别为43.1%、33.2%，而在安慰剂中这一数字分别为12.7%、10.8%。从长期数据来看，lebrikizumab疗效足以媲美度普利尤单抗。在安全性上，lebrikizumab副作用发生率低于安慰剂，最常见副作用为结膜炎。上述两个靶点外，针对特异性皮炎的治疗OX40抑制剂的表现也值得期待。赛诺菲的OX40抑制剂Amlitelimab二期临床成功。使用Amlitelimab治疗的患者第16周的平均湿疹面积和严重程度指数（EASI）的平均评分较基线改善高达61.5%，并且在24周内持续改善。在SOLO1与SOLO2试验中，接受度普利尤单抗治疗患者16周EASI改善至少75%，从非头对头数据来看，Amlitelimab效果似乎稍逊色于度普利尤单。不过其优势在于用药周期更长，其可以四周给药一次，而度普利尤单抗则需要2周给药一次。赛诺菲之外，安进、Ichnos Sciences、和黄医药/创响生物等药企也在针对这一靶点进行布局。看起来，面对百亿美元市场的诱惑，这些潜力选手们正在用尽浑身解数，打造属于自己的优势。这也意味着，未来在特应性皮炎领域必将有一场乱战。注：以上图片来源氨基观察来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载）撰稿 | 郑晓责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦