国产靶向ROR1药物HDM2005的获批准临床

2024-06-06
近日,华东医药申报的注射用HDM2005临床试验申请(IND)获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,适应症为晚期恶性肿瘤。HDM2005是一款靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)的抗体偶联药物(ADC),公司曾于2024年3月向CDE递交注射用HDM2005的临床试验申请获受理。 关于HDM2005 作为一款靶向ROR1的ADC,HDM2005进入体内后,其抗体部分与表达肿瘤抗原的靶细胞特异性结合;HDM2005肿瘤细胞内吞后,细胞毒素在胞内释放,从而完成对肿瘤细胞的杀伤。 现有数据显示,HDM2005具有良好的成药性和安全性。 关于靶向ROR1 ADC 人源ROR1包含细胞外部分、跨膜区和细胞内区域;细胞外部分包括免疫球蛋白样结构域(IG)、富含半胱氨酸结构域(CRD)和Kringle结构域(KD)。CRD通过与配体Wnt5a结合来调节非经典WNT信号传导,KD介导ROR1与其他受体如ROR2的相互作用。细胞内部分包括一个酪氨酸激酶结构域、两个富含丝氨酸/苏氨酸的结构域和一个富含脯氨酸的结构域,富含脯氨酸的结构域通过募集SH3结构域来激活细胞迁移和增殖信号。富含丝氨酸/苏氨酸的结构域与衔接蛋白发生物理相互作用减少凋亡。 ROR1可通过介导非经典Wnt信号通路的信号传递,在多种生理过程中发挥重要作用,其中包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化。Wnt5a是典型的非经典Wnt信号通路的激活因子,参与NF-κB亚基p65的磷酸化,激活肿瘤细胞中NF-κB通路,促进细胞迁移和侵袭、EMT、癌转移等。作为Wnt5a的受体,ROR1参与激活肿瘤细胞NF-κB通路。 在儿童和成人阶段,ROR1在正常组织中表达量很低或几乎不表达,但在多种实体瘤血液瘤中却存在差异化的高度表达;多项研究发现,ROR1在其他血液学恶性肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤边缘带淋巴瘤中表达异常。此外,在多种实体瘤中,ROR1已被证明与癌细胞存活和增殖有关。 目前已开发的靶向ROR1抗癌疗法,包括单克隆抗体、抗体偶联药物、双特异性抗体以及CAR-T疗法等多种治疗模式。据不完全统计,除HDM2005外,目前在研靶向ROR1 ADC约18种。 在交易上,默沙东于2020年以27.5亿美元收购VelosBio,收获其靶向ROR1的ADC药物VLS101(zilovertamab vedotin),该药物目前进展最快的ROR1 ADC;勃林格殷格翰也曾以14.3亿美元高价收购NBE Therapeutics,核心目标同样是靶向ROR1 ADC药物NBE-002。在国内,基石药业也曾斥资3.6亿美元从LegoChem引进LCB71(ABL-202)。 关于华东医药在ADC的布局 据不完全统计,华东医药现有ADC药物管线4个,除HDM2005外,分别是靶向叶酸受体α(FRα)索米妥昔单抗、靶向BCMAHDP-101,以及靶向PSMAHDP-103索米妥昔单抗mirvetuximab soravtansine,HDM2002):为华东医药ImmunoGen(被AbbVie收购)合作开发的全球首创(first-in-class)ADC药物,由FRα结合抗体、可裂解的连接子和美登木素生物碱DM4组成。2024年3月,索米妥昔单抗获得FDA完全批准,用于治疗既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌原发性腹膜癌成年患者。在国内,2023年10月,索米妥昔单抗在中国的上市许可申请获NMPA受理,用于既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌输卵管癌原发性腹膜癌成年患者;2024年4月,索米妥昔单抗新适应症的新适应症获批,用于联合贝伐珠单抗用于二线含铂化疗后未出现疾病进展的FRα阳性复发性铂敏感上皮性卵巢癌FRα阳性复发性铂敏感上皮性卵巢癌、输卵管癌原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。 HDP-101:为华东医药Heidelberg Pharma合作开发的靶向BCMA的ADC,通过二肽可裂解连接子和Amanitin衍生物偶联而成。临床I/IIa期试验安全性初步数据显示,该药物的毒性可耐受且无剂量限值性毒性发生。 HDP-103:同样为华东医药Heidelberg合作开发的药物,拟用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。 声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删! 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
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