下一代抗体偶联药物(ADC)，是什么样子的

2024-05-21

抗体药物偶联物临床2期临床结果临床3期

抗体-药物偶联物（ADC）已成为肿瘤领域的一种重要治疗方式，与化疗相比，其具有更优的临床特征。但ADC的应用还面临着两大重要挑战。首先，作用机制（MoA）已得到验证的载荷很少，这限制了适应证的扩展。已获批的 ADC 载荷涵盖3种细胞毒性 MoA，包括抗有丝分裂、DNA 烷基化和拓扑异构酶1抑制。这些载荷是传统化疗药物，不具备肿瘤靶向性，因此，通常需要借助过度表达于肿瘤的特异性靶抗原如HER2、CD20 和 BCMA，来确保载荷充分且安全地递送。其次，载荷的递送是非特异性的且不充分，这缩窄了ADC的治疗窗口。已获批的 ADC 的递送组件一般为可裂解的肽连接子，通过半胱氨酸还原反应随机偶联至单克隆抗体，可能存在载荷过早释放的问题。此外，抗体分子量大也造成ADC的肿瘤渗透性差，药物/抗体比率不稳定也会影响ADC的有效性。Nature子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇文章，探讨了下一代ADC技术对上述挑战的影响。作者从ADC临床管线5个维度的创新入手，包括靶标、载荷MoA、抗体、连接子和偶联方法，评估了扩大适应证或拓宽治疗窗口的可能性。临床管线评估根据克服以上两大挑战的潜力，开发中的 ADC分为两大类。第1类使用新的靶点和/或新的载荷 MoA，具有同类首创的（first-in class）潜力。第2类利用已知的靶点和载荷 MoA组合，但创新递送组件，以达到同类最优（best-in-class）。第一三共的德帕瑞妥单抗（patritumab deruxtecan）靶向的是新的靶点HER3，属于第1类。Ⅱ期HERTHENA-LungO1研究的最新数据显示，伴有EGFR突变且既往接受过EGFR抑制剂和铂类化疗的患者的总缓解率（ORR）为30%，相比之下，在类似的患者人群中，估计的真实世界ORR仅为14%。默克和科伦生物的 SKB264属于第2类，与已批准的 ADC戈沙妥珠单抗（拓达维；吉利德）具有相同的靶点和载荷 MoA。与戈沙妥珠单抗相比，SKB264 的差异化 2-甲磺酰嘧啶连接子提高了循环稳定性。一项在经治转移性三阴性乳腺癌中开展的Ⅱ期研究报告，SKB264的 ORR 为 40%，≥ 3 级不良事件（AE）发生率为56%。这优于戈沙妥珠单抗在类似患者群体中报告的 21%的ORR和74%的AE率。临床开发阶段的168 个 ADC 中，约85%针对实体瘤适应证，以乳腺癌和肺癌最多。处于Ⅲ期临床阶段的ADC中，约 60% 是使用已知靶点和载荷 MoA但递送组件进行了改良的第2类管线，这可能说明第2类ADC更容易在近期获得成功，以及在后期开发阶段的风险承受度更低。早期开发阶段的生物学风险更大，处于Ⅰ/Ⅱ 期临床的 ADC中，约75%是具有新靶点和新载荷机制组合的第1类管线。图 1 展示了处于开发阶段的ADC所使用的组件，其中最集中的是在已获批药物中得到过验证的组件，创新组件则呈现多而零散的特点。图1. 对临床开发中的ADC的评估：临床研发中各个维度的创新。所展示的是每个维度前10的靶点和技术。Ab，抗体；ADC，抗体-药物偶联物；IgG，免疫球蛋白。下一代靶标评估生物学靶标是ADC的主要创新领域，有61个独特靶标处于临床研究中。总体而言，约90%的靶标是在肿瘤细胞表面高度表达的抗原，约10%的靶点与肿瘤微环境的独特特征相关。例如，Pyxis Oncology公司的PYX-201靶向的是纤连蛋白，一种由癌症相关成纤维细胞高度分泌的细胞外蛋白。靶向间质成分的ADC可能对具有高间质-肿瘤比的肿瘤（如乳腺癌和前列腺癌）有效，并且由于间质细胞的遗传稳定性而消除耐药的演变。下一代技术评估作者对下一代技术进行了分类，并评估了其与已上市ADC相比的特点。图2展示的是一些可能具有创新性和/或临床前和临床数据有前景的技术。图2. 对下一代ADC技术的评估：评估下一代ADC组件对于扩展ADC适用性或优化递送组件的潜力。新的生物学靶标不被视为一种技术，因此不包括在评估中。ADC，抗体-药物偶联物。下一代载荷小分子降解剂是一类有前途的载荷，因为其特异性高、皮摩尔效力高以及靶向多种肿瘤相关的细胞内蛋白的能力强。Orum Therapeutic公司的ORM-5029是一种靶向HER2/HER3的ADC，使用的载荷是GSPT1降解剂，GSPT1是一种在多种肿瘤（包括胃癌、结直肠癌和乳腺癌）中过表达的GTP酶。在临床前的乳腺癌模型中，ORM-5029报告了与德曲妥珠单抗相似的抗癌活性。下一代载体通过对抗体进行工程化以改变其对抗原结合的亲和力，可以降低ADC对非靶向组织的毒性并增加肿瘤特异性暴露。策略包括用易于被肿瘤中过度表达的蛋白酶切割的肽掩蔽物来屏蔽抗体的 Fab 结构域（Fab是抗体的抗原辨认区域），以及工程化改造抗体，使其与抗原结合的亲和力随微环境中pH值的变化而变化。抗体工程化具有扩大ADC的治疗窗口和治疗靶标表达水平较低的患者的潜力。例如，Mythic Therapeutic公司研发的 MYTX-011是c-Met-ADC，在代表肿瘤微环境的中性或微酸pH值下具有较高的抗原亲和力，但在酸性的内体pH值（endosomal pH）环境中抗原亲和力较低，载荷与c-Met快速分离。在临床前研究中，与未经工程化的抗体和临床c-Met-ADC相比，该疗法针对表达c-Met的肿瘤动物模型的内化、细胞毒活性和疗效均增加。下一代连接子下一代连接子技术专注于达到受控的载荷释放，而不依赖于内源性酶介导的裂解作用。TagWork公司拥有专有的点击释放（Click-to-Release）平台，该技术平台能够通过触发分子的点击化学反应来诱导药物的可控释放，受控的载荷释放可以限制组织外毒性。而且，基于点击释放技术的ADC可以靶向那些不能被内化入癌细胞的靶点，从而潜在扩大可靶向癌症靶标的范围。该公司研发的ADC TGW101是一种靶向肿瘤相关糖蛋白72（TAG72）的点击-可裂解ADC，TAG72是一种经临床验证广泛表达于实体瘤的非内化靶点。临床前研究报告显示，在结直肠癌和卵巢癌异种移植模型中，与VC-肽连接子相比，其具有更好的抗肿瘤活性。下一代偶联将非天然氨基酸整合入抗体载体，有助于通过肟键进行位点特异性偶联。Ambrx公司的ARX788是一种HER2-ADC，其具有以位点特异性方式与非天然氨基酸连接的不可裂解PEG接头。Ⅰ期数据显示，相对于已批准的HER2-ADC HER2-ADC，ARX788具有抗肿瘤活性，并改善了血清中的稳定性。减少过早的载荷释放可以增加递送至肿瘤细胞的量，驱动更高的应答率。结论随着ADC的发展和新技术的出现，各公司必须有效地评估新兴平台，确定投资策略，以最大限度地发挥专业知识和能力，并决定是“同类首创”还是“同类最佳”的路径更具吸引力。“一刀切”的技术不太可能在短期内出现，预计各家公司将会构建各种组件集合，以实现针对特定靶点和适应证的“即插即用”式开发。参考文献Flynn P, Suryaprakash S, Grossman D, Panier V, Wu J. The antibody-drug conjugate landscape. Nat Rev Drug Discov. 2024 Apr 16. doi: 10.1038/d41573-024-00064-w. Epub ahead of print. PMID: 38627573.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。