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浅谈
内皮素受体
靶向药进展,适应症愈发多样化
2024-05-27
·
CPHI制药在线
加速审批
关注并星标CPHI制药在线内皮素(ET)是一类由21个氨基酸组成的内源性多肽激素,具有强烈而持久的缩血管效应。此外,ET还参与心血管细胞的凋亡、分化和表型转化等多种病理过程,是心血管活动的重要调节因子之一。 ET包括
ET-1
、
ET-2
和
ET-3
三种亚型,其中
ET-1
主要由血管内皮细胞合成,
ET-2
由肠道和肾脏产生,
ET-3
由神经组织释放。
ET-2
和
ET-3
与
ET-1
在N末端的2个和5个残基上存在差异,这决定它们在受体结合和亲和力上的差异。 ET通过作用于
内皮素受体(ETR)
调节人体多种重要的生理和病理过程。ETR属于典型的A类G蛋白偶联受体,包括
ETA
和
ETB
两种类型,其中ETA受体与
ET-1
和
ET-2
的结合亲、和力高于与
ET-3
,ETB受体与这三种异肽的结合亲和力相当。在被
ET-1
激活后,ETA受体和ETB受体呈现相反的血管调节作用:ETA受体激活导致长时间的血管收缩效应,而ETB受体则介导血管扩张。 内皮素系统在维持血管稳态中发挥着重要作用,与多种器官系统的
血管疾病
密切相关,是治疗
心血管系统疾病
的重要靶标之一。ETR作为内皮素系统的关键组成部分,因此成为药企积极布局的热门靶点。全球已获批的ETR靶向药 据不完全统计,目前全球监管机构已批准7款ETR靶向药,这些药物主要针对ETA受体,被批准用于治疗
肺动脉高压
。
辉瑞
的
ETA受体拮抗剂西他生坦(sitaxentan,Thelin)
也曾获监管机构批准,但因可能引起不能预测的严重
肝损伤
撤市。值得一提的是,近几年获批的ETR靶向药适应症与此前获批的不同,除了
心脑血管疾病
,还涉及
肾病
。 具体品种来看,克拉佐生坦是
Idorsia
公司开发的一种强效、选择性 ETA 受体拮抗剂,2022年1月在日本被批准用于预防
脑血管痉挛
、
血管痉挛
相关的
脑梗死
以及
动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)
术后
脑缺血
症状。 阿普昔腾坦是一款新型口服双重
ETA
/
ETB
拮抗剂,可有效抑制
ET-1
与
ETA
和
ETB
的结合,从而阻断
ET-1
的作用。该药是
马昔腾坦
的活性代谢产物,具有更长的半衰期(48 h vs. 14 h),可以1天1次使用,降低血压,是第一个用于
高血压
治疗的ET受体拮抗剂。2024年3月,该药被
FDA
批准用于治疗
难治性高血压
,成为30多年来
高血压
领域获批的全新机制药物。
Sparsentan
是一种每日一次的口服小分子药物,选择性靶向ETA受体和
血管紧张素II 1型受体(AT1R)
。2023年2月,
FDA
加速批准
Sparsentan
用于降低有快速疾病进展风险的原发性IgAN成人的蛋白尿,通常尿蛋白/肌酐比(UPCR) ≥1.5g/g。这使
Sparsentan
成为首个获批治疗IgAN的非免疫抑制疗法。 不过
Sparsentan
上市后遭遇多重质疑,首先是收到了
FDA
肝毒性和胚胎/胎儿毒性的黑框警告,其次在跟
厄贝沙坦(血管舒张素Ⅱ受体阻滞剂)
的"头对头"较量中错过了III期研究的次要终点。
Sovateltide
是一种高选择性ETB受体激动剂,可增加血流量,显示抗凋亡活性,保护神经线粒体,促进神经血管重塑。2023年5月,该药在日本被批准用于治疗
高血压急性脑缺血性中风
。ETR靶向药研究进展 此外,目前全球还有多款在研ETR靶向药,详见下表。在研ETR靶向药大多作用于ETA受体。在研
ETB
受体靶向药整体进展较ETA受体靶向药慢,且适应症涉及
肿瘤
。而且,在研ETR靶向药的药物类型也比较多样,除了小分子化药,还包括单抗、抗体偶联药物(ADC)。
Atrasentan
进展较快,处于3期临床。该药是
Chinook
开发的ETA受体拮抗剂,可选择性阻断ETA受体,通过阻断肾小球系膜细胞活化,直接的抗炎和抗纤维化,降低球囊内压力和肾小球滤过屏障大分子通透性来减少免疫球蛋白A肾病(IgAN) 患者的尿蛋白。2023年6月,
诺华
通过收购
Chinook
将
Atrasentan
纳入囊中。2023年10月,
atrasentan
治疗
高危进展型IgA肾病
的关键3期临床试验ALIGN取得积极中期结果:研究达到主要疗效终点,
IgAN
患者中的蛋白尿具有统计学意义的显著减少。研究中
Atrasentan
的整体安全性及耐受性良好。 我国药企在ETR靶点也有布局。
智康弘义
的
SC0062
是针对
慢性肾脏病
的ETA受体小分子拮抗剂,其针对
慢性肾脏病
进行了全新的分子设计,具有独特的ETA高选择性,目标在保证疗效的同时进一步提升药物安全性。目前,
SC0062
正在开展针对
IgA肾病
和
糖尿病肾脏病
的2期临床研究。 临床前研究表明,
SC0062
具有良好的活性,能够有效改善
急性肾损伤
和
慢性肾脏病
模型的病理评分。在已完成的临床I期研究中,
SC0062
表现出良好的安全性和耐受性及药代动力学特征,同时未发现水钠潴留等副作用,有望成为潜在的Best-in-Class药物。
信立泰
的
SAL0120
是其自主研发的小分子ETA受体拮抗剂,通过选择性拮抗ETA受体,在现有用药基础上达到进一步降低血压的目的,拟开发适应症包括
轻、中度原发性高血压
。
鸿运华宁
开发了两款ETR靶向药。其中
GMA131
是其自主研发的一款ETA靶向单抗。临床前及临床研究显示:
GMA131
具有良好的安全性,且在高脂饲料联合
STZ
诱导的
糖尿病
肾病模型中表现出了优于小分子内皮素受体拮抗剂(ERA)的疗效。2022年11月,
GMA131
在美国获批临床,用于治疗
糖尿病肾病
。
ETB
靶向药较少,其中
DEDN6526A
是一款ADC类候选药物,由人源化 IgG1 抗
ETB
单克隆抗体MEDN6000A和一种强效抗有丝分裂剂(MMAE)通过蛋白酶抑制连接体马来酰亚胺基缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基 (MC-VC-PAB) 连接而成。MEDN6000A 在与其配体结合位点不同的表位上对 ETB 具有选择性和高结合亲和力。总结 整体来看,ETR是个多面手,其靶向药除被批准治疗
肺动脉高压
、
高血压
等疾病,还被批准用于治疗原发性免疫球蛋白A肾病。虽然全球监管机构已批准了7款ETR靶向药,但国内外药企还在积极挖掘ETR靶向药市场,在研ETR靶向药大多作用于ETA受体,适应症也在不断扩张。尤其是ETB受体靶向药,被开发用于治疗
恶性肿瘤
。期待在药企的不懈努力下,ETR靶向药可以可以开启更多的可能。【企业推荐】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Pfizer Inc.
Idorsia Ltd.
US Food & Drug Administration
[+5]
适应症
血管疾病
心血管疾病
肺动脉高压
[+18]
靶点
endothelin receptor
endothelin 1
EDN2
[+5]
药物
西他生坦钠
马昔腾坦
司帕生坦
[+7]
标准版
¥
16800
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