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药明生物
为何用了10年时间,才做好了这个项目……
2024-01-09
·
药时代
正文共:7444字 预计阅读时间:16分钟作者 | 辰公子文章来源 | 药时代公众号封面图来源 | pixabay在生物医药产业想要获得成功,时代际遇和自身努力都不可或缺。在21世纪的第二个10年里,初创茅庐的
药明生物
精准把住了时代的脉搏,借势biotech引领创新浪潮驶入了发展的快车道,2022年在全球生物药CDMO的市场份额占比达到12.8%,位列全球第二,实现了对其他老牌CMO的追赶,成为全球领先的生物药CRDMO公司。其成功的奥秘,大半都隐藏在了一个项目里,那是一个在诸多公开场合被无数次提及的经典案例。从一个“idea”开始几乎在每次内部员工大会上,
药明生物
首席执行官陈智胜博士都会反复提及一个治疗罕见病的项目。这是很多
药明生物
老员工的共同回忆,即便是多年以后,被问及“最难忘的项目”时,他们也总能回想起这个在2012年团队刚组建,只有十几名员工时承接的第一个非抗体类项目。对方是一家名为
Callidus Biopharma
的初创公司,公司最大的特点是“小”,除了两名科学家联合创始人,就只有一名兼职的财务,被称为“2.5人Biotech”。这样一家缺乏技术平台的创业公司,几乎难以推进任何额外的开发工作。而事实上Callidus 连候选药物也没有,只有一个“idea”——一个用于治疗
庞贝病
的新一代酶替代疗法(ERT)的idea。
Callidus
的创始人认为初代药物的氨基酸序列存在改进空间,并有了一个优化序列的想法,然后找到了
药明生物
进行合作。Callidus对
药明生物
团队的信任也催生出了一种“赋能idea”的商业模式。随着生物技术的飞速发展与变革,越来越多的创新来自于小型Biotech,而非传统大药企。像
Callidus
这样的初创公司,只需要一个idea、一张纸、一个信用卡,就能通过
药明生物
这样的一体化赋能平台推动项目研发和生产进程,大大降低了创新转化的门槛。这在当时是很超前的理念。彼时,生物制药行业合同外包服务还是老牌CMO的天下,而CMO以生产服务起家,在商业逻辑上更看重产业链偏下游的生产部分,培养了流程化、规范化的管理模式,但这种 “大开大合”的服务却不能很好地匹配小型Biotech对于速度、灵活性和执行力的研发需求。与
Callidus
在同时期进行新一代
ERT
开发的另一家罕见病药物研发公司
Amicus Therapeutics
正面临着这样的难题,尽管已经辗转接洽全球范围内数家CMO公司,但没有企业可以实现新一代
ERT
这一概念,项目研发面临着瓶颈。而另外一边,
药明生物
团队则基于
Callidus
提供的“idea”在实验室里开始了如火如荼的工艺开发工作。价值1.3亿美元的idea
庞贝病
是一种罕见的先天性疾病,患者由于基因突变而在体内缺少了酸性α-葡糖苷酶(GAA),这是一种与糖代谢有关的酶。糖原是人体最重要的能量来源,而
庞贝病
患者由于糖代谢异常,体内的糖原无法被器官利用,这一方面导致了血糖升高,另一方面身体组织还因缺乏能量“嗷嗷待哺”,最终肌肉、心脏、呼吸肌等重要器官会因为“饥饿”而功能衰竭导致死亡。因此,向患者注射含缺失的酶便可以维持其正常机能,这也是酶替代疗法(ERT)的治疗思路。作为外源性的酶,其进入溶酶体的效率决定了药物的利用率,M6P在其中起到关键作用。理论上,酶替代药物的M6P表达水平越高,药物与溶酶体的结合能力就会越强,从而更容易进入溶酶系统。于是,第一代
庞贝病
治疗药物
Lumizyme
在2006年问世。它拯救了无数
庞贝病
患者生命,解决了“从无到有”的难题。在
Callidus
科学家看来,通过改善酶的糖基化修饰,提高M6P的表达,则可以获得更好的疗效。但要把这一idea变成药物,作为合作伙伴的
药明生物
面临着两大挑战。第一个挑战是,如何通过大海捞针,筛选出比第一代产品显著优越M6P水平的克隆,并生产酶样品。第二个挑战是,由于酶不稳定,如何挑选最理想的生产工艺。在长达数个月的实验摸索中,
药明生物
项目团队全力开发了高产表达的细胞株,并选择了连续灌流细胞培养工艺来解决酶不稳定的挑战,成功生产出实验用样品。这些样品的疗效也在动物模型中得到了证实。由于靶向递送效果更好,
Callidus
科学家预计其效果比一代疗法至少提高5倍。所有人都很激动,无论是为之付出辛勤汗水的
药明生物
团队,还是对之寄予厚望的
Callidus
科学家。而这份令人振奋的数据也吸引了正在为二代ERT研发“难产”而苦恼的
Amicus Therapeutics
的注意,并令其产生了收购
Callidus
的意向。2013年早些时候,
Callidus
科学家陪同
Amicus
的两名高管跨越太平洋,来到了上海外高桥基地进行尽职调查。在会议室里,
药明生物
首席技术官、全球生物制药开发及运营总裁周伟昌博士带领团队接待了他们。整个沟通过程并没有想象中的顺利。Amicus想知道产品的后续生产将如何进行,但当时
药明生物
尚未建立灌流工艺技术平台,周伟昌博士只能拿着图纸介绍,这款酶因为缺乏稳定性,不能用传统的流加工艺生产,而是需要借助长达60天的连续灌流工艺来生产。
Amicus
的两名高管并没有做生物药的经验,对这个“非主流”的连续灌流工艺显然无法理解。周伟昌博士和
Callidus
科学家都曾在
健赞
工作过,谙熟酶类药物的生产工艺,为
Amicus
的高管仔细地解释了其中的逻辑。事后周伟昌博士回忆,感觉就像参加了一场考试,心里却十分没底。但出乎意料的是,在几个月后的11月21日,
Amicus
宣布以1500万美元的股票和高达1.15亿美元的里程碑付款收购了
Callidus
,而这距离后者成立才过去了仅仅18个月。令人高兴的是,Callidus对于
药明生物
的信任也得以延续——
Amicus
选择继续与
药明生物
合作推进这款药物的研发进程。事情在向好的方向发展,而新的挑战,也接踵而至。与死神赛跑2014年夏天,周伟昌博士结束了在美国的行程返回上海。随着公司业务不断发展,美国有很多客户需要他拜访洽谈商务,其中也包括
Amicus
。在回国的时候,他特地带回了两盘电影DVD。影片上并不是什么“美国大片”,票房也仅有1500万美元,但在产业界却引起了较大的反响,片中男主角的原型正是
Amicus
的创始人John F. Crowley。片名为《Extraordinary Measures》,直译是“非常手段”,坦率地说,比中文片名《良医妙药》更能概括故事的内核。虽有艺术加工,但电影基本还原了初代
ERT
的开发故事,也让所有人明白,为什么John对于二代
ERT
如此执着。与大多数
biotech
的创始人不同,John并非科学家或投资者出身,也没有医药背景,创业的动力完全是出于一个父亲对孩子无私的爱。John有三个孩子,二女儿Megan和小儿子Patrick分别在15个月大和2个月大的时候被诊断为
庞贝病
。John会永远记得1998年的那个夏天,即便没有医学背景的他看不懂两份检测报告,孩子身上拔不掉的两根管子——一根连接接入气管输送氧气,一根接入胃部输送食糜,也在时刻告诉他:这两个孩子,或许还未看见世界的全貌,就要去往天堂。按照正常的逻辑发展,这必将是个以悲剧结尾的故事,但John却偏要逆天而行。他在哈佛商学院毕业后便加入了
BMS
,过上了夜晚翻阅资料,学习医学、药学、酶替代疗法的相关知识,白天向同事请教、解惑的日子,试图为一双儿女寻找生的希望。随着时间流逝,深深的无力感逐渐吞没了John。即便身处全世界最大的药企之一,他也无法左右药物研发项目。最终,他踏上了创业之路,成立了
Novazyme
公司,自己找科学家研发
庞贝病
治疗药物。看着一双儿女对生命渴望的眼神,他脑子里只有一个想法:如果他们都没有放弃,我又怎能放弃。公司从4个人发展到120人,开发的第一代
庞贝病
治疗药物
alglucosidase afa
也被
健赞
垂青,最终公司被其收入囊中。
Alglucosidase afa
也如期进入了临床试验阶段。然而,Megan的状态却在日益恶化,可能很难等到药物获批上市。此时,
John
毅然辞去了
健赞
的职位,以规避美国法律里限制的“利益冲突”原则,成功让Megan和Patrick成为了
alglucosidase
afa的第一批临床试验受试者。这一次,他跑赢了死神。时光荏苒,病情不再恶化的Megan健康快乐地成长,还考上了心仪的大学,成为了罕见病的健康大使,并在毕业后加入了公益协会组织,继续激励无数同她一样罹患罕见病的群体。而另一边,John的故事也仍在继续。参与了初代ERT开发的John深知其中缺陷,为了让一双儿女获得更高的生活质量,也为了让更多
庞贝病
患者有药可用,给他们带来生的希望,他再度创业成立
Amicus Therapeutics
,并在Callidus展现初步成果的时候,力排众议促成了收购交易。即便当初参与尽调的两名高管不能理解
药明生物
所说的连续灌流工艺,但John心里无比坚定地相信,
Callidus
的新一代ERT疗法一定会研发成功。在John的时间表里,这款药物必须在2015年完成新药临床试验申请(IND)。这一目标也传递给了
药明生物
项目团队的所有成员,每个人都感受到了压力,但他们知道,即便困难重重,也没有办法拒绝这个父亲的要求。这不仅是生意,更是生命。“惊魂”60天2015年初春仲夏时节,江苏省多个地区迎来了近年来最“诡异”的一天,天上竟然罕见地下起了冰雹,有的冰雹直径超过5厘米,足有鸡蛋大小,连停靠在路边的汽车车窗都被击穿。被这样史上罕见的极端天气影响的并不只有路上的行人和交通工具,还有坐落在无锡马山的
药明生物
生产基地。冰雹袭击导致了厂区的短暂停电,而短暂的停电,也导致正在培养的细胞因缺氧死亡。连续灌流工艺的挑战被进一步放大。传统的流加工艺通常持续14天左右,培养一批,收获一批。而连续灌流工艺则更像是在玩德州扑克,把每次赢来的收益全部all in到下一回合里,只要能一直赢下去,就能获得几百、几千倍的收益。当然,这样操作的问题就是,只要输一次,就什么都不剩。
Amicus
的
庞贝病
治疗药物连续灌流生产周期是60天,这也意味着生产期间不能出现丝毫失误。哪怕是前59天一切如常,只要在第60天出现差池,也是前功尽弃。这是一个容错率为零的工艺,其技术含量之高,难度之大,也被John曾戏言“比造飞机还具有挑战性”。事实上,在整个开发和生产过程中,
药明生物
团队面临的挑战数不胜数,其中不仅有项目本身带来的高难度挑战,也有团队刚起步磨合的经验不足。但在团队凝成一股绳的坚定信念下,在无数个不舍昼夜的辛勤付出下,这个堪比“造飞机”一般不可能完成的任务终于迎来了一次又一次成功。参观
药明生物
无锡生产基地 John连连感叹“Very impressive!’对
药明生物
来说,这不仅意味着一批高质量产品的出炉,更是完成一位父亲的殷殷嘱托。在随后的生产、放大过程中,
药明生物
也在不断改进和完善连续灌流工艺,并将其打造成了核心技术平台,不仅可以用来生产
庞贝病
治疗药物,还可以生产其他类似的酶类药物。另一个典型的例子是北海康成
戈谢病
药物
CAN103
的工艺优化。正是借助了连续灌流工艺的技术,
药明生物
帮助北海康成解决了开发过程中不稳定、难以纯化等挑战,并在保证产品质量的前提下优化开发工艺,降低单位生产成本,提升了罕见病药物的可及性。在
药明生物
的平台上,现在大约有18个在研的罕见病药物,很多像
Amicus
、北海康成这样专注于罕见病药物研发的Biotech因为
药明生物
的平台而获得了支持,更多罕见病患者的希望也寄托在此。从“纸上谈兵”的连续灌流技术到切实赋能合作伙伴的一体化技术平台,在长达十余年的合作中,
药明生物
用持之以恒的精益求精证明了其强大的执行力。这也促使Amicus对
药明生物
的印象发生转变,从一开始盲目的相信,到后来毫无保留的信任。后来,John为了表示感谢,还专门送来了一副他的一双儿女的照片,这幅照片至今仍挂在
药明生物
的办公楼里。时代的
药明生物
2018年4月30日,刚刚在港交所IPO上市不到一年的
药明生物
,正式对外宣布了自己的海外拓展计划——在爱尔兰敦多克投资新建生物制药生产基地。这是
药明生物
在中国境外投资建设的第一个生产基地,也是中国制药行业首个大规模的海外建设新厂投资项目。在谈及为何选择爱尔兰建厂时,陈智胜博士解释了很多爱尔兰的优势,包括经济环境、税收政策、人才密集、服务意识等,但他没有解释的是,究竟是什么原因,促使了
药明生物
决定在海外投资建厂?答案还是
Amicus
的
庞贝病
治疗项目。IND获批只是起点,
Amicus
的目标是推动产品上市,惠及全球患者。随着产品的开发进程不断推进,供应链的稳定性问题纳入了思考,这不是杞人忧天,而是John本人亲历过的噩梦般的经历。2009年6月开始,整整一年多的时间里,他都在为孩子能否有及时的药物供应而忐忑。起因是一次被称为“暂时中断”的事件,
健赞
公司位于奥斯顿酶类药物工厂发生了病毒污染,导致生产被迫停止。
健赞
方面给出了“30天恢复生产”的回应,但之后的发展逐渐失控。先是消毒规模大于预期,随后
健赞
为彻底消除污染药品的隐患,决定销毁大量库存,使供应弹性彻底消失,FDA进行GMP检查后给出的含有49项违规的报告最终引爆危机。健赞和罕见病患者们迎来了至暗时刻。
奥斯顿
工厂一共有
戈谢病
、
法布雷病
和
庞贝病
三款罕见病药物的产线,前两者的药物是单一供应,而
庞贝病
的药物还有另一个比利时的小工厂可以生产。发生断供危机的重要原因在于备用产能的缺失。从2001年开始,每年投资建厂的提案都摆在
健赞
高管的桌面上,但都因各种各样的原因而被迫推迟,他们对于“发生供应危机”的可能性与后果严重估计不足。彼时的自信在后来看,成了彻头彻尾的傲慢,最终导致了
健赞
这家员工数过万的全球罕见病巨头倒塌,被
赛诺菲
兼并。
健赞
的前车之鉴给整个行业都带来了警示,如果产品只有一个生产厂,一旦厂房出现问题短期内无法解决,患者用药就会难以保障。
Amicus
不希望他们的药物仅在中国生产,那对于远在欧美的患者来说是一件不够安全的事。这件事最终促成了
药明生物
的爱尔兰建厂计划,并演化成了其“全球双厂生产战略”。对于一般药企而言,给自家的产品准备两个生产厂是降低风险的常规操作,一般是内部生产厂做主要供应链,外部CDMO辅助供应链配合生产。“全球双厂“战略让
药明生物
能够同时兼顾两条供应链,合作伙伴可以选择
药明生物
位于中国、欧洲、美国的任意两个生产基地,在保障供应链安全的同时,也降低了项目在两个不同供应商间进行技术转移的风险。“全球双厂”给
药明生物
带来的行业竞争力是肉眼可见的。公司签订了多个独家“双厂双源”CMO项目,爱尔兰基地刚刚投入运营就已经获得大量订单,2024年起将执行商业化生产,2025年产能已接近订满。其中70%的项目都是潜在重磅药物,大部分为已上市产品。如果不是对
药明生物
的绝对信任,很难想象一个全新投产的厂房能够吸引如此之多的订单。而在官宣爱尔兰基地后,
药明生物
又陆续在美国、新加坡、德国等地投资布局生产基地,进一步完善全球生产供应链。目前公司在全球共有5个原液和制剂厂为
Amicus庞贝病
治疗药物提供生产服务,未来也将有力地保障这一产品的供应。
药明生物
的时代2023年3月27日,
Amicus
新一代
庞贝病
治疗药物
Pombiliti
获得欧盟委员会批准,用于联合
麦格司他
治疗
晚发型庞贝病
成人患者,
药明生物
再一次在官微上发表了祝贺推文。在
药明生物
官方微信公众号里,Amicus出现的频率很高,从早期临床试验获得积极结果,到获得FDA突破性疗法、孤儿药认定,再到获得FDA受理、欧盟获批。这一次次的里程碑事件,不仅是
Pombiliti
从实验室逐渐走向患者的脚印,也是
药明生物
发展十余年的烙印。
药明生物
与
Amicus
的故事展现了合同外包行业的最高境界,双方已经远超过甲方、乙方的关系,是真正的合作伙伴,
药明生物
完成了从执行者到赋能者的角色转变,也从中获得了巨大的成长。
药明生物
CEO陈智胜博士与John CrowleyPombiliti也是“Follow the molecule(跟随分子)战略”最好的案例。从早期研究到最终获批上市,
药明生物
打通了一站式服务的全链路,这也是客户希望看到的,因为更换服务供应商的成本太大,生物药CDMO的客户粘性往往也很高。援引弗若斯特沙利文的报告,若制药公司在研发过程中期变更服务供应商,需耗费500万美元至5000万美元的成本,且通常至少需要耗时2年的时间;若处于药物发现或临床前期的在研工作,需要耗费100万美元至300万美元,通常需要耗时6个月时间转换。在CDMO行业里,3期临床以后的项目是盈利的重要来源,但每年能进入临床3期、获批上市的创新药屈指可数,与其在这个阶段去竞争,不如在项目早期就提前建立粘性。在这个逻辑的延续下,只要在药物发现或早期研发阶段纳入足够多的分子,一路follow 这些molecule,即便有药物失败的风险,也总会有一定数量的项目成功进入商业化。但关键在于能否把这些项目留住,这对公司的执行力提出了非常高的要求。2023年2月,一篇发表在《Drug Discov Today》上的文章指出,过去十年间,来自
Biotech
公司的
First in class
药物要三倍于传统的大型制药公司,无数源头创新来自
Callidus
或
Amicus
这样市值仅为几亿美元的Biotech。即便不是first in class,小型生物科技公司的创新力也要远强于Big Pharma,毕竟大型药企的数量不过几十家,相比于成千上万的Biotech而言,是绝对的寡头。在如今的新药研发产业里,Big pharma更多扮演着“买菜人”的角色,挑选入眼的药物,用或License in或并购的手段收入囊中,并承担后期商业化的工作。
药明生物
由于早年把握住了创新源头来源于biotech趋势,通过出色的服务和强大的执行力积累了大量biotech客户。随着这些biotech陆续被Big pharma收购,Big pharma在
药明生物
业务占比也呈现上升趋势。据其统计,Big pharma在并购
biotech
公司后超过95%的项目仍然会选择继续与
药明生物
合作。在生物技术发展的时代里,与时代脉搏产生共振的
药明生物
,如一匹飞奔的野马一般,驰骋畅游,开辟了一片属于自己的天地。点击阅读原文,了解更多
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机构
上海药明生物技术有限公司
Callidus Biopharma, Inc.
Callidus Research Laboratories Pvt Ltd.
[+10]
适应症
II型糖原贮积病
戈谢病
法布里病
靶点
ELF3
药物
阿糖苷酶α
CAN-103
Cipaglucosidase alfa
[+1]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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