KRAS G12DKRAS G12D打破“不可成药”魔咒，多款进入临床，国内外药企积极布局
突破性疗法上市批准申请上市
关注并星标CPHI制药在线----扫码进入天然提取物线上主题展展厅----RAS是肿瘤中突变最为广泛的癌基因，占所有肿瘤突变的20%~30%。RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS三种亚型，其中KRAS基因突变是最常见的RAS突变亚型，约占RAS基因家族突变的85%，且比RAS家族其他基因突变更易导致肿瘤的发生。 关于KRAS及其相关突变 KRAS基因编码的KRAS蛋白是一种小型膜结合GTP酶（GTP水解酶），当KRAS蛋白与GTP结合呈激活状态，与GDP结合呈关闭状态。活化后的KRAS蛋白可以激活多条下游信号通路，如MAPK信号通路、PI3K信号通路和Ral-GEFs信号通路。这些信号通路在促进细胞生存、增殖和细胞因子释放方面具有重要作用。 KRAS在失活与激活状态之间的转换受鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）和GTP酶激活蛋白（GAPs）的调控，其中GEF催化KRAS与GTP的结合，从而促进KRAS的激活，其中包括SOS蛋白（属GEFs/鸟苷释放因子/鸟苷酸交换因子)。GAPs能够促进与KRAS结合的GTP水解成为GDP终止活性状态，从而抑制KRAS的活性。 在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近90%的胰腺癌、30-40%的结肠癌、17%的子宫内膜癌和15-20%的肺癌（大多为NSCLC）中。此外，KRAS基因突变还会出现在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症中。 研究发现，KRAS突变位置主要是4个热点密码子（12、13、61和146）。密码子12是所有4个热点密码子中突变频率最高的，其中G12D突变最常见，其次是G12V、G12C等。根据不同的癌症类型，G12D突变占KRAS突变癌症KRAS突变癌症的20-50%，包括50%的壶腹癌、48%的阑尾腺癌和44%的胆管癌。 而且，与其他KRAS突变相比，G12D突变肿瘤细胞上PD-L1表达减少，细胞毒性CD8+ T细胞浸润肿瘤减少，这也导致G12D突变肿瘤对抗PD1治疗的耐药性增加。 KRAS G12D抑制剂进展 KRAS G12D突变虽然更常见，但目前全球还没有针对KRAS G12D突变的靶向药获批上市，反而有两款针对KRAS G12C突变的靶向药Krazati（adagrasib）和Lumakras（sotorasib）已获批上市，这两款药物均被批准用于先前至少接受过一种全身性疗法、携带KRAS G12C突变的NSCLC。 由于突变型KRAS对GTP有较高的亲和力，又存在催化位点小、蛋白表面光滑等难以靶向的因素，KRAS长期以来被认为是“不可成药”靶点。不过凭借KRAS G12C突变新引入的半胱氨酸易形成共价键的特性，科学家设计出了能够不可逆地靶向结合KRAS 12号密码子上半胱氨酸残基的共价小分子抑制剂。 与KRAS G12C相比，KRAS G12D是同一个密码子上氨基酸突变种类不同。KRAS G12D是KRAS 12号密码子突变引入天冬氨酸，而不是半胱氨酸。这导致其流行病学上的差异：KRAS G12C主要集中在肺癌领域，KRAS G12D主要集中在胰腺癌领域。而这也进一步导致KRAS G12C抑制剂无法直接用于治疗KRAS G12D突变肿瘤KRAS G12D突变肿瘤，毕竟天冬氨酸无法与KRAS G12C抑制剂形成共价结合。 借鉴KRAS G12C抑制剂的开发策略，目前全球药企已研发出多款KRAS G12D抑制剂，详见下表。这些在研KRAS G12D抑制剂大多处于早期临床，最快处于1/2期临床。而且，在研KRAS G12D抑制剂药物类型除了小分子化药，还涉及降解剂，这也导致其给药方式有所不同，包括静脉给药、口服给药。资料来源：公开资料 具体品种上，MRTX1133进展最快，处于1/2期临床。该药是一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，能够与处于失活状态和激活状态的KRAS G12D突变体结合，并表现出对KRAS G12D突变体的特异性。在针对多种癌症类型的临床前动物研究中，MRTX1133显著降低肿瘤大小，尤其是在胰腺癌肿瘤模型中，MRTX1133在8/11（73%）的胰腺癌模型中观察到应答。而且，MRTX1133联合西妥昔单抗相比于单药能够抑制肿瘤细胞pERK和pS6的表达，显著提高抗肿瘤效应。 ASP-3082是安斯泰来开发的一款高选择性新型KRAS G12D降解剂，临床前数据显示其能够实现KRAS G12D蛋白的有效降解，对细胞外信号调节激酶磷酸化及其下游基因具有显著的抑制作用，并有效诱导半胱天冬酶-3的切割。而且，ASP-3082通过静脉给药能对KRAS G12D突变肿瘤KRAS G12D突变肿瘤显示生长抑制作用，并在多种异种移植小鼠模型中得到证实。 RMC-9805是KRAS G12D的GTP结合型和活性RAS(ON)形式的首个口服突变选择性共价抑制剂。在体外和体内的肿瘤模型中，RMC-9805处理引起KRASG12D选择性和持续性修饰，导致RAS通路活性受到深度和持久的抑制，细胞增殖受到抑制，并诱导细胞凋亡。 我国药企也积极布局KRAS G12D抑制剂，如恒瑞医药、齐鲁制药等。恒瑞医药的HRS-4642进展较快，已进入1期临床。该药是一种新型、长效、选择性KRAS G12D抑制剂，能够特异性结合KRAS G12D，进而抑制下游MEK、ERK蛋白的磷酸化，发挥抗肿瘤作用。HRS-4642采用脂质体包裹制成，具有靶向给药、可控且持续进行药物释放等优势。 2023年ESMO上公布的HRS-4642治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤KRAS G12D突变晚期实体瘤的1期临床研究数据显示：截止2023年8月4日，共入组18例患者（肺腺癌n=10，结直肠腺癌n=5，阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例），这些患者接受既往治疗中位数为3线（范围为2-7）。其中13名患者至少进行了一次基线评估，11名患者（61.1%）处于疾病稳定状态，6名（33.3%）出现了靶病变缩小，包括肺癌和结直肠癌。HRS-4642的半衰期约为40小时。 安全性方面，研究中未观察到任何剂量限制性毒性（DLTs），且最大耐受剂量（MTD）尚未确定。9例患者（50.0%）出现了≥3级的不良事件（AEs）。6例患者（33.3%）出现了≥3级的与治疗相关不良事件（TRAEs），包括高胆固醇血症（16.7%）、脂肪酶增高（11.1%）和贫血（11.1%）。而且，AE的发生率没有观察到剂量依赖性趋势。 祐森健恒也布局了KRAS G12D抑制剂。2023年11月，祐森健恒就其KRAS G12D抑制剂UA022项目与阿斯利康达成全球独家授权协议。据协议，祐森健恒将有资格获得2400万美元的首付款，最高达3.95亿美元的潜在开发和商业化里程碑付款，以及净销售额的分级特许权使用费。 此外，今年2月围绕KRAS抑制剂KRAS抑制剂也达成了一项交易，Jazz Pharmaceuticals斥资8.8亿美元收购Redx Pharma的KRAS抑制剂KRAS抑制剂研发项目，而其KRAS G12DKRAS G12D项目处于临床前研究。 总结 目前来看，KRASG12D抑制剂进展较慢，但已取得不错进展，已从“不可成药”实现“成药”。但新药研发失败风险非常高，能否通过临床试验、监管批准顺利上市，KRAS G12D抑制剂还有很长的路要走。我国药企在KRAS G12D抑制剂领域也积极布局，虽较国外慢些，但也有实现弯道超车的可能。期待KRAS G12D抑制剂领域早日实现重大突破。【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~
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