不甘只做旁观者，澳大利亚急切推动mRNA技术产业化在本土落地生根。

2023-07-17

信使RNA疫苗核酸药物

新冠疫情的爆发夺走了许多人的生命，也意外带来了巨大的医学突破，使得 mRNA 疫苗的安全性和有效性在全球大规模人群中得到验证，对整个世界产生了广泛而深远的影响。mRNA 技术带来的突破性并不仅仅是多了一种疫苗那么简单，而是作为游戏规则的改变者，极力将自己的触角伸向更加多样化的疾病治疗领域，向着既往新药研发方式和传统制药行业发起了挑战。人们很早就意识到 mRNA 技术拥有巨大的治疗潜力，一度曾认为该技术会在肿瘤免疫治疗方向率先取得突破，谁也没有想到它起飞的发力点会落在在病毒疫苗上。新冠 mRNA 疫苗在预防效果和商业价值上的惊人表现，使得其成为全球资本趋之如骛的热门生物医药技术之一。就国内来看，除了斯微、新合等早期布局的RNA 公司外，短短的两年时间内，一大批 mRNA 创新药研发公司诞生，例如，艾博，嘉辰西海、威斯津、深信、荣灿、蓝鹊、科锐迈德、圆因、环码、纳美信等，极大地推动了 mRNA 技术在国内的产业化。让我们将目光转向南半球的澳大利亚，新冠疫情爆发以前，澳大利亚没有一家从事 mRNA 药物研发和生产的公司。昆士兰大学（The University of Queensland,UQ）长期从事病毒分子生物学的 Paul Yong 教授吐槽说别看我们过去经常讨论着创新，做着伟大的研究，但是，这里是伟大的墓地，因为那些研究并没有带来任何结果。现在情况有了好转，新南威尔士州（New South Wales）政府已承诺在未来十年内投入 1.19 亿美元用于 RNA 疗法的开发、研究以及生产，其中大部分资金将用于建设生产设施，还将建立首个 RNA 投资基金。维多利亚州（Victoria）政府与联邦政府和 Moderna 达成原则协议后，维多利亚州将成为南半球第一个生产 mRNA 疫苗的地方。Moderna 的新生产基地和澳大利亚研究中心都将设在维多利亚州。从 2024 年起，该生产基地每年将能够生产多达 2500 万剂疫苗，并可扩大规模至每年生产 1 亿剂疫苗，以应对未来的流行病，从而推动澳大利亚 mRNA 行业的发展壮大。此外，辉瑞/BioNTech 将在墨尔本创建亚太 mRNA 临床研发中心。昆士兰大学、格里菲斯大学（ Griffith University）、昆士兰政府与法国制药巨头赛诺菲之间建立协议，将耗资 2.8 亿美元建立昆士兰州转化科学中心。该中心将与法国和美国的赛诺菲 mRNA 卓越中心密切合作，加速疫苗创新。澳大利亚各州政府正在掏出真金白银，吸引顶级药企，极力推动 mRNA 技术在本国的快速发展。Base Facility，姑且称为碱基工厂，是一家致力于 mRNA 研究生产的非营利性结构，位于昆士兰大学生物工程和纳米技术研究所内，可提供微克到毫克级别的 mRNA 生产、mRNA 疫苗及治疗的临床前研究、mRNA 平台建设等服务。2023 年 7 月 14 号，Base Facility 在昆士兰大学组织了一场 mRNA 年度研讨会，邀请昆士兰大学从事 mRNA 研究领域的优秀科学家参与讨论，分享前沿进展。本期内容，我们将简单介绍与会议研究者的研究领域和主要成果，以帮助大家更好地了解 mRNA 技术在澳大利亚的研究进展及产业化现状。图片来源：Base Facility 官网Timothy Mercer 教授是 Base Facility 的主导者，长期专注于基因组学、转录组学和合成生物学。他率先使用合成的 RNA 和 DNA 对照来提高临床基因组测序的准确性，还开发了用于诊断癌症融合基因的靶向 RNA 测序方法。昆士兰大学 Timothy Mercer 教授Seth Cheetham 教授曾在昆士兰大学拿到学士学位，后又在剑桥大学完成博士阶段的学习，一直专注于合成生物学、RNA 药物和表观遗传学，任职 Base Facility 的二把手，往后的研究方向将重点放在下一代 RNA 疫苗和疗法，例如，设计出能够根据细胞类型特异性表达的 mRNA，基于 mRNA 技术的嵌合抗原受体等。昆士兰大学 Seth Cheetham 教授化脓性链球菌（A 组链球菌，GAS）是一种对人类宿主适应性极佳的细菌病原体，感染 GAS 后，可引发各种临床症状，例如，无症状感染、咽炎、脓皮病、猩红热或罕见但严重的侵袭性疾病，如败血症、链球菌中毒性休克样综合征（STSS）和坏死性筋膜炎。反复的 GAS 感染可能会引发自身免疫性后遗症，包括可导致风湿性心脏病（RHD）RHD）的风湿热。GAS 感染导致每年超过 50 万人死亡，其中 70%是由风湿性心脏病引起的。在没有商业化 GAS 疫苗的情况下，针对 GAS 感染主要是使用抗生素治疗，然而，GAS 抗生素耐药性正在上升，并且已经报道了导致青霉素敏感性降低的首次突变。经过一个多世纪的研究，GAS 疫苗尚未投入商业使用。开发安全且有效的 GAS 疫苗面临诸多难题，例如，广泛的遗传多样性，潜在的自身免疫表位以及缺乏有效的动物模型。由于对 GAS 抗原自身免疫潜力的担忧，FDA 曾经一度禁止将 GAS 及其产品用于人体。尽管该裁决在 2005 年被撤销，但此后只有四种候选疫苗进入早期人体试验。Mark Warker 教授长期从事化化脓性链球菌（A 组链球菌，GAS）致病机制及疫苗的研究，最近拿到一笔 800 万美元的慈善基金用于开发针对 A 组链球菌的 mRNA 疫苗。昆士兰大学 Mark Warker 教授增强基于自然杀伤（NK）细胞的先天免疫已成为针对难以治愈实体瘤的一种有前景的免疫治疗策略。单克隆抗体 (mAb) 疗法已用于激活 NK 细胞介导的抗体依赖性细胞毒作用 (ADCC)，以治疗实体癌。然而，癌细胞可以利用多种免疫抑制机制破坏免疫监视，阻碍 NK 细胞发挥 ADCC 效用。因此，必须寻找可安全增强 ADCC 效用的机制，例如，短暂抑制受体胞吞作用来提升从靶标细胞到效应细胞的抗原呈递以增加 NK 细胞介导的针对实体瘤的 ADCC 作用。Fernando Fonseca 教授致力于将自然杀伤性细胞用于实体肿瘤治疗，也将采用 mRNA 技术更好地实现此目标。2021 年，David Muller 教授在 Science Advance 发表文章：Complete protection by a single-dose skin patch–delivered SARS-CoV-2 spike vaccine，他们利用高密度微阵列贴片 (HD-MAP) 将新冠 Spike 蛋白亚单位疫苗直接递送至皮肤，相比传统的针头注射，高密度微阵列贴片免疫小鼠可诱导更高的抗体水平，仅一剂后即可观察到中和抗体的产生。最后，单剂量的 HD-MAP 递送 Spike 蛋白在 ACE2 转基因小鼠模型中提供了针对病毒攻击的完全保护。因此，David Muller 教授想将这种无针注射的方式引入 mRNA 疫苗的研发中。此外，昆士兰大学，还有其他教授正在开展 mRNA 领域的其他探索：Helen Gunter 教授在推进纳米孔测序进行 mRNA 质量控制的项目，Joy Wolfram 教授致力于外泌体技术作为 mRNA 新型递送技术的开发，Matthew Sweet 教授尝试采用 mRNA 药物进行炎症疾病的治疗。除了昆士兰大学内部的科学家外，会议还邀请了格里菲斯大学（ Griffith University）的 Nigel McMillan 教授和莫纳什大学的 Natalie L. Trevaskis 教授做精彩的汇报演讲。Nigel McMillan 教授在格里菲斯大学主导传染病与免疫学项目的主任，长期从事由病原体感染引发的癌症研究，是人乳头瘤病毒、基因编辑和基因沉默领域的国际公认专家。他开发出一种采用鼻腔内给药途径的 siRNA-LNP，靶向新冠病毒或者 RSV 的保守蛋白合成，显著减少呼吸道病毒的肺部感染。Natalie L. Trevaskis 教授是莫纳什大学药学研究所淋巴医学实验室主任，专注于淋巴管在免疫代谢疾病中的作用以及向淋巴管输送药物以治疗这些疾病。mRNA 技术在新冠疫苗上获得的巨大商业利益和未来无限的治疗潜力促使澳大利亚各州政府主动联合各大高校，积极引入与国际制药巨头或者新起之秀的 mRNA 药物/疫苗开发项目，推动 mRNA 产业化在澳大利亚本土从无到有的飞速发展。通过 Base Facility 在昆士兰大学举办的这次 mRNA 主题研讨会，可以看到生命科学领域内不同方向的研究者都在思考如何结合 mRNA 技术更好地探索自己所在的领域，急切盼望着参与到 mRNA 技术引领的药物研发新浪潮中。这么多不同领域、不同机构的优秀科学家、政府官员、投资人都在不遗余力促成 mRNA 技术产业化在澳大利亚本土的落地生根，因为他们相信 mRNA 技术必定会带来新的医药革命，现在所做的一切是为了能够在未来全球医药创新的牌桌上占据一席之地，而不是仅仅作为一个旁观者。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。