全球首个获批的BCMA靶向疗法卷土重来，看ADC如何攻克多发性骨髓瘤？
抗体药物偶联物临床3期临床2期临床结果加速审批
被誉为“魔法子弹”ADC是近几年备受关注的研发领域之一，至今全球已有15款获批上市的ADC药物，其中更有6款在中国市场崭露头角。据预计ADC药物到2027年市场规模达到276.5亿美元。多发性骨髓瘤（MM）作为美国第二常见的血液系统恶性肿瘤，仍在很大程度上面临复发的挑战，这也促使科研人员寻找新的分子靶点，精心设计调节这些靶点作用的药物，并设计更安全高效的载荷。当前，研究的重心已从传统的化疗等较为苛刻的系统性治疗转向了更为精准的免疫治疗等靶向治疗手段，在对抗多发性骨髓瘤方面展现出了迅猛的发展势头，ADC也当仁不让地展现出治疗威力。▲ 上市ADC盘点 图片来源：星耀研究院整理Blenrep作为全球首个获批的BCMA靶向疗法，曾在2020年8月5日获得美国FDA的加速批准，用于治疗至少接受过四种既往治疗，包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的复发性或难治性多发性骨髓瘤的成人患者。然而，在2022年11月，GSK遗憾地宣布其验证性临床III期试验未能达到预期的临床终点，Blenrep被迫撤出美国市场，这也使得它成为了自FDA实施“加速批准”政策以来最快退市的药物。▲ 图片来源：葛兰素史克官网今年3月7日，葛兰素史克（GSK）公布了III期头对头试验（DREAMM-7）的积极中期分析结果，该试验评估了Blenrep （BCMA靶向的ADC）联合泊马度胺+地塞米松（PomDex）vs. 标准治疗硼替佐米+ PomDex作为复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的二线和后期治疗的疗效。在预先指定的中期分析中，该试验达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。与标准治疗组合相比，Blenrep联合治疗显著延长了疾病进展或死亡的时间。在本次分析时也观察到有利于Blenrep联合治疗的阳性总生存期（OS）趋势。虽然Blenrep单药在MM末线治疗败北，但是凭借联合疗法在二线治疗上扳回了一城，有望支持其重返市场，卷土重来，为多发性骨髓瘤患者带来新的治疗选择。目前上市的ADC药物的载荷部分主要基于微管破坏药物和DNA损伤药物，它们依赖于细胞分裂。Heidelberg Pharma运用了新颖的载荷类型Amanitin（鹅膏毒素），主要通过抑制RNA聚合酶II导致细胞凋亡。以Amanitin作为ADC小分子毒素的专有ATAC技术。其以最高的亲和力与RNA聚合酶II结合，导致转录和蛋白合成快速下降超1000倍。因此鹅膏毒素在杀死分裂肿瘤细胞的同时，还能够根除休眠肿瘤细胞，长期防止肿瘤的转移和复发。Heidelberg Pharma开发了用于治疗多发性骨髓瘤的，靶向BCMA的ADC药物HDP-101，由BCMA抗体、VA-PABC连接子和Amanitin衍生物HDP 30.2115组成。2023年美国血液学年会（ASH）上，HDP-101的临床I/IIa期试验安全性初步数据公布，显示毒性可耐受且无剂量限值性毒性发生。值得一提的是，华东医药从Heidelberg Pharma引进HDP-101，正在开展海外I/II期临床。本次交易完成后，华东医药在恶性血液肿瘤治疗领域将形成化疗药物、ADC产品和CAR-T产品的多维度管线布局。▲ ATAC技术平台 图片来源：Heidelberg Pharma官网继BCMA之后，GPRC5D、CD38等治疗多发性骨髓瘤的新兴免疫靶点也越来越多展示出治疗潜力，并引起了MNC的关注。礼新医药的LM-305是GPRC5D靶点全球首个且唯一进入临床开发阶段的ADC。2023年5月12日，礼新医药以6亿美元的总交易额将LM-305的全球研究、开发和商业化权益，授权给了阿斯利康。不难猜测，阿斯利康看中的就是GPRC5D靶点的潜力。CD38靶向药是目前MM的主用用药手段之一，已经有两款靶向药获批上市，分别是强生的达雷妥尤单抗（Darzalex）和赛诺菲的艾沙妥昔单抗（Sarclisa）。Sorrento（索伦托）研发的STI-6129（靶向CD38 的ADC）利用了其自主开发全人源抗体库G-MAB™中筛选出的CD38特异性抗体，通过Sorrento的专利化学共轭技术C-Lock™进行定点偶联。此外，该药物的PAYLORD采取了微管抑制剂Duostatin 5.2(Duo.5.2)，这是一种源自MMAF的新型细胞毒性有效载荷，是抗有丝分裂剂或DNA损伤剂。2021年4月6日，艾森宣布加入美国上市企业Sorrento（索伦托）医疗公司。随后2022年9月21日，STI-6129注射液被NMPA批准临床，成为国内首款获批临床的CD38-ADCCD38-ADC药物用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤。▲ Sorrento技术平台 图片来源：Sorrento官网为紧抓行业当下面临的机遇，推动行业共同发展。医麦客将于2024年6月14-15日在南京举办2024 IBI EXPO生物创新药产业大会，并召开“XDC偶联药物开发专场论坛(ADC/多肽/核药)”，探讨“ADC治疗多发性骨髓瘤的研发前景”这一热议话题。本次会议将邀请该领域的先锋与领袖，聚焦最新研究动态与进展，深度探讨和展望XDC偶联药物的未来发展趋势。参考资料：1.各企业官网封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn推倒“药王”…卷起来了！为什么是Claudin18.2「星起点」助你起飞：50万资金扶持+行业专家辅导！点击阅读原文，了解更多！
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