癌症疫苗：下一个免疫治疗前沿

2022-09-02

疫苗免疫疗法信使RNA抗体

旨在预防传染病的疫苗是20世纪最大的医学进步之一，但疫苗接种的概念早已超出了预防。旨在治疗感染的治疗性疫苗已进入后期临床试验，并取得了可喜的结果，通过对基础免疫学的蓬勃发展的了解，使更强效的疫苗制剂成为可能。肿瘤疫苗，也正在如火如荼的研究之中。图1：癌症疫苗类型肿瘤特异性抗原(TSAs)主要分为两大类，包括病毒抗原和非同义体细胞突变导致的新表位，以及两种类型的肿瘤相关抗原(TAA)，包括组织特异性抗原和发育特异性抗原。表1 TSA和TAA分为4组APC摄取肿瘤抗原是关键事件（图1b）。大多数TAA是细胞内的，因此难以靶向体液应答或衍生治疗，如单克隆抗体、CAR T细胞。尽管TAA特异性T细胞可通过肿瘤细胞上的HLA分子检测到细胞内TAA，但肿瘤共刺激分子的缺陷一般会产生T细胞无能或耗竭。因此，APC，特别是DC，对于抗肿瘤T细胞启动至关重要。cDC1亚群特异性地能够交叉呈递：摄取外源性抗原，并在HLA-I上呈递给CD8 + T细胞。因此，通过激活负载肿瘤抗原的DC，癌症疫苗可能诱导针对大量细胞内抗原的免疫应答。预定义抗原预定义抗原可通过患者队列间的表达比例进一步分类。共同抗原是在足够比例的患者中表达的抗原，因此疫苗接种学家可以使用标准检测靶向这些患者组。因此，共同抗原疫苗可同时靶向TSA和TAA。例如，新表位TSA EGFRvIII在EGFR过表达的胶质母细胞瘤(GBM)中的表达率约为25%，病毒TSA HPV E6和E7在口咽癌和几乎所有宫颈癌中的表达率约为60%，而TAA WT1在大多数急性髓系白血病(AML)、乳腺癌和Wilms肿瘤中过表达。共同抗原疫苗与个性化抗原疫苗的区别在于前者可以通过细胞学、免疫组织化学和流式细胞术等标准检测进行评估。个性化抗原是接种疫苗患者所特有的。个性化抗原疫苗伴随着高通量基因测序的现代时代而发展，通常由TSA新表位组成。共同抗原疫苗共同抗原疫苗可作为‘现成’疗法，其资源强度和耗时均低于个性化疫苗。TSAs是肿瘤细胞中特有的，常驱动肿瘤发生；其中一种亚型是病毒抗原。EB病毒编码包括潜伏膜蛋白（LMP1和LMP2）在内的多种抗原，可在鼻咽癌、自然杀伤(NK)-T细胞淋巴瘤和其他肿瘤中表达。同样，HPV E6和E7是病毒TSA，可隔离肿瘤蛋白53(p53)和Rb蛋白，促进鳞状上皮增殖和肿瘤发生。过表达的突变自身蛋白是TSAs的另一个亚类。EGFRvIII是一种组成性激活、体细胞突变的EGFR变体，通常在GBM和非小细胞肺癌(NSCLC)中表达。EGFRvIII聚体肽疫苗(Rindopepimut)联合粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)CSF)和替莫唑胺的II期试验引起体液免疫应答，尽管III期试验尽管有显著的体液应答但未能显示临床获益。相比之下，TAA并不完全而是优先存在于肿瘤组织中，可能构成异常表达或过表达的蛋白。这一广泛的类别可分为发育特异性（即癌胎、癌-睾丸）、组织类型特异性或肿瘤富集蛋白。WT1是一种发育特异性转录因子，有助于肿瘤发生。短（9聚体）WT1肽疫苗的初步试验产生了免疫和临床应答，随后接种了HLA亲和力更高的改变的“异源”WT1肽，在大多数AML患者中诱导了T细胞应答，并促使进行了一项正在进行的III期试验(NCT04229979)。黑色素瘤相关抗原3(MAGE-A3)是一种癌睾丸抗原，在黑色素瘤、NSCLC和骨髓瘤中优先表达具有抗凋亡功能。TLR4激动剂-佐剂(AS02B)MAGE-A3蛋白疫苗在一项小型随机研究中诱导了体液抗肿瘤应答，但无明显临床获益。然而，在相同疫苗中加入TLR9激动剂(AS15)的随机II期试验显示，体液和CD4 + T细胞应答更大，临床应答更大，生存期延长。p53在一半的癌症中发生改变，在肿瘤中经常丢失，但也发生缺失突变和过表达。考虑到靶向个性化突变的复杂性，野生型(WT)p53的小型试验包括病毒载体编码、基于DC和长肽库疫苗以及与检查点抑制的组合，在大多数患者中证明了抗p53 T细胞应答，但临床缓解很少。相反，在接种突变型p53的结直肠癌患者中进行的一项研究显示，与相应的WT肽相比，T细胞对突变型肽的反应更大，进一步表明了自身肽的耐受性。表2. 部分共同抗原癌症疫苗试验个性化抗原疫苗与许多个体中存在的共享抗原不同，个性化抗原是一名患者所特有的，并且是最常见的新表位TSA（图1a）。设计个性化抗原疫苗包括从肿瘤和生殖系组织中提取DNA和RNA进行外显子组和RNA测序以及HLA分型的变异。新表位疫苗可与佐剂联合给药，以优化APC摄取（例如脂质体）或APC活化（例如模式识别受体(PRR)激动剂），以辅助其免疫原性。使用编码10个新表位候选靶标的合成RNA疫苗的早期个性化疫苗在转移性黑色素瘤患者中引起了大部分CD4 + 和一些CD8 + 新表位特异性T细胞应答。D-1阻断可增强这些多特异性反应，或肿瘤细胞HLA I类递呈缺失可消除这些多特异性反应。在60例黑色素瘤、NSCLC和膀胱癌患者中进行的一项新表位疫苗联合抗PD-1的大型研究也观察到新抗原特异性T细胞应答和临床应答可能高于单独抗PD-1治疗。另一种肿瘤特异性突变虽然本身不具有致癌性，但是由基因座基因重排和体细胞超突变引起的独特免疫球蛋白或TCR独特型，通常在转化细胞和由此产生的骨髓瘤、淋巴瘤或白血病中得以维持。随着临床前研究的进展，淋巴瘤患者的肿瘤特异性独特型已作为疫苗进行了检测。avrille和Genitope III期试验对利妥昔单抗或化疗治疗的伴KLH独特型的淋巴瘤患者接种GM-CSF CSF，与安慰剂相比，两项研究均未产生临床获益。一项使用相同疫苗策略的单独III期试验(NCI-Biovest)证明了对化疗后完全缓解的患者给药时具有显著的生存获益，但接种前频繁的患者脱落混淆了结果的显著性。尽管GM-CSF CSF已被证明可动员一些APC亚群，但其他方法，如Flt3L，已被证明在启动适应性免疫应答方面显著更有效。表3. 个性化抗原癌症疫苗试验匿名抗原匿名抗原不能通过其抗原同一性进行分类，而是可以通过其APC上样的方法和位置进行分类。匿名抗原离体疫苗来源于切除的肿瘤细胞，裂解后递送至自体APC（图1b）。匿名抗原原位疫苗依赖于内源性APC，其在肿瘤部位或附近诱导摄取抗原，可能在治疗诱导免疫原性细胞死亡后发生。与预定义的抗原疫苗相反，匿名抗原疫苗可能包括更多的抗原，甚至新的抗原类型，如肽融合表位和转录后产生的表位。匿名抗原原位疫苗在概念上与离体疫苗相似，并绕过为每例患者开发定制的符合GMP的治疗。尽管原位疫苗的种类很多，但其有效使用应诱导APC募集和肿瘤抗原负载和活化，使APC能够有效地交叉启动肿瘤反应性T细胞。原位疫苗接种结合了呈现全谱肿瘤抗原的免疫学获益与现成方法的实用性。多种类型的肿瘤内给药药物（包括病毒、PRR激动剂和其他免疫刺激剂）如果可诱导全身抗肿瘤免疫应答或疫苗接种效应，可能对原位疫苗有效。结论几十年的缓慢进展为癌症疫苗确实可以引起全身肿瘤消退、持久缓解和OS改善提供了原理证明。我们站在推进我们的免疫学理解的先驱的肩上，并将利用这种理解来开发合理有效的癌症疫苗，推动有希望的免疫治疗领域走向一个新的前沿，节省资源、时间，并最终挽救患者的生命。参考文献：Lin, M.J., Svensson-Arvelund, J., Lubitz, G.S. et al. Cancer vaccines: the next immunotherapy frontier. Nat Cancer 3, 911–926 (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00418-6