罗氏领衔PD1-IL2，赛诺菲带队PD(L)1-IL15

2023-11-24

免疫疗法临床1期临床结果

如何更好的使用细胞因子，是免疫治疗持续的热点问题，与PD-(L)1抗体的联合使用，也备受关注。IL-2和IL-15在经历一系列的挫折之后，开始有不少企业开始尝试Immunocytokines的策略，包括罗氏领衔的PD-1-IL2和赛诺菲带队的PD（L)1-IL15。Roche PD1-IL2v系列研究罗氏的PD-1-IL2v（Eciskafusp alfa，RG6279/RO7284755）研究数据先后发表在Nature、Immunity。2023年又陆续在Cancer Cell和Oncoimmunology上发表文章，进一步阐述作用机制。2023年其1期临床研究（NCT04303858），预计招募人数从440人，调整为256人。在2022年Nature上，首先明确PD1-IL2v首先识别并阻断PD-1受体，然后再结合IL-2R激活IL-2信号，最后获得比PD-1阻断剂与FAP-IL2v联用更强的效应功能。其优先靶向抗原特异性干细胞样PD-1 + TCF-1 + CD8 + T细胞。之后在Immunity进一步说明重编程巨噬细胞，重塑肿瘤微环境也是重要的作用机制之一。Immunity 2022在2023年5月份的Cancer Cell上，研究人员进一步将放疗加入研究组合。众所周知，放疗除了可以直接杀死肿瘤细胞，起治疗效果。其杀死的肿瘤细胞是一种免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD），释放抗原抗原释放、激活树突状细胞（PD-L1的主角是DC细胞），进而在肿瘤引流淋巴结激活肿瘤特异性 T 细胞。Cancer Cell 2023国内信达生物也有一款PD-1/IL-2进入临床试验阶段（NCT05460767，Safety, Tolerability and Preliminary Efficacy of IBI363 in Subjects With Advanced Solid Tumors or Lymphoma）。PD(L)1-IL15Cancers 2020, 12, 3586IL-15是另外一个促进效应细胞（NK细胞、记忆CD8+T细胞）发育，扩增，存活的细胞因子。2022年ImmunityBio向FDA递交IL-15超级激动剂N-803的上市申请，曾经引领了一波研发热潮。目前，多家企业的管线中有PD(L)1-IL-15，包括辉瑞（PF-07209960），赛诺菲旗下Kadmon（KD033/SAR445710），immunitybio（N-809），ASKgene（ASKG915），Sotio（SOT201）等。其中辉瑞（NCT04628780）和赛诺菲旗下Kadmon（NCT04242147）的KD033/SAR445710已经进入临床阶段。赛诺菲/Kadmon发表了KD033/SAR445710系列研究结果在MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS，Cancer Immunology, Immunotherapy，Journal for ImmunoTherapy of Cancer。Mol Cancer Ther . 2021 Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表了KD033/SAR445710 1期临床的部分结果：截至2023年7月31日，39例患者（中位年龄61.5岁，女性46.15%）接受了剂量递增治疗，27例患者采用Q2W，12例患者采用QW。Q2W剂量增加中有3例出现DLT，2例3级细胞因子释放综合征（400μg/kg），1例3级肺炎（200 μg/kg）。在QW计划中未观察到DLT。Q2W计划中的最大耐受剂量（MTD）为200 μg/kg。发热（57.1%）和寒战（42.9%）是最常见的治疗相关不良事件。这些大多是1-2级，通过支持性治疗可解决。在Q2W和QW中获得的最佳总体反应是SD。观察了IL-15激动的靶性和预期药效学。SAR445710对外周NK和CD8 T细胞扩增有显著影响。Ki67在NK和T细胞中的表达在处理后第2天至第3天达到峰值。在重复SAR445710给药后，没有明显的迹象表明T细胞出现耗竭表型。SAR445710显示了3-400µg/kg（Q2W）的非线性药代动力学，与靶向抗体的预期一致。在QW计划中继续登记。临床前数据，KD033促进CD8+T和NK细胞扩增。Mol Cancer Ther . 2021 除了上述IL-2和IL-15之外，尚有PD-1/IL-7 （OSE Immunotherapeutics）PD-1IL12（ASKgene）在临床前研发阶段。参考资料Codarri Deak L, Nicolini V, Hashimoto M, Karagianni M, Schwalie PC, Lauener L, Varypataki EM, Richard M, Bommer E, Sam J, et al. PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8(+) T cells. Nature. 2022;610(7930):161–172. doi:10. 1038/s41586-022-05192-0.Tichet M, Wullschleger S, Chryplewicz A, Fournier N, Marcone R, Kauzlaric A, Homicsko K, Deak LC, Umaña P, Klein C, et al. Bispecific PD1-IL2v and anti-PD-L1 break tumor immunity resistance by enhancing stem-like tumor-reactive CD8+ T cells and reprogramming macrophages. Immunity. 2023;56(1):162–179 e166. doi:10.1016/j.immuni.2022.12.006.Stella A Martomo et al, Single-Dose Anti–PD-L1/IL-15 Fusion Protein KD033 Generates Synergistic Antitumor Immunity with Robust Tumor-Immune Gene Signatures and Memory Responses,Mol Cancer Ther . 2021 Feb;20(2):347-356. Jason Luke et al, Phase I dose escalation of SAR445710, a PDL1-IL15 targeted cytokine in metastatic and/or advanced solid tumors,http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2023-SITC2023.0782-I本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀···