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研发 | 干扰素抗病毒作用机制及其在疾病治疗中的应用
2023-04-07
·
CPHI制药在线
关注并星标CPHI制药在线 干扰素(interferon IFN)是一类重要的细胞因子,能直接参与上皮细胞的抗病毒免疫反应,介导天然免疫应答诱导 IFN 刺激基因(interferon stimulated gene,ISG)的表达,从而使机体快速建立针对病毒侵染的天然免疫防线。根据干扰素结构特点,结合受体和生物活性,人干扰素可分为3类,即Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型干扰素,其基因分别位于人9p21-22、12q24.1和19q13.13 染色体。在人类三种类型的干扰素中,Ⅰ型干扰素主要包括 IFN-α,
IFN-β
等20种亚型,Ⅱ型干扰素只有
IFN-γ
,Ⅲ型干扰素包括
IL-29 ( IFN-λ1)
等 4 种亚型。大多数被病毒
感染
的细胞都可以产生Ⅰ型干扰素,分泌的 IFN-α/β 可与邻近未被
感染
的细胞上的共同受体结合并启动旁分泌信号级联反应。Ⅰ型和Ⅲ型干扰素被认为是经典的抗病毒干扰素,α 型干扰素是临床治疗抗病毒的主要亚型,主要分为α-1b、
α-2b
、α-2a 等亚型。近期研究表明,Ⅲ型干扰素与黏膜免疫有重要的关系,而
IFN-γ
也具有良好的病毒抑制特性。 干扰素抗病毒作用机制 干扰素激活分子在病毒复制周期的许多阶段表现出抗病毒活性,包括病毒进入、转录、RNA 稳定性、翻译、成熟和释放等阶段。这种作用是在抗病毒基因表达的调节下进行的。 ①病毒的附着和进入。
HPSE
是一种编码乙酰肝素酶的干扰素诱导基因(ISG),
HPSE
的异位表达可广泛抑制甲病毒、黄病毒、副粘病毒和诺如病毒。病毒进入是多个ISG 靶向的阶段,IFITM 蛋白质是经典的 ISG,可破坏多种包膜病毒的进入,IFITM 蛋白将病毒颗粒运输到降解溶酶体中,可有效地阻止病毒的进入。
CH25H
是一种干扰素诱导酶,可将胆固醇转化为25-羟基胆固醇(25-HC),25-HC 膜扰动功能抑制病毒进入。最近发现的靶向病毒进入的 ISG人类
核受体辅激活因子 7 ( NCOA7)
可以结合液泡H + -ATP 酶,促进囊泡酸化和内吞物的降解,从而抑制通过内吞作用进入细胞的多种病毒的
感染
。此外,在病毒基因表达开始之前的进入后病毒过程也可以被 ISG 干扰,以及某些ISG 还能特异性地阻断病毒通过核孔复合体。 ②病毒基因组的扩增。IFI16是一种 IFN 诱导的 DNA 传感器,被证明可以干扰人类巨细胞病毒基因的转录。
RBBP6
是一种泛素E3 连接酶,
RBBP6
可直接与埃博拉病毒 VP30 蛋白相互作用,从而阻止VP30与病毒NP 蛋白的相互作用并干扰病毒转录。干扰素能强烈诱导2-5A 寡合成酶/核糖核酸酶L系统,核糖核酸酶L被双链 RNA 激活可降解所有单链 RNA,从而抑制病毒复制。 ③病毒蛋白质的翻译。在病毒复制周期中,干扰素通过多种机制靶向病毒蛋白翻译。干扰素通过PKR 基因启动子中的 ISRE 和 GAS 刺激蛋白激酶 R( protein kinase R,PKR) 的表达,进而将翻译起始因子 eIF2-α 的51位Ser 磷酸化。eIF2-α-GTP 是启动病毒翻译所必需的。eIF-2B从每轮翻译起始后回收 eIF2-α-GDP,进行鸟嘌呤核苷酸交换,产生eIF2-α-GTP。然而,eIF-2B优先与 eIF2-α 的磷酸化形式结合。因此,eIF-2B 的细胞储备被隔离在非活性复合物
eIF2α
-GDP-eIF-2B中,从而快速抑制病毒蛋白的翻译。此外,
PKR
还通过调节
STAT1
的丝氨酸磷酸化和 IκB 的磷酸化,从而激活
NF-κB
依赖性基因,在细胞增殖、
肿瘤
抑制和信号转导中发挥作用。IFIT 家族(包括人类的
IFIT1
、
IFIT2
、
IFIT3
和
IFIT5
) 利用多种机制靶向病毒蛋白的产生,如结合
eiF3C
或
eiF3E
以抑制翻译起始。 ④病毒颗粒的组装和释放。病毒复制周期的后期包括病毒粒子组装、运输和从细胞中释放。与病毒复制周期的早期阶段相比,针对这些步骤的 ISG较少。Tetherin 是一种跨膜蛋白,可以将萌芽病毒粒子锚定到细胞表面并阻止它们释放。CNP( 2-环核苷酸-3-磷酸二酯酶) 结合Gag 并抑制 HIV-1颗粒组装。鸟苷酸结合蛋白 5( GBP5) 阻碍病毒包膜糖蛋白组装病毒粒子。另外,Ⅰ型干扰素作为抗病毒细胞因子发挥作用。IFN-α 激活 NK 细胞,进而破坏病毒和其他靶细胞,增加 B 细胞的增殖,B 细胞分泌抗病原体的抗体,通过上调表面细胞MHCⅠ类分子的表达,增强
CD8
+T 细胞的反应。Ⅰ型干扰素还上调
IL-12Rb
,增加 MHC Ⅱ类分子的表达。
IFNα-1b
可以增加单核细胞 MHCⅡ抗原的表达。炎症性干扰素信号促进和调节巨噬细胞和树突状细胞的发育、成熟和刺激能力。这些效应促进抗病毒抗体的产生,限制病毒复制以限制系统性病毒持续性。 干扰素在疾病治疗中的应用 自从干扰素产品在我国上市以来,获批的治疗适应症已扩大到几十种疾病,主要包括治疗
病毒性疾病
和
肿瘤
。干扰素在治疗皮肤科疾病方面也已得到广泛应用,包括
带状疱疹
、
生殖器疱疹
,
尖锐湿疣
、
寻常疣
、
扁平疣
和
皮肤肿瘤
等。此外,干扰素在抗
炎症
反应以及维持机体生理动态平衡方面也发挥着重要作用。 ①皮肤科疾病。2021年《中国尖锐湿疣临床诊疗指南》强烈推荐皮损内注射干扰素,证据等级为A ,2020 年欧洲皮肤病与性病学会发布了《生殖器传染性软疣管理指南》,将干扰素作为免疫抑制剂,2019 年《带状疱疹临床路径》中推荐干扰素作为免疫增强剂,2018 年德国颁布的《
HPV 感染
及其相关病变的诊疗指南》中将 IFN-α(局部用或病灶内用药)作为首选治疗方案之一。2014 年发布的《英国肛门-生殖器疱疹指南》提及有证据显示三氟胸苷单独或联合 IFN-α 可以治疗
耐受性生殖器疱疹
。并且,根据现有临床试验来看,IFN-α 也在实际临床应用中显示出了很好的效果。 ②抗病毒药物和免疫调节。作为广谱抗病毒药物和免疫调节剂,干扰素在临床上早已广泛用于治疗各种儿童
病毒性疾病
,《
重组人干扰素α1b
在儿科应用的专家共识》,《
手足口病
诊疗指南》和《α干扰素在儿科临床合理应用专家共识》等众多指南共识明确阐明干扰素可用于
小儿病毒性肺炎
、
手足口病
、
疱疹性咽峡炎
和
毛细支气管炎
等。 ③
肝病
治疗。α-干扰素是治疗
慢性活动性乙型肝炎
的首选药物,2019 年《中国
慢性乙型肝炎
防治指南》推荐 PEG-IFN-α 和 IFN-α用于治疗
慢性乙型肝炎
。干扰素也是治疗
丙型肝炎
的有效药物之一,可抑制
急性丙型肝炎
转化为
慢性丙型肝炎
。 ④治疗SARS-CoV-2。干扰素吸入给药能够以更小的剂量实现高气道暴露,快速达到肺部起效浓度,减少全身副作用。我国国家卫生健康委员会发布的多版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中均提出可用 IFN-α 雾化吸入进行抗病毒治疗,在
新冠肺炎
诊疗方案试行第八版中阐明抗病毒治疗可单独用 IFN-α,成人每次500万U或相当剂量,加入灭菌注射用水 2mL,2次/d,雾化吸入,疗程不超过 10 d。此外,IFN-α 还可与
利巴韦林
联合应用。 此外,干扰素能够通过抗细胞增殖,免疫调节和抑制
肿瘤
血管形成等方式对
肿瘤
生长起到抑制作用,临床主要用来治疗
白血病
、
淋巴瘤
、
Kaposi肉瘤
,
黑色素瘤
、
肾癌
、
多发性骨髓瘤
等。干扰素也可用于治疗
多发性硬化症
等
自身免疫性疾病
。 干扰素是我国第一个投放市场的基因工程药物,自1986年美国FDA及1989 年我国SFDA 批准投放市场以来,干扰素的治疗适应症逐年扩大,目前国际上批准的治疗适应证已有数十种,取得了重要的社会效益和良好的经济效益。作为机体免疫调节和抗病毒物质,干扰素一直受到人们的关注,干扰素的基础和临床研究已取得了较大进展。根据国家药品监督管理局网站公示,我国目前批准干扰素相关产品有92个,型别包括 α-1b、α-2a、
α-2b
和 γ,以及长效干扰素
PEG-IFN-α2b
。剂型包括注射液、滴眼液、阴道泡腾片、乳膏、软膏、凝胶、喷雾剂和栓剂。
PEG-IFN-α2a
、
PEG-IFN-α2b
、IFNα-1b、IFNα-2a 和 IFNα-2b 等已进入了 2020 版国家医保目录,这一举措显著降低了老百姓的看病成本, 切实保障了人民健康。 参考资料 [1]郑丽舒,段招军,罗迪贤,陈宏翔,邓启文,侯云德.干扰素的发展历史、现状与展望[J].皮肤科学通报,2021,38(06):479-484+1. [2]庞立丽,段招军,罗迪贤,陈宏翔,邓启文,侯云德.干扰素作用机制的研究进展[J].皮肤科学通报,2021,38(06):485-491+2. [3]金丽,苏强,周建华,马忠仁.Ⅰ型和Ⅲ型干扰素抗病毒作用机制的研究进展[J].中国生物制品学杂志,2021,34(04):481-486. 智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
-
适应症
感染
癌症
病毒感染
[+25]
靶点
IFNβ
IFNγ
INF-λ1
[+17]
药物
重组人干扰素α1b (上海生物制品研究所)
重组人干扰素α1b (深圳科兴生物工程)
利巴韦林
[+2]
标准版
¥
16800
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