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免疫抑制型TME对DC细胞的五大影响
2023-04-02
·
生物制药小编
多肽偶联药物
免疫疗法
临床终止
免疫抑制性TME对
DC
功能的影响方向包括:清除功能性
DC
、抑制
DC
关键功能、产生耐受性和免疫抑制细胞,以及通过下调作用于
DC
的趋化因子的产生,来预防
DC
与
肿瘤
细胞之间的直接接触。在TME内,几种
肿瘤
或间质来源的介质导致
DC
功能障碍,改变
DC
的分化、成熟、抗原提呈和寿命。
肿瘤
细胞产生的免疫抑制因子➤TME会诱导DC产生
IL-10
和
IL-6
,从而促进TME形成免疫抑制型。○
IL-10
通过减少共刺激分子的表达将未成熟的DC转化为耐受性DC。比如在
乳腺癌
中,
IL-10
可以通过
肿瘤
浸润性
CD103
+ cDC1s抑制
IL-12
的产生,从而抑制T细胞反应。○
IL-6
通过激活
STAT3
下调MHC II分子和
CCR7
的表达来抑制
DC
的成熟。➤
肿瘤
细胞产生的
PGE2
和
TGF-β1
都能够促进
DC
上调
PD-L1
,使其表现出免疫抑制作用。○ 其中,
TGF-β
是pDCs分化为免疫抑制表型的主要因素,能够抑制
TLR9
产生的IFN-α。阻断
PD-L1
/
PD-1
可缓解
DC
功能障碍,产生
TNF-α
、
IL-12
和
IL-1β
,并增强T细胞刺激能力。○
PGE2
还被证明可以抑制
DC
的抗原提呈,并通过减少NK细胞的活性和趋化因子的产生来调节NK细胞介导cDC1s向TME的募集的趋势。➤
VEGF
影响
DC
与前体细胞的分化。
VEGF
水平升高会造成浸润和循环DC数量的减少。
肿瘤
来源的脂质:营造酸性微环境➤异常积累的
肿瘤
相关脂质能抑制DC迁移和抗原呈递功能。脂体(lipid body)是调节外源性抗原向
CD8
+淋巴细胞交叉递呈所必需的,但同时,
DC
中脂质的异常积累也是导致
肿瘤
中
DC
功能障碍的另一个机制。具体表现为,
肿瘤
相关DC会受到内质网应激反应因子
XBP1
的结构性激活,从而介导甘油三酯生物合成,导致脂质积累和抗
肿瘤
能力下降。○
肿瘤
细胞会产生高水平的乳酸,抑制
IL-12
的产生,并通过
GPR81
信号在体外和体内抑制
DC
依赖的抗原呈递。例如:
乳腺癌
模型中,乳酸抑制了Ⅰ型IFN的表达,并促进
pDC
通过IDO产生Treg细胞。例如:
黑色素瘤
来源的
WNT5a
配体被证明能以β−catenin依赖的方式上调局部DC的
IDO
的表达和活性,从而促进Tregs的分化。β-catenin+
肿瘤
细胞导致CCl4分泌减少,从而阻止
CD103
+
cDc1
募集到TME。○
肿瘤
来源的
oxysterols
可以下调
CCR7
的表达,从而抑制DC向次级淋巴组织的迁移,并抑制其产生抗
肿瘤
免疫反应。○ 氧化脂质还能通过隔离HSP70蛋白和减少MHC-I到质膜的移位来抑制交叉呈递。
肿瘤
进展中形成的缺氧/低氧型TME➤
HIF-1α
/
CXCL12
/
CXCR4
途径
肿瘤
生长过程中产生的缺氧诱导因子
HIF-1α
能促进
pDC
迁移,并诱导
pDC
分化为耐受表型,IFN-α产生能力降低,抗原提呈能力降低,Treg细胞扩增。➤
HMGB1
○
宫颈癌
的缺氧性TME还能上调
HMGB1
释放,导致
TLR9
介导的
pDC
分化,抑制细胞因子分泌,产生耐受性
pDC
。○ 垂死
肿瘤
细胞也表达
HMGB1
,此时
HMGB1
通过与DC上表达的受体
TIM3
的核酸竞争来抑制其抗
肿瘤
免疫反应。➤低氧/缺氧TME促进细胞外腺苷积累腺苷通过多种受体促进耐受性表型和未成熟pDC的募集并抑制细胞因子的分泌。在
局部炎症
微环境中,应激细胞增强的细胞内腺苷产生与活化或受损细胞释放腺嘌呤核苷酸的组合可导致组织腺苷浓度增加150倍。腺苷是通过激活白细胞表达的腺苷受体来调节
炎症
反应。○ 对于未成熟的
pDC
,腺苷激活A1受体并诱导其趋化性,这最初可能导致
pDC
募集到
炎症
部位。当病原体在这些位点遇到病原体时,
PDC
被激活并产生I型IFN和其他细胞因子,从而调节微环境并与先天性和抗原特异性效应细胞连接。○ 对于成熟的pDCs,其受体表达从A1转换到A2a的过程中,腺苷也通过cAMP提高A2a受体的表达,使pDCs对腺苷抗炎作用敏感,反而抑制成熟pDCs产生细胞因子的能力,并减弱导致组织损伤和疾病的慢性细胞激活的潜在有害影响。TME提高
DC
的促血管生长能力○
DC
分泌的促血管生成因子主要为
VEGF-A
,还包括
FGF2
和
ET-1
。
VEGF-A
则需要CREB、
HIF-1α
和
STAT3
的激活才能产生。
HIF-1α
对
DC
的部分作用已经在上文中描述过,同时
PGE2
则能通过自分泌和旁分泌诱导CREB磷酸化。○ 一般来说,
VEGF-A
主要来源于cDC2和交叉型DC,pDCs产生较少。但
肿瘤
相关的
pDC
则能够通过产生
TNF-α
和
CXCL8
来促进体内的血管生成。○ β-defensin蛋白-CCR6轴则可以募集DC前体到
肿瘤
中,在
VEGF
暴露的环境下转化为具有促
肿瘤
功能的内皮样细胞。
肿瘤
来源的细胞外囊泡(TEV)TEV对DC有两面作用。Cell Mol
Immunol
(2023).➤首先,TEV能够转运
肿瘤
抗原,例如
Her2
、
Mart1
、TRP、
gp100
、MHC-I 分子和
DC
激活的
HSP
等,从而刺激
DC
抗原提呈活性,引发抗原特异性CTL反应。
肿瘤
细胞可能将MHC/抗原复合物转移到DC上,这一过程被称为“cross-dressing”。从这个角度来看,TEV 似乎是在DC疫苗递送抗原的良好选择。➤但同时,TEV 也通过诱导MDSC的分化来抑制DC的抗
肿瘤
功能。○ 体外实验:来自黑色素瘤细胞系或
晚期黑色素瘤
患者血浆的TEV能抑制人 MoDCs分化,诱导其获得与MDSC相对应的表型。○ TEV也可能诱导MDSC,通过自分泌产生
IL-6
,以
TLR2
/
MyD88
依赖的方式触发
STAT-3
信号通路活性,对
CD34
+ 骨髓祖细胞向DC分化的过程产生抑制作用。➤
CD105
+
肿瘤
干细胞来源的TEV还能通过携带
HLA-G
抑制DC分化,与 T 细胞、NK细胞和DC上表达的抑制性受体结合。➤TEV还能诱导DC代谢重编程。TEV通过转移脂肪酸诱导
DC
免疫功能障碍,增加
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)
的表达。脂肪酸生物合成和氧化的增加会诱导线粒体氧化磷酸化,导致
DC
功能受损。小结
DC
本身是抗原呈递能力较强的
APC
,同时分泌的细胞因子相对温和,不会产生过于强大的促炎效果和过度激活,因此是整体考量比较有前景的细胞疗法。近期DC疫苗3期临床报道了突破性的好数据,国内也有一款mRNA和DC相结合的
肿瘤
疫苗产品申报临床。不过只要是
肿瘤
浸润免疫细胞,就难免受到TME的影响。效果如何改善还需从机制出发。相关文章:DC疫苗3期临床:60个月生存率提升一倍艰难的DC疫苗,喜迎突破...DC细胞分类、标志物、功能基础免疫实验-流式试剂参考文献:1.Del Prete, A., Salvi, V., Soriani, A. et al. Dendritic cell subsets in cancer immunity and tumor antigen sensing. Cell Mol
Immunol
(2023). https://doi.org/10.1038/s41423-023-00990-62.Schnurr M,Toy T,etc. Role of
adenosine
receptors in regulating chemotaxis and cytokine production of plasmacytoid dendritic cells. Blood. 2004 Feb 15;103(4):1391-7. doi: 10.1182/blood-2003-06-1959. Epub 2003 Oct 9. PMID: 14551144.
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机构
-
适应症
先天性角化不良
肿瘤
乳腺癌
[+5]
靶点
IL-10
IL-6
CD103
[+38]
药物
灭菌前列腺素E2
Oxysterols(Centre National de la Recherche Scientifique)
三氯生
[+1]
标准版
¥
16800
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