又一明星因红斑狼疮去世！狼疮的治疗之路还有多远？

2023-12-14

临床研究放射疗法

12月12日晚，演员周海媚工作室发布讣告称：周海媚因病医治无效，于2023年12月11日离世。据相关资料：周海媚此前长期受红斑狼疮困扰。红斑狼疮也被很多人称为“不死的癌症”。因为这种疾病目前无法根治，但正规科学治疗，病情可以得到控制。狼疮有多常见？据美国狼疮基金会（Lupus Foundation of America）估计，全世界至少500万人患有某种形式的狼疮，且每年新增病例高达 16,000 例。据《中国系统性红斑狼疮发展报告2020》显示：我国系统性系统性红斑狼疮患者超100万人，总数位居全球第一，发病率位居第二。SLE已成为国内常见的自身免疫性疾病之一。虽然狼疮是一种广泛传播的疾病，但对该疾病的认识远远落后。据LFA调研，63%的受访美国人从未听说过狼疮，或者对这种疾病及其症状知之甚少或一无所知。狼疮有哪些症状？狼疮是一种慢性疾病，会引起全身炎症，影响皮肤、关节和肾脏、心脏和大脑等多个器官，几乎所有的系统都可能受累。系统性红斑狼疮（SLE）是最常见的狼疮类型。图源ACR官网(侵删）患者可能会出现哪些常见症状呢？最明显的症状就是面颊出现“蝶形红斑”，根据病情轻重，具体到不同器官受损，可能表现不同：红斑狼疮常见症状全身症状：发烧、乏力、厌食、体重下降等关节、肌肉疼痛皮疹、雷诺现象、光过敏、脱发、口腔溃疡眼睛干涩、腺体肿胀胸痛、胸闷、心慌、呼吸急促头痛、精神异常、癫痫贫血、血栓肢体水肿、泡沫尿等（图源：百度健康医典）哪些是SLE的高发人群？美国狼疮基金会（简称LFA）指出，百分之九十 (90%) 的狼疮患者是女性。大多数狼疮患者在 15-44 岁之间发病，其中适婚年龄的女性的病例数为男性的九倍。具体病因尚不明确，目前认为可能与激素、环境因子，及遗传有关。该基金会资助的一项研究发现，总体而言，狼疮是 5-64 岁女性死亡的 20 大主要原因之一。在黑人和西班牙裔女性中，排除三种常见的外伤死亡原因后，狼疮在 15-24 岁年龄组中排名第 5 位，在 25-34 岁年龄组中排名第 6 位，在 35-44 岁年龄组中排名第 8-9 位。SLE能治愈吗？狼疮是一种毁灭性的、改变生活的疾病，目前无法治愈, 但通过正规科学治疗，病情可以得到控制。美国风湿病学会（ACR）资料显示，治疗目标是抑制过度活跃的免疫系统，最终达到疾病缓解（remission）并防止永久性器官损伤。SLE的治疗主要以药物治疗为基础，包括激素药物治疗、抗疟药物治疗、免疫抑制剂、生物制剂等。图源：《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》SLE治疗领域有哪些靶向性生物药？靶向药物目前已经有两款用于治疗 SLE 的生物药于中国获批上市，包括葛兰素史克的贝利尤单抗（Belimumab）和荣昌生物的泰它西普，给更多的SLE患者带来了新的希望。1.GSK-贝利尤单抗（Belimumab）贝利尤单抗是首个作用于B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的抑制剂，它是一种重组的完全人源化IgG2λ单克隆抗体，可与可溶性BLyS高亲和力结合并抑制其活性。根据药物研究数据显示，该药能够实现持续的疾病控制、有助于稳定长期症状、改善患者的长期预后。美国风湿病学会2022年会上发表的一项新研究发现，无论患者是否同时患有系统性红斑狼疮（SLE 或狼疮），B 细胞抑制剂贝利尤单抗都能显著改善皮肤红斑狼疮。该药于 2011 年获美国 FDA 批准上市，于 2019 年获中国药监局批准上市，用于正在接受标准治疗的活动性、自身抗体阳性的 SLE 成人患者。2.荣昌生物-泰它西普泰它西普于 2021年3月9日获中国药监局批准上市，该药为我国自主研发的创新药，与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）成年患者。此外，目前在研的SLE靶向药物有2023年4月10日，药明巨诺宣布瑞基奥仑赛注射液 (简称relmacel) 用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮 (SLE) 的新药临床试验申请(IND) 已获得中国国家药品监督管理局 (NMPA) 的默示许可2023年2月Provention Bio和中美华东递交HDM3002的临床试验申请获得受理，并于4月26日获得NMPA批准开展HDM3002对狼疮疗效的Ⅱa期临床试验（PREVAIL-2）。HDM3002（PRV-3279）是一种靶向B细胞表面CD32B和CD79B的人源化双抗，具有治疗B细胞介导的自身免疫性疾病和预防或降低生物治疗的免疫原性的潜力。2023年9月研发日上，BMS 更新了细胞疗法管线，加大在自身免疫疾病领域的研发投入，首款产品 CD19 NEX T CD19 NEX T 已进入临床研发阶段。2023 年 11 月 27 日，亘喜生物的 FasTCAR-T GC012F 治疗难治性系统性红斑狼疮的 1/2 期新药临床试验（IND）申请获美国 FDA 批准。GC012F 是 CD19/BCMA 双靶 CAR-T，既能够杀伤表达 CD19 的 B 细胞，也能够杀伤表达 BCMA 的浆细胞，而浆细胞是抗体产生的主要来源，因此有望在治疗自免疾病中取得更好的效果。CAR-T为SLE带来治愈曙光糖皮质激素为代表的传统药物，在治疗系统性红斑狼疮存在某些明显的副作用。相比之下，靶向性的生物药能够高特异性结合靶点，减少副作用发生，一定程度上提升了疗效和安全性。但靶向药对肿瘤控制的机制是“抑制”，而非“消除”。不可否认的是，目前尚无疗法能够根治SLE。但近几年一些临床研究显示，CD19靶向的CAR-T细胞疗法对系统性红斑狼疮患者产生了良好的治疗效果，这为系统性红斑狼疮患者带来了治愈的曙光。2022年9月，Georg Schett 团队在《Nature Medicine》上发文报道了 5 例难治性 SLE 患者接受 CD19 CAR-T 治疗的疗效数据，经过CAR-T细胞治疗后，所有患者病情得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解。ASH 2023 年会上更新的数据再次证明了CAR-T 疗法治疗自身免疫疾病安全性良好。2023 美国风湿病学会年会 ACR 的一项新研究表明 , CAR-T 细胞疗法可以持续抑制难治性狼疮中的自身抗体，同时保持对疫苗的强劲反应。据《2023年医药行业专题报告：CAR~T为系统性红斑狼疮带来治愈曙光》资料显示，CAR-T 疗法是基因工程化的自体 T 细胞，此前已广泛应用于 B 细胞肿瘤治疗，有望完全缓解 SLE 疾病。CAR-T 有望安全高效达到一次性治愈，从而使患者摆脱药物治疗，恢复正常生活，具有很高的临床和社会价值。“狼疮”本土化诊治，让患者“多幸福生活60年”2022发布的《中国系统性红斑狼疮蓝皮书》，涵盖了国际临床数据的支持、中国的临床研究结果以及中成药对系统性红斑狼疮的疗效，是更适合中国人的本土化方案。报告指出，我国84.13%的患者正在使用激素治疗。据国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心办公室主任、北京协和医院风湿免疫科副主任李梦涛介绍，分层治疗是一种有效的方法，根据患者的病情使用不同的激素剂量，还可以在控制住病情的情况下，由医生来决定逐渐减少激素用药到最小，乃至停用。“目前，国内外风湿免疫疾病的基础、临床、转化研究都取得了丰硕成果，生物制剂等靶向药物的问世给SLE患者减少激素用量、实现器官保护带来了可能，‘让患者多幸福生活60年’是我们不懈努力的目标。”参考资料【1】参考美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）、美国狼疮基金会（Lupus Foundation of America，LFA）、国家药品监督管理局（CDE）、各公司官网等【2】参考《中国系统性红斑狼疮蓝皮书》等公开资料。细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐恒瑞医药生物药管线全梳理中生制药企业梳理石药集团生物药技术平台及管线梳理国内ADC热门靶点竞争格局一览点击下方“药研网”，关注更多精彩内容