Ono Pharmaceutical Co., Ltd.

抗癌药物的系列深度分析来到了第五篇，今天我们来看这10年来最重要的抗癌药物，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。这类新的药物给无数癌症患者带来了新的希望。今天就让我们来好好再认识一下它们。 一、一句话定义 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂是一类通过阻断肿瘤细胞"劫持"免疫系统刹车机制、重新激活T细胞攻击癌症的革命性抗体药物，其发现者本庶佑和詹姆斯·艾利森于2018年共同获得诺贝尔生理学或医学奖，至今已覆盖超过30种癌症适应症，改变了数百万人的命运。 二、纵向分析：从一个被忽视的分子到千亿市场 2.1 一切始于一个"没用"的基因（1991-1999） 故事要从1991年夏天的京都大学说起。 本庶佑的实验室当时在做一件看起来很枯燥的事——减法杂交。他们的逻辑是：如果能找到在细胞凋亡过程中被激活的基因，就可能找到免疫系统区分"自我"与"非我"的关键分子。他们把两种完全不同的凋亡系统放在一起比较：一种是通过强烈TCR刺激诱导T细胞凋亡，另一种是通过剥夺生长因子IL-3诱导造血祖细胞凋亡。 到1991年9月底，他们分离出了四个独立的cDNA克隆。令人惊讶的是，这四个克隆来自同一个基因。10月中旬，这个基因被命名为"Programmed Death-1"——PD-1。 1992年，Yasumasa Ishida（当时是本庶佑实验室的研究生）、本庶佑等人发表了第一篇PD-1论文。这篇论文几乎没有引起任何关注。在那个年代，免疫学界的主流研究方向是T细胞的激活机制——油门，而不是刹车。本庶佑后来回忆："当时没有人认为免疫系统的'刹车'会有什么临床价值。" 更讽刺的是，几年后的研究揭示了一个出人意料的事实：PD-1与凋亡的直接诱导无关。它是一种新型的免疫负调控分子——一个真正的"刹车"。名字叫"程序性死亡"，实际上干的是"踩刹车"的活。这个历史性的命名错误，反倒成了免疫学史上最著名的"美丽的误会"之一。 1999年，本庶佑团队通过基因敲除小鼠实验证明了PD-1的关键功能——缺乏PD-1的小鼠会自发产生自身免疫疾病。这一发现确认PD-1是免疫应答的负调控因子，为后来的药物开发奠定了理论基础。 2.2 三条平行的线索（1994-2002） 在本庶佑研究PD-1的同时，大洋彼岸上演着另外两个关键故事。 James Allison与CTLA-4 James P. Allison是1980年代TCR克隆竞赛的"失败者"之一。1984年，Tak W. Mak和Mark M. Davis用减法杂交技术率先克隆了TCR基因，Allison的团队落败。但这次失败让他转向了一个更有趣的问题：T细胞的"刹车"分子CTLA-4。 1996年，Allison在《Science》上发表了一篇改变历史的论文：用抗体阻断CTLA-4可以使小鼠体内的肿瘤消退。这是人类第一次证明"解除免疫刹车"可以成为癌症治疗策略。 Allison的个人经历为他的研究增添了人道主义色彩。他的母亲在他10岁时死于淋巴瘤，他的兄弟在2005年死于前列腺癌。他曾在采访中说："我做研究不是为了发论文，是为了不让更多人死于癌症。" Allison还是一个狂热的口琴手。他在MD Anderson癌症中心组建了一支由免疫学家和肿瘤学家组成的蓝调乐队"The Checkpoints"——免疫检查点乐队。这个名字本身就是对他研究领域的致敬。 陈力宏与B7-H1/PD-L1 第三个关键人物是华人科学家陈力宏（Lieping Chen）。他1986年在中国协和医科大学癌症研究所获得硕士学位，后来在美国完成了博士和博士后训练。1990-1997年，他在百时美施贵宝（BMS）工作了七年，评估了多种T细胞表面分子的抗肿瘤效果。 1999年，陈力宏的实验室克隆了一个新的B7家族成员，命名为B7-H1。当时他并不知道这个分子与本庶佑发现的PD-1有什么关系。关键发现发生在2002年——陈力宏发现B7-H1在肿瘤微环境中高表达，且这种表达是肿瘤逃避免疫攻击的关键机制。 2000-2001年，哈佛大学的Gordon Freeman等人发现了两个专门与PD-1结合的蛋白质——PD-L1和PD-L2。此时，B7-H1被重新命名为PD-L1。三条线索汇合了：本庶佑发现了"刹车踏板"（PD-1），陈力宏发现了"刹车片"（PD-L1），Allison证明了"松开刹车"可以治癌。 2.3 从实验室到药瓶：一场艰难的转化（2002-2014） 本庶佑的碰壁之旅 2002年，本庶佑的团队发表了关键的动物实验结果：PD-1阻断在小鼠中能显著增强抗肿瘤防御能力。他开始寻求将发现转化为临床应用。 接下来发生的事情，后来被证明是整个故事中最戏剧性的段落之一。 本庶佑遍访日本制药公司，却在每一家都遭到质疑。当时癌症免疫治疗在日本学术界和产业界都不被看好——之前太多的免疫治疗尝试以失败告终，整个领域弥漫着一种"免疫疲劳"的情绪。没有一家公司愿意接手开发。 本庶佑转向海外，找到了一家美国风险投资公司，得到了热情回应。当他把这个消息告诉小野制药（Ono Pharmaceutical）时——这家大阪公司此前也拒绝了他——小野制药在最后一刻改变了主意。 小野制药改变主意的原因是：美国生物技术公司Medarex拥有创建人源抗体的专利技术，主动联系了小野制药，探讨抗PD-1抗体的临床应用开发。有了Medarex的技术加持，小野制药看到了将PD-1转化为药物的可行路径。 Medarex的Alan J. Korman和Nils Lonberg领导的团队，与本庶佑实验室合作，成功开发了一种全人源抗PD-1单克隆阻断抗体——nivolumab。 2006年，nivolumab获得FDA批准开始临床试验。2009年，百时美施贵宝（BMS）以24亿美元收购了Medarex，这笔收购在当时被许多分析师认为价格过高——毕竟PD-1药物还没有在人体上证明疗效。 Keytruda的"起死回生" 与此同时，默沙东的Keytruda有着完全不同的起源故事。 这款药最初由荷兰公司Organon的科学家发明。2007年先灵葆雅收购了Organon，2009年默沙东又收购了先灵。Keytruda在默沙东内部曾经是一个"不被看好"的项目——2010年初，默沙东甚至一度终止了开发，准备对外授权。 转折发生在2010年。BMS的ipilimumab（抗CTLA-4抗体）在《新英格兰医学杂志》上发表了令人振奋的临床数据，默沙东管理层突然意识到免疫治疗的巨大机会，紧急重新启动了Keytruda项目。 Martin Huber——当时已经晋升为高管的肺癌药物开发专家——主动辞去管理职位，回到一线领导Keytruda的肺癌临床开发。这种"降级"式的调动在大药企中极为罕见，但也反映出团队对这个项目的信念。 2.4 2012年：肿瘤学界的地震 2012年是PD-1药物从实验室走向临床的关键转折点。 nivolumab的I期临床试验数据在《新英格兰医学杂志》上发表，报告了296名患者的结果：黑色素瘤客观缓解率约31%，肾细胞癌约29%，非小细胞肺癌约18%。部分患者缓解持续超过一年。 NEJM社论称这是"过去三十年癌症免疫疗法中最高的缓解率"。 这些数据在2012年ASCO年会上引发了巨大轰动。肿瘤学家们第一次看到：一种药物不仅能让部分晚期癌症患者的肿瘤缩小，而且效果持续——这在化疗时代是极其罕见的。 2.5 2014年：获批元年与双雄对决的序幕 2014年是癌症免疫治疗的"元年"。三个时间节点改变了历史： 7月4日 ：日本PMDA批准nivolumab（Opdivo）治疗不可切除黑色素瘤——全球首个获批的PD-1抗体 9月4日 ：美国FDA批准pembrolizumab（Keytruda）治疗晚期黑色素瘤——比Opdivo在美国的获批早了近4个月 12月22日 ：FDA批准Opdivo治疗转移性黑色素瘤 两家公司几乎同时获批，但采用了截然不同的开发策略： BMS的策略是"广撒网"——在多个癌种中快速推进临床试验，追求广泛的适应症覆盖。BMS的优势在于拥有ipilimumab（Yervoy）的联合用药经验，可以探索"双免联合"方案。 默沙东的策略是"精准聚焦"——集中资源攻克最大的市场：非小细胞肺癌（NSCLC）。默沙东的关键决策是开发伴随诊断，将PD-L1表达水平作为患者筛选标准。虽然这限制了潜在市场规模，但提高了临床试验的成功率。 2.6 CheckMate-026：价值200亿美元的溃败 2016年8月，BMS公布了CheckMate-026试验的结果——这成为了PD-1竞争史上最关键的转折点。 CheckMate-026测试的是Opdivo单药对比化疗用于一线非小细胞肺癌，患者筛选标准是PD-L1表达≥5%。试验 失败 了：Opdivo未能达到主要终点。 消息一出，BMS的股价在一天内暴跌了16%，市值蒸发超过200亿美元。 失败的根本原因在于患者筛选策略。BMS选择了PD-L1≥5%的较宽标准，而默沙东的KEYNOTE-024选择了PD-L1≥50%的高表达人群。在高表达人群中，免疫治疗的效果被充分释放；在低表达人群中，免疫治疗的优势被稀释了。 这是一个典型的"贪多嚼不烂"的教训。BMS想覆盖更大的市场，结果在统计学上无法证明药物优于化疗。 2.7 Keytruda的逆袭：KEYNOTE-024改变一切 2016年10月，就在Opdivo失败两个月后，默沙东公布了KEYNOTE-024的结果：在PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者中，Keytruda单药一线治疗的无进展生存期（PFS）为10.3个月，而化疗组仅为6.0个月。总生存期同样显著优于化疗。 这是免疫治疗第一次在一线肺癌中证明了单药优于化疗。FDA在同月批准了Keytruda的一线NSCLC适应症。 这一胜利彻底改变了市场格局。肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，一线治疗的地位意味着可以覆盖最大的患者群体。Keytruda从此一跃成为"免疫治疗之王"。 后来，默沙东又通过KEYNOTE-189（非鳞状NSCLC）和KEYNOTE-407（鳞状NSCLC）两项研究，证明了Keytruda联合化疗在几乎所有NSCLC患者中的获益——无论PD-L1表达水平如何。这进一步巩固了Keytruda在肺癌领域的统治地位。 到2025年，Keytruda的年销售额约为250亿美元，是全球销售额最高的药物。而Opdivo的年销售额约为90亿美元，不到Keytruda的四分之一。 2.8 Jimmy Carter：一位前总统的抗癌奇迹 2015年8月，91岁的美国前总统吉米·卡特（Jimmy Carter）被诊断出患有转移性黑色素瘤——癌细胞已经扩散到他的肝脏和大脑。 卡特开始接受Keytruda治疗。令人震惊的是，仅仅四个月后的12月，卡特公开宣布他体内已经检测不到任何癌细胞。他后来告诉媒体："我最近的一次MRI检查显示，我大脑中的癌细胞已经完全消失了。" 一位91岁的老人，面对脑转移的晚期黑色素瘤，在免疫治疗的帮助下实现了完全缓解——这在化疗时代是不可想象的。 卡特的案例成为免疫治疗最著名的"活广告"。正如Cancer Research Institute CEO Alicia Zhou所说："Jimmy Carter总统勇敢战胜癌症并公开拥抱免疫治疗的故事，为全世界数百万人带来了希望。" 卡特后来又活了将近10年，直到2024年12月29日去世，享年100岁。他的抗癌经历成为了免疫治疗改变命运的最有力证明。 2.9 诺贝尔奖：迟到的加冕 2018年10月1日，瑞典卡罗林斯卡学院宣布，将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予James P. Allison和本庶佑，以表彰他们"通过抑制负免疫调节发现癌症疗法"。 Allison得知获奖消息时正在休斯顿的一家餐厅用餐。他后来回忆："我差点没接那个电话，以为是诈骗。"本庶佑则在京都大学的办公室里收到了消息。 两位获奖者的风格截然不同。Allison是典型的得克萨斯人——热情、直爽、喜欢吹口琴和喝啤酒。本庶佑则是传统的日本学者——严谨、谦逊、说话含蓄。他们在斯德哥尔摩的颁奖典礼上并肩而坐，代表着两条殊途同归的科学路径。 值得注意的是，诺贝尔奖没有提及几个关键的贡献者： Gordon Freeman （哈佛大学）：发现了PD-L1，揭示了肿瘤逃逸机制 Arlene Sharpe （哈佛大学）：在PD-1信号通路研究中做出了关键贡献 陈力宏 （耶鲁大学）：最早提出B7-H1在肿瘤免疫逃逸中的作用 这引发了科学界关于诺贝尔奖评选公正性的长期讨论。诺贝尔奖最多只能授予三个人的规则，注定了它会"遗漏"一些重要贡献者。但这并不能否认Allison和本庶佑的核心贡献——他们各自独立发现了免疫检查点的"刹车"机制，并推动了从基础发现到临床应用的转化。 2.10 免疫相关不良事件：一把双刃剑 PD-1/PD-L1抑制剂的不良事件谱与传统化疗完全不同。它们通过"释放免疫刹车"起效，但这也意味着免疫系统可能攻击正常组织——免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAE）。 常见irAE类型及发生率 ： irAE类型 单药PD-1发生率 PD-1+CTLA-4联合发生率 致死率 皮肤毒性（皮疹、瘙痒、白癜风） 15-20% 25-35% 极低 甲状腺功能异常 8-10% 10-15% 极低 免疫性肺炎 2-5% 5-8% 10-15% 免疫性肝炎 3-5% 10-15% 5-10% 免疫性结肠炎 1-3% 8-12% 1-2% 免疫性心肌炎 <1% 1-2% 25-50% 神经毒性 <1% 1-2% 5-10% 免疫性心肌炎是最致命的irAE——发生率不到1%，但一旦发生，死亡率高达25-50%。它可以在用药后数天到数周内突然发作，表现为胸痛、心悸、心力衰竭、心律失常，需要立即停药并大剂量糖皮质激素治疗。 一个令人心碎的案例发生在2018年：一位美国退役军人在使用Keytruda治疗黑色素瘤后，突发免疫性心肌炎，在ICU抢救数天后不幸去世。这一事件引发了FDA对免疫检查点抑制剂心脏安全性的深入审查。 irAE与疗效的微妙关系 多项研究表明，发生irAE的患者往往有更好的治疗效果——黑色素瘤患者中，发生irAE的ORR约40-50%，而未发生的约20-30%。这可能反映了更强的免疫系统激活状态。但这个发现也带来了一个临床困境：如何在疗效和安全性之间找到平衡？ 联合治疗的毒性叠加 PD-1+CTLA-4联合治疗的irAE发生率显著高于单药。CheckMate-067研究中，Nivo+Ipi联合组3-4级irAE发生率为59%，而Nivo单药组仅为22%。这意味着超过一半接受联合治疗的患者会经历严重的不良反应。 特殊人群的安全性挑战 自身免疫病患者 ：传统上被排除在临床试验之外，回顾性研究显示活动性自身免疫病患者irAE发生率约50-60% 器官移植患者 ：免疫检查点抑制剂可能诱发移植物排斥反应 老年患者 ：一般耐受性良好，但80岁以上患者数据有限 2.11 适应症扩展：从黑色素瘤到泛癌种 PD-1/PD-L1抑制剂的适应症扩展速度在肿瘤药物史上前所未有： 2014年 ：黑色素瘤——第一个获批适应症 2015年 ：非小细胞肺癌——彻底改变了肺癌治疗格局 2016年 ：肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌 2017年 ：尿路上皮癌、MSI-H/dMMR实体瘤（首个"组织不可知"批准）、肝细胞癌、胃癌 2018年 ：宫颈癌、默克尔细胞癌 2020年 ：三阴性乳腺癌 2021年 ：子宫内膜癌 2022年 ：胆道肿瘤 2024年 ：局限期小细胞肺癌 截至2025年，Keytruda已获得超过40项FDA批准，覆盖超过30种癌症类型。 2017年5月的"组织不可知"批准是一个历史性突破——FDA第一次基于肿瘤遗传特征（MSI-H/dMMR）而非组织类型批准抗癌药物。这意味着无论癌症发生在身体的哪个部位，只要携带特定的基因特征，就可以使用Keytruda。这彻底改变了肿瘤药物的审批范式。 2.12 中国PD-1的崛起与价格战 中国PD-1/PD-L1药物的开发起步较晚，但发展极为迅速。 "PD-1四小龙" 君实生物——特瑞普利单抗（拓益） ：2018年12月获批，中国首个国产PD-1 信达生物——信迪利单抗（达伯舒） ：2018年12月获批，与礼来达成战略合作 恒瑞医药——卡瑞利珠单抗（艾瑞卡） ：2019年5月获批，凭借强大销售网络迅速占领市场 百济神州——替雷利珠单抗（百泽安） ：2019年12月获批，全球化战略最为激进 医保谈判的戏剧性 2020年底，四大国产PD-1首次参与国家医保谈判。谈判过程异常激烈——据报道，谈判代表们在密室中反复博弈，最终将PD-1的年治疗费用从数十万元人民币降至数万元。 这个价格降幅在全球范围内是史无前例的。作为对比，Keytruda在美国的年治疗费用约为15-20万美元（约100-150万人民币）。中国PD-1进入医保后的年费用降至约3-5万人民币，仅为美国价格的3-5%。 经过多轮价格战，到2025年，中国PD-1的年费用已进入1万元区间。中国因此成为全球PD-1价格最低的主要市场。 特瑞普利单抗的FDA之路 2023年10月27日，FDA批准了君实生物的特瑞普利单抗（商品名Loqtorzi），用于鼻咽癌的一线和二线治疗。这是中国自主研发的PD-1药物首次获得FDA批准。 获批基于两项关键试验：JUPITER-02（一线鼻咽癌，ORR 77.4%）和POLARIS-02（二线鼻咽癌）。鼻咽癌在中国南方和东南亚发病率较高，这是一个具有"中国疾病特色"的适应症选择。 然而，FDA的审评过程并非一帆风顺。2022年5月提交申请后，因COVID-19导致的现场检查困难而推迟审批，直到2023年5月才完成对苏州生产基地的现场检查。 2.13 专利战争：看不见的战场 PD-1/PD-L1领域的专利战同样激烈。 BMS与小野制药的合作与纠纷 BMS在2009年收购Medarex后继承了与小野制药的合作关系。两家公司在2011年重新谈判了合作协议，但围绕专利费用、利润分成和开发决策的争议时有发生。2017年，双方就日本市场的利润分配达成了一项新协议，具体内容未公开。 Keytruda的专利诉讼 2015年，BMS和小野制药在美国特拉华州地区法院起诉默沙东，声称Keytruda侵犯了他们的PD-1相关专利。2017年，双方达成和解，默沙东同意支付一笔未公开的和解金，业界估计可能高达数亿美元。 专利到期与生物类似药的威胁 Keytruda和Opdivo的核心专利预计将在2027-2028年左右到期。安进、三星Bioepis、Celltrion等生物类似药巨头已经宣布了开发PD-1生物类似药的计划。生物类似药的涌入可能会在2030年前后大幅降低PD-1/PD-L1药物的价格。 三、横向分析：疗效与竞争图谱 3.1 核心临床数据对比 用户要求市场竞争格局略写，此处聚焦于各药物的疗效差异和关键临床数据。 主要PD-1/PD-L1药物的关键数据 药物 靶点 公司 代表研究 关键适应症 核心数据 Pembrolizumab (Keytruda) PD-1 默沙东 KEYNOTE-024 NSCLC一线(PD-L1≥50%) PFS 10.3月, ORR 44.8% Nivolumab (Opdivo) PD-1 BMS CheckMate-066 黑色素瘤 ORR 40%, 5年OS率44% Atezolizumab (Tecentriq) PD-L1 罗氏 IMbrave150 肝细胞癌 OS 19.2月 Durvalumab (Imfinzi) PD-L1 阿斯利康 PACIFIC III期NSCLC PFS 16.8月, OS 47.5月 特瑞普利单抗 (拓益) PD-1 君实 JUPITER-02 鼻咽癌 ORR 77.4% 信迪利单抗 (达伯舒) PD-1 信达 ORIENT-1 霍奇金淋巴瘤 ORR 80.4% 卡瑞利珠单抗 (艾瑞卡) PD-1 恒瑞 CameL NSCLC OS 27.9月 替雷利珠单抗 (百泽安) PD-1 百济 RATIONALE-301 肝细胞癌 ORR 14.3% 3.2 Keytruda vs Opdivo：两种哲学的碰撞 这是PD-1领域最核心的竞争，也是两种研发哲学的碰撞。 Keytruda的策略：选择比努力更重要 默沙东始终坚持"选择最可能获益的患者群体"的策略，即使这意味着缩小潜在市场。伴随诊断策略确保了临床试验的成功率和监管审批的顺利。联合化疗方案（KEYNOTE-189/407）进一步扩大了适用人群。 Opdivo的策略：先占坑再筛选 BMS采取了"广撒网"的策略，试图在尽可能多的癌种中快速推进。这种策略在CheckMate-026的失败中暴露了风险。但BMS的"双免联合"（Opdivo+Yervoy）策略开辟了新的方向——CheckMate-067研究中，联合治疗在黑色素瘤中实现了5年OS率52%的惊人数据。 结果 到2025年，Keytruda的年销售额约为250亿美元，Opdivo约为90亿美元。在PD-1的竞争中，默沙东的哲学被证明更为有效。但BMS的双免联合策略为后续的免疫治疗发展开辟了新的方向。 3.3 PD-L1阵营的差异化 PD-L1靶点的药物采取了差异化策略： Atezolizumab（Tecentriq） ——罗氏通过IMbrave150研究确立了在肝细胞癌一线治疗的地位（Atezo+贝伐珠单抗，OS 19.2月），通过IMpower133研究成为20年来首个获批用于小细胞肺癌的新疗法。但2024年，罗氏宣布将部分适应症撤回。 Durvalumab（Imfinzi） ——阿斯利康通过PACIFIC研究开辟了III期NSCLC的独特市场（同步放化疗后巩固治疗，PFS从5.6月延长至16.8月），通过ADRIATIC研究成为首个获批用于局限期小细胞肺癌的免疫疗法。 3.4 中国PD-1的疗效特点 中国四大PD-1在疗效数据上与进口药物基本可比，但在价格上具有巨大优势： 信迪利单抗在霍奇金淋巴瘤中ORR 80.4%，与Keytruda的69%相当 卡瑞利珠单抗在NSCLC中OS 27.9月，与Keytruda联合化疗的数据接近 特瑞普利单抗在鼻咽癌中ORR 77.4%，是该领域的突破性进展 中国PD-1的差异化主要体现在：针对中国高发癌种（鼻咽癌、肝癌、食管癌等）的临床数据，以及显著更低的价格。 3.5 联合治疗的疗效飞跃 联合治疗是PD-1/PD-L1领域最重要的发展方向之一： PD-1+CTLA-4双免联合 - CheckMate-067（黑色素瘤）：5年OS率52%，是单药的两倍以上 - CheckMate-214（肾细胞癌）：5年OS率43% PD-1+化疗 - KEYNOTE-189（非鳞NSCLC）：OS 22.0月，ORR 47.6% - KEYNOTE-407（鳞状NSCLC）：OS 17.1月，ORR 62.1% PD-1+抗血管生成 - IMbrave150（肝细胞癌）：OS 19.2月，是肝癌一线治疗的重大突破 3.6 疗效预测：寻找"对的人" PD-1/PD-L1药物的最大挑战是：只有约20-30%的患者能从中获益。如何找到这些"对的人"？ PD-L1表达 ：最常用的生物标志物，但预测价值有限——PD-L1阴性患者仍有约10-15%可从免疫治疗中获益。 MSI-H/dMMR ：最可靠的预测标志物，2017年FDA据此批准了首个"组织不可知"适应症。 TMB（肿瘤突变负荷） ：2020年FDA批准Keytruda用于TMB-H实体瘤，但检测标准化仍面临挑战。 肠道微生物组 ：新兴的研究方向——特定肠道菌群（如Akkermansia muciniphila）与更好的免疫治疗响应相关。抗生素使用可能降低免疫治疗疗效。 3.7 耐药：免疫治疗的阿喀琉斯之踵 原发性耐药 ：约70-80%的患者对免疫治疗初始即无响应。机制包括：低肿瘤突变负荷、MHC-I类分子缺失、T细胞排斥型微环境。 获得性耐药 ：初始响应后疾病进展。机制包括：β2-微球蛋白突变、JAK1/2功能缺失突变、替代免疫检查点（LAG-3、TIM-3、TIGIT）上调。 耐药问题是PD-1/PD-L1药物面临的最大挑战，也是下一代免疫治疗需要解决的核心问题。 四、横纵交汇洞察 4.1 历史如何塑造了当下的竞争位置 Keytruda的统治地位并非偶然。它源于2010年默沙东管理层的一个关键决策——在所有人都认为PD-1药物没有前途时，重新启动了Keytruda的开发。这个决策背后是对免疫治疗范式转变的深刻理解，以及对BMS ipilimumab临床数据的敏锐洞察。 Opdivo的相对落后则源于CheckMate-026的战略失误。BMS过于自信地选择了较宽的患者筛选标准，结果在统计学上无法证明Opdivo优于化疗。这个失误不仅损失了200多亿美元的市值，更重要的是让出了一线肺癌的巨大市场。 中国PD-1的崛起则反映了中国生物医药产业的快速成熟。从2018年首个国产PD-1获批，到2023年特瑞普利单抗获得FDA批准，短短五年间中国创新药企业完成了从"跟随者"到"参与者"的跨越。 4.2 竞品的纵向对比 如果把主要竞品也放到时间线上看，它们的起源和演变路径有着根本的不同： Keytruda 起源于一家荷兰小公司（Organon），经过两次收购进入默沙东，差点被终止开发，靠BMS的ipilimumab数据"起死回生"。它的成功源于"精准聚焦"的策略——选择最可能获益的患者群体，即使市场规模更小。 Opdivo 起源于本庶佑的实验室，通过Medarex进入BMS。它的开发策略是"广撒网"——在多个癌种中快速推进。这种策略在CheckMate-026中遭遇挫败，但"双免联合"策略为后续发展开辟了新方向。 中国PD-1 起源于中国生物医药产业的自主创新浪潮。它们的开发策略是"跟随+差异化"——在大适应症上跟随进口药物，在中国高发癌种上寻求差异化。 这些不同的起源和路径，决定了它们今天各自的特点：Keytruda是"免疫之王"，Opdivo是"双免先锋"，中国PD-1是"性价比之王"。 4.3 优势与劣势的历史根源 Keytruda的优势 源于2010年的"重启"决策和精准的患者选择策略。这个决策在当时看起来是"抄底"，现在看来是神来之笔。 Opdivo的劣势 源于CheckMate-026的"贪多"决策。BMS想覆盖更大的市场，结果在统计学上失败。当初的"好决策"（广撒网策略）变成了今天的包袱。 中国PD-1的优势 源于中国庞大的患者基数和医保谈判的"以量换价"模式。 劣势 则源于临床开发的"内卷"——四大PD-1在适应症布局上高度重叠，导致临床资源的重复投入。 4.4 三个未来剧本 剧本一：最可能的剧本 Keytruda在2028年专利到期后面临生物类似药的冲击，但凭借其广泛的适应症和品牌优势，仍然保持市场领先地位。中国PD-1药物在发展中国家市场获得更大份额。新一代免疫检查点（LAG-3、TIGIT等）的联合方案逐步成熟，PD-1/PD-L1成为"联合治疗的基石"。PD-1/PD-L1药物的全球年销售额在2030年前后达到峰值约600亿美元，随后在生物类似药涌入后回落至400亿美元左右。 剧本二：最危险的剧本 PD-1/PD-L1药物的疗效瓶颈无法突破——大多数患者仍然对免疫治疗不敏感，耐药机制无法克服。新一代免疫检查点的临床试验接连失败，导致整个免疫治疗领域的投资热潮退去。PD-1/PD-L1药物的销售额在2030年后大幅下滑，成为一种"普通的抗癌药"而非"革命性疗法"。 剧本三：最乐观的剧本 联合治疗的突破——免疫治疗与ADC（抗体偶联药物）、双特异性抗体、mRNA疫苗等新技术的联合方案展现出惊人的疗效，使免疫治疗的应答率从目前的20-30%提升至50%以上。PD-1/PD-L1药物成为"癌症慢病化"的基石药物，年销售额在2030年突破800亿美元。个性化新抗原疫苗与PD-1的联合方案，使部分晚期癌症实现"功能性治愈"。 五、免疫治疗的代价：不良事件深度剖析 5.1 致命性irAE的真实案例 免疫性心肌炎是所有irAE中最致命的。一个典型的临床场景是：患者在使用PD-1抑制剂后2-4周内出现胸痛、心悸、呼吸困难，心电图显示ST段改变，心肌酶谱升高。如果不能在24-48小时内识别并启动大剂量糖皮质激素治疗，死亡率极高。 2016年，一项发表在《新英格兰医学杂志》上的病例报告描述了两例使用nivolumab后发生致命性心肌炎的患者——一例是黑色素瘤患者，一例是非小细胞肺癌患者。两例均在用药后数周内出现症状，尽管给予了积极治疗，仍不幸去世。 这一事件促使FDA在2017年更新了所有PD-1/PD-L1药物的说明书，增加了关于心肌炎风险的黑框警告。 5.2 irAE的长期管理挑战 随着免疫治疗的广泛应用，irAE的长期管理成为一个日益重要的问题： 甲状腺功能减退 ：发生率约8-10%，通常不可逆，需终身甲状腺激素替代 1型糖尿病 ：发生率约1-2%，可表现为糖尿病酮症酸中毒，需终身胰岛素治疗 垂体炎 ：发生率约1-2%，可导致多激素缺乏，需长期激素替代 关节痛/肌痛 ：可持续数月至数年，严重影响生活质量 这些长期副作用意味着，即使癌症被治愈，患者仍需面对终身的健康管理和医疗支出。 5.3 特殊人群的困境 自身免疫病患者 ：传统上被排除在临床试验之外，但现实世界中这类患者并不少见。回顾性研究显示，活动性自身免疫病患者irAE发生率约50-60%，但部分患者仍可获益。这需要多学科团队的精细评估和个体化决策。 器官移植患者 ：免疫检查点抑制剂可能诱发移植物排斥反应，导致移植器官丢失。这是一个极其困难的临床决策——放弃免疫治疗可能意味着放弃唯一的治愈机会，使用免疫治疗则可能失去移植器官。 六、信息来源 Ishida Y. "PD-1: Its Discovery, Involvement in Cancer Immunotherapy, and Beyond." Cells. 2020;9(6):1376. PMC7349669 Nobel Prize Press Release 2018. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/ Wang J et al. "PD-1, PD-L1 (B7-H1) and Tumor-Site Immune Modulation Therapy." J Hematol Oncol. 2017;10:34. PMC5267378 Topalian SL et al. "Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer." NEJM. 2012 Reck M et al. "Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive NSCLC." NEJM. 2016;375:1823-33 (KEYNOTE-024) Leach DR, Krummel MF, Allison JP. "Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade." Science. 1996 Drugs.com - Opdivo/Keytruda/Tecentriq/Imfinzi FDA Approval History Cancer Research Institute - "How Immunotherapy Extended President Jimmy Carter's Life" Wikipedia: Programmed cell death protein 1, Nivolumab, Pembrolizumab, Tasuku Honjo, James P. Allison 各公司年报和SEC文件 FDA官方批准信息：https://www.fda.gov/drugs ClinicalTrials.gov临床试验数据库

本 文 目 录 1、制药企业药品立项研发的综合考量与战略决策 2、金笔奖 | 以终为始，从商业化角度探讨研发立项 3、biotech公司如何立项? 4、集采政策下，如何立项 一、制药企业药品立项研发的综合考量与战略决策 （原创 pony 贝美研发） 1 制药企业立项的战略意义与市场环境 药品立项研发是制药企业生存发展的核心环节，直接关系到企业的市场竞争力和长期发展。在当前医药行业快速变革的时代，面对政策调控、市场竞争和技术创新的多重挑战，如何科学合理地进行立项决策，成为制药企业管理者必须面对的重要课题。2025年的中国医药市场正经历着深刻变革，创新药已被提升到国家战略高度，政府工作报告首次将“创新药”与“生命科学”列为新质生产力核心，医药行业迎来十年一遇的政策红利期。 在市场需求方面，随着人口老龄化加速、"健康中国"战略推进以及居民健康意识提升，医药市场持续扩容。数据显示，中国已成为全球第二大药品消费市场，预计未来仍将保持稳定增长。然而，行业也面临着严峻挑战：带量采购常态化、医保控费趋严、同质化竞争加剧等因素不断压缩企业利润空间。根据统计，PD-1、HER2等热门靶点已“卷”成红海，研发同质化问题突出。与此同时，监管要求不断提高，国家药监局加入ICH后，药品研发、生产和质量管理的标准日益与国际接轨，行业门槛显著提升。在这种背景下，制药企业的立项决策必须更加科学、精准和全面，既要把握市场机遇，也要规避潜在风险。 2 药品立项研发的核心考量维度 成功的药品立项需要多维度、系统性的考量。以下是制药企业在立项决策中需要综合评估的关键因素（个人意见，仅供参考）： 2.1 市场维度 患者需求与市场规模：深入分析目标疾病领域的患者基数、流行病学趋势、未满足的临床需求以及市场容量。优先选择患者人群明确、治疗需求迫切且支付能力可及的领域布局。例如，在肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病和罕见病等领域，仍存在大量未满足的临床需求。 竞争格局分析：全面评估目标领域内的竞争品种情况，包括已上市产品、在研管线及其临床进展。避免进入已有大量企业布局的"红海"领域，寻找差异化机会。如目前PD-1/L1、HER2等靶点已严重拥挤，而某些细分领域如罕见病、专科用药、儿科用药等竞争相对较小。 支付环境与价格趋势：研究医保政策动向、带量采购趋势和商业健康保险发展，评估产品的支付可能性和价格维护潜力。2025年医保局推出“新上市药品首发价格机制”，允许创新药在上市初期获得更高定价自由度和价格保护期，这为创新药提供了更好的回报空间。 表1：药品立项市场评估的关键要素 评估维度 核心指标 数据来源 市场容量 患者规模、发病率、患病率 流行病学统计、医保数据库、医院统计报表 竞争格局 竞品数量、市场占有率、增长率 医药魔方、CDE临床试验登记、公司年报 支付能力 医保覆盖率、患者自付比例、商保覆盖 医保目录、医疗保险公司数据、市场调研 价格趋势 招标价格、带量采购结果、国际价格对比 各省招标平台、医药经济报、行业分析报告 2.2 技术维度 技术可行性与创新程度：评估项目所涉及的技术平台的成熟度、工艺可行性和技术壁垒。优先选择具有明显技术优势且可实现性高的项目。当前，细胞与基因治疗（CGT）、抗体药、mRNA等是值得关注的技术风口。以中国海洋大学开发的海洋小分子新药LY104为例，该药采用“前沿技术驱动+多学科交叉协同”的创新路径，通过人工智能与模式动物筛选技术融合，从海洋苔藓虫中精准发掘出具有活性的新结构化合物，成功获得临床试验批准。 研发团队与资源配置：评估企业自身研发实力、人才储备和设备条件，确定是否需要借助外部合作（如CRO、CDMO）。中国CRO行业已快速崛起，可为企业提供从药物发现到临床注册的全流程服务。哈尔滨三联药业在开发罗沙司他仿制药时，曾面临合成原料成本高、环保不达标的技术难题，后来通过省级“揭榜挂帅”项目获得支持，才成功攻克技术难关，成为该品类国内首批获批企业。 知识产权状况：进行全面的专利检索与分析，评估项目的自由实施度和可专利性，避免侵权风险。同时关注专利布局策略，构建有效的专利保护网。 2.3 法规与政策维度 药品研发必须密切关注政策法规环境的变化。近年来，中国药品监管体系进行了深刻改革，优化了审评审批流程，为创新药提供了多种加速通道。2025年国家药监局药审中心发布的《创新药研发期间风险管理计划撰写技术指导原则（试行）》，要求企业在研发期间就要制定全面的风险管理计划，这反映了监管机构对药品全生命周期管理的重视。 同时，企业还需要关注医保政策的变化。2025年发布的《支持创新药高质量发展的若干措施》首次确立了"商保创新药目录"，覆盖未被医保覆盖的高价值创新药，为创新药提供了新的支付途径。此外，药品上市许可持有人（MAH）制度、药品专利链接制度等政策变革也影响了企业的立项决策和研发策略。 案例：奥贝胆酸的失败教训 奥贝胆酸作为原发性胆汁性胆管炎(PBC)治疗药物，曾被视为明星肝药，2016年获FDA批准后全球销售额稳定在3亿美元左右。然而，该药自上市以来临床风险获益比备受质疑，因严重肝损伤风险（包括肝移植和肝相关死亡病例），最终于2025年9月在美国撤市。这一案例对国内仿制药企业造成重大冲击—国内投入巨资进行III期临床均告失败，所有上市申请均已失败。这表明安全性风险已成为立项评估中不可忽视的因素。 2.4 生产与质量维度 药品的生产可行性和质量可控性是立项时容易忽视但至关重要的一环。需要考虑以下几个方面： 生产工艺可行性：评估生产工艺的成熟度、放大难度和成本控制空间。对于复杂制剂如缓控释制剂，需要特别关注技术壁垒和工艺稳定性。 供应链安全性：评估关键原料、辅料、包材的供应稳定性和质量一致性，避免因供应链问题影响产品生产和上市。 质量与合规要求：评估项目是否符合GMP规范、药典标准以及国际监管要求，确保产品质量可控、合规。 随着国家对药品质量要求的提高，药品生产企业需要不断改进产品设计，优化工艺路线，完善从原料到成品的全过程质量控制体系，有效提升药品质量。 2.5 商业与回报维度 药品研发最终需要实现商业价值，在立项阶段就需要对项目的经济可行性进行全面评估： 研发投入预测：准确估算项目所需的资金投入、时间成本和资源消耗。创新药研发投入巨大，如恒瑞医药2025年上半年研发投入就达38.71亿元。 投资回报分析：通过财务模型分析项目的经济效益，计算投资回收期、净现值（NPV）、内部收益率（IRR）等关键指标。根据可行性研究常规，好的药项项目通常要求内部收益率高于行业基准值，投资回收期合理。 风险调整后的回报：对项目技术风险、市场风险和政策风险进行量化分析，计算风险调整后的净现值（rNPV），更准确地评估项目价值。 案例：Aduhelm的商业化失败 阿尔茨海默病治疗药物Aduhelm曾被视为重大突破，于2021年6月通过FDA加速批准。然而，在经历2年半的争议后，开发商百健于2024年1月底宣布停止销售和开发该药物。Aduhelm在2021年和2022年的销售额合计仅为780万美元，远低于分析师预测的120亿美元。失败原因包括：疗效争议巨大（咨询委员会8票反对，1票赞成）；安全性问题；医保覆盖限制；以及医生和患者接受度低。这一案例凸显了临床优势不明确的药物即使获得监管批准，也可能面临商业化失败的风险。 3 制药企业立项决策的系统化框架 基于对上述维度的综合分析，制药企业需要建立系统化的立项决策框架，确保决策的科学性和全面性。 3.1 分阶段评估与决策 药品立项决策不应是一次性行为，而应贯穿研发全过程的分阶段评估过程： 立项前评估：重点评估市场需求、技术可行性和战略匹配度，进行初步的商业评估和风险分析。 临床前评估：基于临床前研究数据，重新评估项目的技术可行性、安全性和专利布局，更新商业评估模型。 临床阶段评估：根据各期临床结果，重新评估产品的临床价值、市场竞争地位和商业潜力，及时调整研发策略或终止项目。 上市前评估：基于最终临床数据和市场环境变化，制定全面的商业化策略，包括定价、市场准入和推广策略。 3.2 构建多学科评审团队 药品立项决策需要多学科专业知识的支持，企业应组建包括研发、医学、市场、注册、生产和财务等多部门代表组成的立项评审委员会，确保各维度得到充分评估。评审团队应建立科学的评估指标体系和决策标准，避免个人主观因素过度影响决策结果。同时，可以引入外部专家提供独立视角，弥补内部团队的知识盲点。 3.3 建立量化评估与优先级排序体系 对于多个立项选择，企业需要建立量化的评估体系，进行优先级排序：可以构建综合评分模型，给各维度的评估指标赋予不同权重，计算项目的综合得分。利用决策树分析等工具，量化不同情景下的预期价值和风险，支持决策。基于风险评估结果，对高风险项目制定针对性的风险缓解计划，或者决定是否接受该风险。 表2：药品立项评估的综合评分表示例 评估维度 权重(%) 评分(1-5分) 加权得分 关键风险点 市场潜力 25 4 1.0 竞争激烈，需差异化 技术可行性 20 3 0.6 生产工艺难度大 临床价值 20 5 1.0 显著优于现有疗法 注册策略 15 4 0.6 符合优先审评条件 生产能力 10 3 0.3 需新增专用设备 商业回报 10 4 0.4 预计峰值销售20亿 综合得分 100 - 3.9 中等偏上风险 4 结论：立项成功的关键 制药企业的药品立项研发是一项复杂系统的决策过程，需要综合考虑市场、技术、政策、生产和商业等多维度的因素。在当今日益复杂和竞争激烈的医药环境下，企业必须以临床价值为导向，以患者需求为中心，以科学证据为基础，做出全面、客观、前瞻的立项决策。 成功的立项决策不仅依赖于对市场和技术的深刻理解，也需要对政策环境的敏锐洞察和对风险的精准评估。企业应当建立科学的决策体系和多学科的评审团队，确保立项决策的全面性和客观性。同时，要保持战略定力，对选定的项目持续投入，才能最终实现研发成功和商业回报。 未来，随着中国医药行业的不断成熟和国际化程度的提高，制药企业的立项决策将更加科学化、系统化和全球化。只有那些能够准确把握行业趋势、科学决策立项方向、高效推进研发进程的企业，才能在激烈的市场竞争中脱颖而出，为患者提供更多优质药品，为企业创造更大价值。 二、金笔奖 | 以终为始，从商业化角度探讨研发立项 （原创 醉清风 CPHI制药在线） 后疫情时代的2024转瞬即逝，各大药企纷纷披露财报，肿瘤、自免、代谢等领域成为重磅药物聚集地，名噪一时的新冠疫苗/新冠药物悄然退场。国际的创新药行业在进步，国内的创新药行业不遑多让，一代代制药人前赴后继，奠定了如今的创新氛围。    （一）立项出发点 从2015年的7·22开始至今，国内的创新药行业至今已经走过十年，十年时间，经历了从荒芜到收获、从一无所有到百花齐放、从迷茫彷徨到砥砺前行，中国的创新药行业早已今非昔比。与此同时，行业内关于中国的创新药下一个十年的发展有了新的思考与批判——中国并不缺乏me too甚至me worse的低质化重复性创新，缺少的是First in class和Best in class的源头性和引领性创新。创新药从早期研发到后期上市商业化，绝非易事，高风险、高投入的背后不一定能带来高回报。以史为鉴，从过往的全球畅销药物排名，可以给国内各个创新药企业一定启发，早期的研发立项不应闭门造车，而是要从市场、临床需求、生产工艺、推进效率、供应链管理、商业化能力等角度开展多维思考。以终为始，前期好走的路到了后期可能变得难走（易成药靶点竞争激烈——PD-1、EGFR、HER-2等）；前期难走的路到了后期可能变得好走（小众靶点、对生产工艺要求高的modality等导致后来者难以follow）。 2024年全球畅销药物排名        资料来源：平哥漫谈 （二）重磅炸弹成功史 从2023年和2024年的药物销售数据来看，想成为重磅炸弹，好的疗效、广泛的市场需求、可控的生产成本、灵活的商业化策略，才能登顶宝座。国内的药企在研发立项时，一定要分析国内和国际市场的异同点，抓住市场痛点，国际MNC的成功，离不开其深谙国际市场，国内药企想要成为国际化公司，必须具备国际化视野。肿瘤领域，默沙东的帕博丽珠单抗依靠多适应症布局构建了强大的护城河效应，尽管有后来者发起头对头挑战，也仅能针对具体适应症，K药的多适应症布局策略致使其他follow药物难以撼动其宝座。尽管BMS/小野制药的纳武利尤单抗已经被K药远远甩在身后，但依靠先发优势，依然跻身百亿美元俱乐部；自免领域，艾伯维的修美乐走下神坛、赛诺菲/再生元的度普利尤单抗、强生的乌司奴单抗成为新的佼佼者，后两者均实现两位数同比增长；代谢领域，包括诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰/礼来的恩格列净，也实现两位数增长。王牌炸弹的成功，离不开上市后的临床再探索——司美格鲁肽不仅获批治疗糖尿病，还拓展至肥胖、心血管风险等适应症；恩格列净除针对糖尿病外，还拓展至心衰、慢性肾病。 销售额超过百亿美元的“超级重磅炸弹”，多数都获批5种以上适应症，有些甚至超过10种。 例如，上一任“药王”修美乐可用于治疗超过10种自免疾病，使其连续11年营收超过百亿美元；现任“药王”K药和O药更是覆盖了20种左右不同癌种，包括度普利尤单抗、乌司奴单抗目前也已经获批治疗5种左右自免疾病。 除了肿瘤和自免，在心血管治疗领域内，老牌抗凝血药物Eliquis（阿哌沙班）同样以超百亿美元的销售额跻身“超级重磅炸弹”之列。抗病毒领域的Biktarvy，是吉利德研发的HIV治疗药物，2023年也以118.5亿美元销售额跻身百亿美元俱乐部。 回顾药王的变迁史，除了现在大家津津乐道的阿达木单抗、帕博丽珠单抗、司美格鲁肽，21世纪初的药王则是立妥普（Lipitor，阿托伐他汀），辉瑞在1999年以18亿美元重金加股份的代价，将原研厂商华纳-兰伯特公司收入囊中，拥有了该款药物的全部权益。事后来看，这笔交易物超所值，立妥普的销售规模从1999年的37.95亿美元一路增长，2003年达到92.31亿美元，2006年达到138.3亿美元的销售峰值，成为世界头号畅销药物，首个年销售额超过120亿美元的药品。1997年-2017年，立妥普累计为辉瑞贡献了超1500亿美元的收入，曾连续7年维持百亿美元销售水平。 花有百日红，药无再巅峰。回顾2024年的全球畅销药物榜单，可以发现曾经的自免王者修美乐已经“跌落神坛”，作为长期霸榜第一的药王，原研厂商艾伯维为修美乐构筑了强大专利保护网，延缓了其产品生命周期曲线变动，尽管后续面对biosimiliar、同靶点/异靶点竞品的冲击，修美乐从早期研发到后期商业化、专利保护的表现依然堪称完美。在20世纪末和21世纪初，自免疾病远没有像如今这样受到重视，很多自免疾病患者面临无药可医的尴尬困境，修美乐的上市，给相当一部分自免患者带来治疗希望，帮助他们缓解疾病带来的困扰。在那个时期，类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等疾病就是“未被满足的临床需求”。创新药的研发立项，抓住不同时期的市场机遇和临床需求，无论外部支付环境再怎么变化，患者对于优质药物的需求永远不会变。多年后的今天，自免已经成为了肿瘤之后的第二大市场，IL-4、IL-17、IL-23多款药物接棒TNF-α成为自免领域的王者，江山代有好药出，各领风骚数余年。 2023年全球畅销药物排名        资料来源：药智网 再回顾2023年的榜单，可以发现诺和诺德的司美格鲁肽（口服+注射所有剂型相加）已经达到200亿美元大关，相较于2022年的109亿美元迎来爆发式增长。司美格鲁肽的成功，则是验证了代谢和慢病管理领域的巨大市场。同时也给整个市场提出一个新命题——当一款严肃医疗的药物（治疗糖尿病）兼具消费医疗属性（减重、体重管理）时，其爆发力远超想象。多元化的商业化渠道、科学合理的商业营销手段、更为广阔的使用人群使得该药物远超一般产品的生命周期曲线（上市之后快速放量），市场是产品最 好的试金石。 诺和诺德在近两年也迎来“幸福的烦恼”，王牌产品司美格鲁肽产能不足，自有产能供不应求，只能依靠收购外部CDMO（康泰伦特）来解决产能问题。客观而言，糖尿病并非新鲜事，糖尿病领域，胰岛素、二甲双胍、DPP-4、SGLT-2等经典药物竞争激烈，司美格鲁肽能够独领风骚在于其靶点GLP-1的特殊性，这种历史级别的机遇可遇不可求，需要创新药公司深耕某一细分领域多年，对疾病的发病机制、靶点的前沿探索、市场的真实需求具有深刻洞察力。在国内，也有诸如甘李药业、通化东宝等公司，深耕糖尿病/代谢领域多年，尽管与诺和诺德存在一定差距，但是钻研精神值得敬佩。 当然，要想研发出重磅炸弹，除了数十年的研发积累和临床洞察力外，有时候也要善于抓住风口和热点，把握特定时代背景下的特殊机遇。2020年-2022年，新冠疫情席卷全球，作为传统疫苗巨头的辉瑞，顶住压力，成功研发出了新冠疫苗BNT+新冠治疗药物P药两款王牌产品，豪取百亿美元的销售额成绩。把时间拨回五年前，面对新冠疫情，不同药企选择了截然不同的研发策略——一部分药企选择坚守自己擅长的领域，专心研发肿瘤、自免、代谢药物，选择不进入新冠领域；一部分药企则是积极把握市场机遇，将公司内部大部分研发资源倾注到新冠项目，当时的市场环境下，试图“毕其功于一役”。客观而言，当时选择进入新冠领域的药企，承担的风险更大，谁都不知道新冠会持续多长时间，也不知道研发出来的药物是否能有对应的市场需求。辉瑞、莫德纳、BioNTech等公司成为了特定时代背景下的幸运儿，来自中国的科兴生物，同样抓住了时代机遇，依靠新冠疫苗一战成名。 2022年全球畅销药物排名        资料来源：医药笔记 （三）科学立项 以终为始，通过分析历年的重磅药物销售数据，可以为国内的创新药企业研发立项提供不少参考思路。在过去的几年中，业内一直有人在争论中国的创新药公司到底坚持去做First in class还是Fast follow，实际上，FIC与Follow策略本身并没有孰优孰劣的说法，更多的是企业从自身技术平台与临床团队优势出发，综合审慎考虑后，采取符合自身发展路径的策略。坚持去做FIC,可能会面临融资难、产品推进难、患者招募难甚至研发失败的风险。基于这个背景，有些企业采取Follow策略，将把握度最高的产品优先推进到上市阶段，有了正式的商业化销售，获取正向的经营现金流，以此来反哺自己的FIC管线，不失为一种好方法。类似于仿制药的“首仿”策略，Follow药物也有“首占”策略。同时，基于围绕现有的重磅药物，开发联合联合疗法clinical better（临床更优），也是Biotech一个好的研发思路——溶瘤病毒、细胞因子、TCE、ADC等新疗法与现有的PD-1药物联用，起到1+1＞2的效果。 合抱之木，生于毫末；九层之台，起于垒土；千里之行，始于足下。即使采取Follow策略，背后也是数十年的耕耘与积淀，科伦博泰TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（sac-TMT,佳泰莱®）、康诺亚IL-4Rα单抗司普奇拜单抗（康悦达）都是代表性的Follow案例，尽管在国际市场上有同类竞品，但在国内市场，就是本土Biotech中最先上市的产品，依靠原研药的市场教育，Follow药物的“首占”策略可以依靠价格优势、CMC工艺等迅速抢占原研药市场，同时为后来的竞争者树立竞争门槛，巩固自身的竞争优势。 2024年部分创新药产品关键里程碑事件        资料来源：动脉网 PPT制药的时代已经结束了，创新药企业的上半场是基于仿制药思路做研发（me too药物泛滥），在未来，创新药企业的下半场已经打响——基于商业化的研发和基于研发的商业化会是未来很长一段时间整个产业界都要深度思考的命题。不同类型的创新药企业有不同的活法，不考虑自身的经营状况和技术实力，盲目跟随他人的发展战略是最大的忌讳。 百济神州依靠高举高打烧钱砸研发的发展战略向BioPharma迈进是特殊时代背景机遇下的幸运产物，后来者几乎无法再复制百济神州当年的发展道路。复宏汉霖依靠“仿创结合”战略，找到了自己的精准定位，左手biosimilar（汉利康、汉曲优、汉达远、汉贝泰），右手fast follow（汉斯状），丰富生物类似药产品管线、抢先布局商业化链路以及搭建治疗体系或许是复宏汉霖作为一家biotech能够与罗氏、齐鲁这类大药企同台竞争的关键。康方生物在HARMONi-2研究中依沃西达到无进展生存期（PFS）的主要终点，依沃西单抗成为全球首个在临床III期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。传奇生物的西达基奥仑赛成功出海，成为全球第二款BCMA CAR-T，也验证了创新药出海的必要性和可行性。 在下半场，Fast follow策略将会逐渐转变为“Smart follow”，有选择性和匹配性的跟随策略会是一众Biotech的首选。看到ADC火热就去做ADC，看到双抗火热就去做双抗，看到siRNA火热就去做siRNA，随波逐流的打法很容易使自己变得“泯然众人矣”。优秀的创新药企业要有前瞻性和统筹性，想他人之所未想，行他人之所未行。对比国际市场，制药巨擘们都是依靠重磅核心产品+产品集群的打法逐步成长起来，国内的创新药企业任重而道远。      参考资料        [1] 2024年全球畅销药TOP50.平哥漫谈        [2] 全球百亿畅销药TOP10.药智网        [3] 2022年全球畅销药TOP20.医药笔记        [4] 四代“药王”更迭史.新康界        [5] 披荆斩棘，勇者初露峥嵘——迎接创新药大变革时代.同写意        [6] 2023，Biotech的下半场——现金为王，产品为金.药研网 三、biotech公司如何立项? （原创 shakatear WaveAndParticle） 其实作为一个只看过猪跑的投资人，我并没有资格谈论立项。但是，因为看过了太多的中美biotech，理想的立项，只在非常少数的公司里看到过，包括一级市场和二级市场。通常，对于小biotech来说，一个选择就决定了他们未来的命运。 biotech是否能生存可能立项决定了60-70%，剩下的决定30-40%。对于一个小公司来说，做正确的事情，比正确的做事要重要的多。因为容错率很低，失败一两次可能就牺牲了。为什么不说pharma如何立项？因为pharma立项和biotech立项逻辑会有完全不同的逻辑，就像德州里长筹码的选手和短筹码的选手的策略完全不同。 对于pharma来说，重要的是不要错过，而对于biotech来说重要的是不要做错。对于chip leader来说可以call的牌很多，但是对于短筹码的选手来说既要非常慎重，又要敢于在出现机会的时候把头伸出去，这就对机会的要求高了不少。世界上最大的悲剧就是长筹码选手按照短筹码选手的策略去打，短筹码选手按照长筹码选手的策略去打。最终都会导向失败。如果我们回顾制药史我们会发现，大部分沦落为平庸的大药企都始于因为财务上的保守不愿意投入或者出售自己的创新资产。 和大药厂有N次试错机会不同的地方在于，小型biotech只有一次或者两次试错的机会，但是问题不仅仅在于科学，除了科学之外还有N种可以让小biotech死亡的方法，包括临床路径/执行，未来的竞争，和高度不确定的融资/社会环境等等。所以如何结合自己的禀赋，选择适应症，选择靶点和MOA对于小biotech来说非常重要。 认识自己的资源禀赋 就像做投资需要先明确自己的能力圈一样，每个公司都应该先明确自己的资源禀赋。虽然能力圈会被拓展，会随着事情的进展而改变，但是先明确自己的能力圈都是必要的。知道什么事情不能做，比知道要做什么重要，因为biotech创业是个输家的游戏。 最重要的禀赋就是对临床的认知，行业资源和执行力，如果认知足够多，行业资源足够深，执行力足够强，那完全可以去做已经去科学风险的排列组合，比如已成药靶点的改长效，改口服在一些适应症，比如大部分的autoimmune disease里总能占到一些地位。但是如果公司对临床缺乏认知（我指没有深度参与设计和执行的资深认识参与），也对执行力没有把握，那么最好不要用这个方法去卷，因为大概率（不是不可能）很难跑出去，一个靶点一个MOA一旦被POC了以后，一定会有很多公司去follow，特别是在中国。其实也不要小看follow，follow既要有速度又要有质量，质量就包括了对前一代药物的改进和适应症的差异化开发，这里面包括了对药物和对适应症的开发的认知。 比如很多人在VX548成功以后争相去follow他的下一代，主要都集中在改进pkpd组织分布等等，但是很少有人去研究适应症（包括需求和支付，可能的临床路径和对照药物）和真正造成548在不同适应症中差别的原因。比如，在bunionectomy中548比HB/APAP起效慢和表现更差一点的最可能原因是，进行bunionectomy的病人大部分会用ropivacaine，而这也是一种non-selective sodium channel blocker，所以有可能会影响548的表现而并不会影响opioids的表现。很多时候这些临床细节必须做过/深入和pi聊过以后才可能会知道。 虽然对已成药的靶点，改安全，改口服，改长效，总是有能占有一定的市场份额。但是这种改造对执行力和临床认知的要求也是极致的。就像moonlake在他的R&D day里说的，对于HS这样的适应症，成功最重要的是保证临床执行的质量和速度。其实这种认知，在大部分的小biotech里是不多见的，同样是HS（variants特别多，入组和保证基线平衡真的很难），执行一团糟的team占了至少80%以上。 所以对于执行力有保证，临床认知足够的团队，选择大适应症已经成药靶点做改良（包括排列组合，改口服，改长效，改安全）是很好的策略。但这一切的前提是，对自己卷的能力一定要有足够的信心。 适应症的选择 定义自己的能力圈以后，就是选择适应症。就像前面说的，临床执行力一流，行业关系深的team完全可以做fast follow/better，就像ROIV 79亿卖掉TL1A那样。对这样的team来说，快速识别机会快速执行，比慢慢研究科学更有效率。 那么对于其他执行力不太强的biotech公司，什么是好的适应症？很多人觉得，大的适应症就是好适应症，他们往往会忽略竞争，明确的大适应症往往是竞争最激烈的，激烈的竞争又往往只允许前三名的存在。 所以，对于大部分biotech来说，真正好的适应症，是隐形的大适应症。“隐形”可以一定程度上防止未来的竞争，这种隐形一定程度上可能来自于每年发病人数较少，也可能来自于暂时的研究困难，也可能来自于对疾病认知的匮乏。但总体来说，对于biotech来说这种“隐形”一定程度上可以弥补执行力的不足。 如果同时看中国和美国的biotech就会发现，美国biotech的适应症选择要比中国biotech多样化和精准，对于适应症的选择，我觉得绝佳的典范是soleno和argenx。虽然从某种意义上来说，soleno是很多真正做药的科学家所不耻的，但是PWS这个适应症的好处在于，它实际上满足的是大人的需求，且用药时间可以非常长。对于一个一直要想方设法把冰箱锁起来，把食物藏起来，出门要防止孩子抢食物的适应症，家长的心里有多崩溃是可想而知的。这是一种能够驱使他们到白宫门口静坐的奔溃，也会成为药物获批的强劲动力。 很多“罕见病”其实并非真的罕见，他们存量病人可以巨大，这类适应症的威力我们已经在vertex身上看到，因为每年发病人数少，领先者如果efficacy好，一旦获批后来者可能做临床的病人都找不到，除非能做H2H。所以先发优势非常大。 ARGX是这10年以来最令人敬佩的biotech公司之一，真正改变了完全没有药（只有激素类药物）很多B cell mediated autoimmune disease的治疗格局。gMG，TIP，CIDP只是开始，后面还有很多。FcRn inhibitor特别efgar是治疗这些适应症的一个最优美的方法，这些短期不致命，但是没有好药又非常影响生活的疾病也是biotech的绝佳的选择。 真正的机会隐藏在那些不被人注意的地方，医药的魅力就在于永远藏有未满足的需求。比如trigeminal Neuralgia，essential tremer，（praxis phase3 筛选了近10万人，可见需求之旺盛）primary ovarian insufficiency，CSU等等很多适应症都有极大的未满足需求，即使在看似已经被满足的需求中仍然有许多未满足的需求，比如用tki产生的手足综合症，用trop2 adc产生的口腔黏膜炎等等都是不错的适应症。 临床路径的选择：   但是，选择好的适应症只是第一步，更容易被人忽略的是临床路径。很多药物看似很好，但是并没有合适的临床路径。有些药看似是follow，但是因为还能找到临床切入点，因此还能继续做。比较典型的比如FXI，这是一个典型的不适合biotech做的靶点，因为对照沙班类药物即使做非劣，产生有统计意义的bleeding rate差异需要的临床人数已经太多太多，不到三期难言POC，所以非常不适合小型biotech。让pharma去玩儿比较好。 可能产生路径问题的点有很多，比如缺乏可考量的临床终点，比如G1的CDK4/6用来做骨髓保护，因为骨髓保护单独很难作为一个独立的终点存在，它必须具有某种治疗的疗效，所以即使他真的做出了保护的效果，但是如果治疗组并没有表现出更好的PFS和OS，依然难以获批/即使获批也很难卖好。还有很多包括过去几年很多人问的，做长生不老的公司，都存在同样的问题，就是因为缺乏在某个特定适应症中的可衡量的临床终点，而导致无法开展临床。 还有的是因为没有考量到未来临床的变化，这个在ADC这种排列组合比较多的领域比较常见。我承认未来还会有很多好药出来，但是药物领域有一个很有意思的现象就是一旦一个70分的药上市了，即使你的药是90分也要做头对头才能有好的销售。需要做头对头的临床研究对于很多小型biotech来说就已经是不可能的任务了，更别说是不是90分真的只能做了头对头才能知道，这中间隐藏着极大的不确定性。 所以在选择适应症的时候就需要想好临床路径的问题，包括是不是有可衡量的临床终点，入组是不是容易，需要的人数，未来竞争的变化，以及如果你的目标是BD给MNC还需要考虑你的临床终点是不是具有可靠性（比如oncology总有影像学来证明，其他CNS和部分自免都依靠主观评分，这就很难以单纯的国内数据取的信任）。 立项，是biotech的一个永恒的话题，我们也一直在找立项巧妙的biotech不管是一级市场还是二级市场，这种令人眼前一亮的立项是能走下去的重要前提。其实很多时候，转换思路，不拘泥于自己现有的认知，拓展思路包括到严肃医疗以外的其他领域都是很好的思路。同是cell free做非天然氨基酸定点偶联的公司，sutro的命运就和vaxcyte完全不同。 四、集采政策下，如何立项 （原创 ufohaw 药物研发学习） -集采政策深度解构：使用对比表格分析第10-11批集采规则演变及产业影响。 -项目选择三维策略：从治疗领域、剂型创新、供应链角度说明避坑指南。 -立项方法论升级：分四步详解临床需求验证、专利风险评估等关键流程。 -企业转型路径：针对仿制药/创新药/中药企业给出差异化生存策略。 -个人能力重塑：列举未来医药人必备的四大跨领域能力矩阵。 接下来，我将开始详细阐述医药人在集采新时代的发展路径： 1集采政策深度解构：从价格战到价值医疗 1.1第10-11批集采核心规则对比 第10批集采延续了“以量换价”的基本逻辑，而第11批集采（2025年8月启动）则呈现出显著的规则进化，主要体现在三大维度： 规则维度 第10批集采特点 第11批集采突破 产业影响 报量机制 强制按通用名报量 开放按品牌报量（医疗机构自主选择） 临床认可度高的企业获得市场保障  质量管控 常规质量监测 药监局“双百检查”（100%企业覆盖+100%品种抽检） 生产成本优势≠质量达标，小企业承压  价格机制 最低价1.8倍熔断 取消最低价锚点+低价声明制度（需承诺不低于成本） 遏制“自杀式报价”，如口服制剂<0.1元/片需说明合理性 例如第10批集采中，**集团的多美素降价89%后短期营收承压，倒逼其加速创新药研发；而第11批新增的“双复活机制”（入围复活+未入围复活），为原研药企提供梯度降价机会，避免优质产品意外出局。 1.2产业生态的不可逆转变 仿制药领域已进入“微利时代”，头部效应加剧。*伦药业通过年产300亿片口服固体制剂的规模效应，在集采中维持盈利能力；而依赖单品种的中小企业面临淘汰，如某企业核心产品降价后年损失超4000万元。创新药领域则获得政策缓冲期——谈判期内药品暂免集采，且新入医保首年的竞价药品同样豁免。 2项目选择三维策略：远离集采“高危区” 2.1治疗领域选择：聚焦临床需求“安全区” -避坑领域：成熟抗菌药（过评企业≥7家）、高血压/糖尿病通用口服制剂（如阿司匹林肠溶片降至0.03元/片）等红海市场，新立项需规避 -潜力领域：儿童适宜剂型（如混悬剂、滴剂）、专科药物（精神神经类、罕见病用药）、复杂注射剂（脂质体、微球）享有政策倾斜。第11批集采明确儿童用药可突破一致性评价折算规则 2.2剂型创新：改良型新药的价值突围 化药改良型新药（505b2）成为规避集采的理想路径，核心逻辑在于： -专利壁垒：通过缓释技术、复方组合等延长生命周期 -临床溢价：如口服溶解膜剂提升儿童用药依从性 -集采豁免：多数尚未达到7家过评门槛 **科技总经理指出：“改良型新药立项需紧扣未被满足的临床需求，例如降低给药频率、改善口感提升依从性等。” 2.3供应链维度：成本控制能力定生死 原料药-制剂一体化企业优势凸显。第11批集采要求中选企业具备2年以上同剂型生产经验，且生产线需通过GMP合规检查。这意味着： -委托生产企业（B证企业）面临投标门槛提升，需加速向自产（A证）转型 -原料药自供企业可抵御价格波动，如内蒙古某药企通过集采回款周期缩短300天，年节省资金成本超4000万元 3立项方法论升级：从“赌品种”到精准计算 3.1四步立项工作流重构 -Step1：临床需求验证：结合真实世界研究（如*金医院开展的集采药品疗效监测），筛选指南推荐强度高、患者支付意愿强的品种 -Step2：专利风险评估：重点关注专利到期前5-10年的化合物，规避专利丛林密集领域（如PD-1）。第11批集采明确排除专利纠纷品种 -Step3：成本动态模型：测算原料药成本（占制剂成本百分比）、研发费用（包括BE试验费用）、产能利用率阈值（盈亏平衡点） -Step4：退出机制预设：如研发阶段转让权益、授权引进（License-in）对冲风险 3.2数据驱动的竞争格局分析 利用**等数据库监测三大指标： -过评企业数量：≥7家触发集采风险（第11批门槛） -医院采购集中度：TOP3企业份额＞80%的领域难突围 -时间窗口预判：如罗沙司他胶囊过评企业集中在2024-2025年突击完成，预示即将纳入集采 4企业转型路径图：仿制药、创新药与中药分化 4.1仿制药企业：成本控制与制剂创新双轨制 -规模化赛道：聚焦大适应症基础用药（如二甲双胍），通过自动化产线降本（目标成本＜同行30%） -高端制剂赛道：开发口溶膜、吸入剂等壁垒剂型，享受3-5年政策保护期 -出海战略：布局WHO预认证、欧美ANDA/MA，如注射剂出口企业转战非集采市场 4.2创新药企：从Me-too到全球差异化 -立项阶段规避“伪创新”：靶点同质化（如CLDN18.2扎堆）项目风险极高 -开发策略：采用“中美双报”同步推进，通过对外授权（BD）分摊研发成本 -医保衔接：利用谈判期保护（通常2-3年）快速放量，提前规划自费市场渠道 4.3中药企业：政策红利与证据升级 经典名方（如芍药甘草汤）免临床政策加速转化，但需注意： -避免低水平重复：同名同方药需证明临床价值优势 -循证医学建设：开展中医药真实世界研究，如北京**公司推动院内制剂转创新药 5医药人能力重塑：跨领域复合竞争力 5.1四大能力矩阵构建 -准入能力：掌握国谈全流程（如药物经济学评价模型）、集采报量规则（如厂牌选择策略） -药物经济学：熟练应用成本-效用分析（CUA）、预算影响分析（BIA），支撑定价谈判 -临床价值洞察：通过真实世界证据（RWE）证明产品差异点，如降低住院率、改善生活质量 -合规转型：适应全渠道营销合规（CSO备案、学术推广透明化） 5.2个人发展路径建议 -仿制药领域：转型成本核算专员、供应链优化经理，聚焦生产端降本 -创新药领域：成为准入策略总监、真实世界研究负责人，打通研发与支付环节 -创业方向：布局改良型新药研发、专科药CMO平台、药事服务外包等蓝海 集采新时代的生存法则本质是远离同质化竞争、聚焦临床未满足需求、建立成本与技术双重壁垒。普通医药人需从“销售驱动”转向“价值创造”，在产业变革中重新定位核心能力。政策演进将持续向“优质产品获得合理利润，低效产能有序退出”的方向优化，为真正具备临床价值的药品留下广阔空间。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。

2026年4月,全球肿瘤免疫与生物医药资本市场迎来重磅事件。据路透社报道,生物技术公司Inhibrx旗下核心管线六价OX40激动剂INBRX‑106、INBRX‑109引发默沙东、德国默克、小野制药等跨国药企激烈竞逐,两个管线潜在交易价值高达90亿美元。其中INBRX‑106单药估值突破80亿美元,高估值源主要源于其与默沙东王牌产品Keytruda(K药)之间的协同潜力,市场看好该药有望作为延长K药生命周期的“超级拼图”,解决PD-1耐药问题。受该潜在交易消息影响,Inhibrx 股价当日收盘大幅上涨37%。值得关注的是,这款引发全球巨头争夺的OX40资产,大中华区权益已花落科望医药,该公司拥有INBRX‑106在大中华区开发、制造与商业化的全部权益,与此同时,OX40赛道价值迎来全面重估。图:路透社报道ES102(INBRX‑106)的核心竞争力,在于其全球唯一临床阶段六价OX40激动剂的差异化设计。它高度模拟天然OX40‑OX40L结合模式,显著提升受体聚簇效率,强效激活T细胞、逆转免疫抑制,一举解决前代二价OX40激动剂信号弱、临床活性不足的技术痛点,临床前数据显示其抗肿瘤活性远超传统抗体。这一机制突破,使其成为PD‑1耐药实体瘤的理想搭档,也是默沙东等巨头争夺的关键所在。临床数据印证其稀缺价值。据路透社援引消息,在一项涉及30多名局部晚期不可切除或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的II/III期临床研究中,INBRX-106联合K药展现惊人的协同效应:联合用药组的客观缓解率(ORR)达到了45%,优于K药单药的30% ORR,Inhibrx 计划于下个月正式发布该试验的完整中期数据。在国内,科望医药已完成两项I期临床,ES102联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤中展现明确协同效应,目前正推进非小细胞肺癌II期研究,临床布局与全球同步领先。从产业逻辑看,K药即将面临专利悬崖,叠加PD‑1耐药普遍化,市场急需能提升疗效、延长产品生命周期的重磅搭档。ES102凭借机制与数据优势,成为全球IO领域最具确定性的增量资产之一,路透社称,礼来、阿斯利康、辉瑞、强生等亦表现出强烈意向,交易热度持续攀升。手握大中华区独家权益的科望医药,无论最终交易花落谁家,都将分享潜在交易红利。ES102不仅为PD‑1耐药患者带来突破性方案,更以巨头争抢下的80亿美元估值背书,验证了科望医药此前押宝的眼光,也让市场看到 OX40 靶点“死而复生”的希望。 发布于：四川