Docetaxel

引言近日，南科大李闯创团队在顶级综述性期刊Chemical Reviews 上发表了题为“Strategies and Lessons Learned from Total Synthesis of Taxol”的特邀综述性文章。首次系统总结了近三十年来紫杉醇的全合成进展，侧重从合成策略和经验教训方面进行陈述和点评，论文对紫杉醇从发现到成为明星抗癌药的传奇发现和全合成之旅进行了回顾，并展望了未来该领域的研究方向。紫杉醇研发历程关键时间节点图目前，紫杉醇（Taxol）是医药市场上最优秀的天然抗肿瘤药物之一，被认为是近20年内最有效的抗癌药物之一，同时也是全球销量第一的植物抗癌药。紫杉醇在临床上是用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗的一线药物，其国际医药市场需求巨大。然而，紫杉醇的传奇发现之旅要从六十年前的一次不起眼的植物采集讲起。紫杉醇的发现1960年，美国国立癌症研究所（NCI）与美国农业部（USDA）成立了一个合作项目：由农业部负责向NCI提供植物样本用于抗癌药物的筛选。1962年8月，受雇于农业部的植物学家Barclay从华盛顿州收集了数公斤的短叶红豆杉（Taxus brevifolia）的树皮和枝叶，并将它们寄给了NCI。短叶红豆杉（图1），也称太平洋紫杉（Pacific yew），在自然条件下生长速度缓慢，再生能力差。从小树苗长成大树需要数百年，广泛分布在美洲、欧洲和亚洲，是经过了第四纪冰川遗留下来的活化石植物，在地球上已有250万年的历史，被称为植物中的“大熊猫”。图1. 短叶红豆杉又过了两年，红豆杉样品被送到了北卡罗来纳州三角研究所天然产物实验室的Wall博士及其团队核心成员Wani博士（图2）手中。随后的研究发现，树皮的提取物对人口腔表皮样癌细胞有细胞毒性。然而，直到1966年，他们只能确定该活性化合物含有一些羟基（英文通常用-ol后缀表示羟基）。根据这一特征，加之其来源的植物属（Taxus），他们将该活性分子称为紫杉醇（taxol），但紫杉醇的结构式此时仍是未解之谜。图2. Wall博士（左）和Wani博士（右）。图片来源：www.acs.org同年，Wall和Wani团队在分离和鉴定喜树碱的结构上取得成功，为抗癌药物喜树碱的研发奠定了坚实基础，NCI已经着手准备临床试验，一时间喜树碱的项目“看起来很热”。由于多数团队成员转去其它项目，紫杉醇的分离鉴定研究变得“无人问津”，Wall甚至劝告Wani“忘掉”短叶红豆杉。然而，Wani没有放弃，并坐了长达5年的“冷板凳”，在此期间，不断尝试将紫杉醇衍生化并期望获得单晶，进而鉴定结构。终于，在1971年，Wani成功得到了一个紫杉醇衍生物的单晶，并通过X射线衍射和核磁共振分析，完全确定了紫杉醇的结构！紫杉醇的结构紫杉醇的结构如图3所示。它具有一个独特的6-8-6-4四环骨架，含有高达11个立体手性中心，且高度氧化。它的三维立体结构看起来就像一个“倒扣起来的碗”。化学家们无不感叹，紫杉醇是一种只有自然界才能调制出的“怪物”。图3. 紫杉醇的结构。图片来源：Chem. Rev.紫杉醇的抗癌机制紫杉醇的结构一经发表，便引起了全球科学家的关注。但由于紫杉醇的来源稀缺且单一，Wani博士从13千克干树皮样中只能萃取出大约半克纯化过的紫杉醇（仅有0.004%的收率），这使得相关的研发进展较为缓慢。在当时，人们发现紫杉醇主要存在于短叶红豆杉的树皮中，想要提前只得剥取树皮，而剥取树皮会造成树木的死亡和生态环境的破坏。1979年，美国叶史瓦大学的分子药理学家Horwitz博士（图4）在Nature 上撰文，首次阐明了紫杉醇的独特抗癌机理。Horwitz博士发现该化合物是一种抗有丝分裂剂。在细胞有丝分裂时会形成大量微管构造物作为子细胞的骨架，在染色体分布至两子细胞后这些微管便分解，完成细胞分裂。紫杉醇能促进微管蛋白聚合，抑制微管蛋白的解聚（图5）。图4. Horwitz博士与紫杉醇。图片来源：PNAS图5. 紫杉醇促进微管蛋白聚合。图片来源：Nature, 1979, 277, 665–667Horwitz博士对紫杉醇的抗癌机制的阐明是一个里程牌式的事件，紫杉醇的药物研发由此进入了加速期。1980年，紫杉醇进入到动物实验阶段，对树皮的需求已经达到了数吨的级别。如此大规模的开采红豆杉的树皮，引起了环保主义者的关注，并呼吁保护生物多样性和原生森林。更为棘手的是，研究人员发现紫杉醇有一个致命的缺陷：几乎完全不溶于水。事实上，无论紫杉醇被证明有多好，如果不能将其溶解以便可以进行静脉给药，它就毫无价值。但经过一年的尝试，NCI药物配方团队发现紫杉醇可溶于一种由蓖麻油制成的特殊制剂（商品名：Cremophor EL，聚氧乙烯蓖麻油，是一种非离子表面活性），这为紫杉醇进入人体临床试验铺平了道路。紫杉醇的临床研究1984年，紫杉醇被批准进入I期临床试验。1985年，紫杉醇II期临床也按计划开展。到1988年，NCI首次公布了II期临床结果，发现它对复发性卵巢癌的有效率也达到了惊人的30%！要知道在那个时代，这类患者已无其他有效疗法。紫杉醇一时间成为“炙手可热”的明星药物！与此同时，对红豆杉树皮的需求也到达了数十吨。据报道，仅1989年，就砍伐了大约6000棵红豆杉树，但仅仅提取到了1.9千克的紫杉醇。据统计，在那时要想满足全美国的卵巢癌患者的需求，那么就需要每年砍伐超过30万棵红豆杉树才可以，这种获取紫杉醇的做法显然不可持续，且严重破坏生态环境。1989年，NCI决定将紫杉醇的后期开发权转交给在抗癌药物研发方面具有丰富经验的百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）公司，但后者需承诺每年给临床试验提供25千克紫杉醇——如果还是从树皮中提取，这就意味着要砍掉数万棵红豆杉树。一时间，紫杉醇的来源似乎成了无解的难题。紫杉醇的命运似乎又站在了转折点。BMS公司当务之急显然是需要找到一种替代的、可持续且稳定的天然产品来源。紫杉醇的半合成通过人工半合成办法，科学家们还是最终成功解决了紫杉醇原料供应这个紧迫问题。转机发生在大洋另一边的欧洲。1980年，来自法国的科学家Potier在欧洲红豆杉（Taxus baccata）枝叶和果实（图6）的提取物中获得了突破。图6. 欧洲红豆杉的叶子和红色果实他和同事们发现该提取物中含有一种具有紫杉醇骨架的化合物10-deacetylbaccatin III（简称10-DAB，图7），该化合物与紫杉醇的结构极其类似，仅标记为红色的部分稍有不同。更重要的是，欧洲红豆杉是四季常绿乔木，种植和管理成本极低，且收割枝叶不会影响生长，更不会对生态环境造成破坏，这使得可持续且稳定的大量获得10-DAB成为了可能。经过八年努力，Potier团队找到了从10-DAB经四步转化的紫杉醇半合成路线（图7）。图7. Potier团队的紫杉醇半合成1990年，来自美国佛罗里达州立大学的Holton团队基于以上的研究开发了一条更为高效且商业化的半合成路线（图8）。该路线后经纽约州立大学石溪分校的I. Ojima团队优化，并最终被BMS公司所采用，成为商业化生产紫杉醇的替代路线。值得一提的是，Holton教授通过向BMS公司转让其紫杉醇半合成的专利获得了巨额财富，Holton教授及其工作单位佛罗里达州立大学获得了超过3.5亿美元的收入。图8. Holton和Ojima团队的紫杉醇半合成。图片来源：Chem. Rev.紫杉醇的生物合成通过培养红豆杉的树皮细胞生物合成紫杉醇，是一条无需消耗天然红豆杉资源、不依赖土壤种植的绿色可持续生产方法。在商业生产领域，美国Phyton Biotech公司是同类工艺的领头公司，该公司在德国运营世界上最大的药用植物发酵（plant cell fermentation，PCF）设施已逾十年，拥有7万5千升的产能设施（2008年数据），年产能超100千克紫杉醇。紫杉醇的上市1992年，美国FDA批准紫杉醇注射液用于治疗晚期卵巢癌（图9）。1994年，又批准为乳腺癌治疗用药。经过BMS公司近10年的努力，紫杉醇已经成为在非小细胞肺癌、卡波济氏肉瘤、膀胱癌、食道癌、胃癌、前列腺癌和恶性黑色素瘤等诸多癌症的治疗用药。在2001年的销售巅峰时期，年销售额达到20亿美元，成为名副其实的重磅明星抗癌“神药”。图9. 紫杉醇注射液Taxol。图片来源：National Cancer Institute2005年，美国FDA批准白蛋白紫杉醇（Abraxane）用于乳腺癌治疗。白蛋白紫杉醇可以看作是紫杉醇的一个“升级版”，续写着紫杉醇销量的神话，截止2020年1月，白蛋白紫杉醇的销量突破55亿美元。多款紫杉醇类似物的上市药物1996年，美国FDA批准法国赛诺菲公司开发的抗癌药——多西他赛（docetaxel），也称多烯紫杉醇（图10）——用于治疗晚期乳腺癌和非小细胞瘤。图10. 多西他赛结构2010年，美国FDA批准卡巴他赛上市，商品名Jevtana（图11），用于治疗晚期乳腺癌和非小细胞瘤。2020年全球销量超过5亿美元。图11. 卡巴他赛结构紫杉醇的全合成之旅在紫杉醇的结构公开发表之后，特别是抗癌活性机制阐明之后，加上紫杉醇的原料来源稀缺，无法满足研发需求，有机合成化学家们已经着手探索紫杉醇的全合成。在实验室通过人工合成的方法，从简单易得廉价的原料出发，从头完成紫杉醇的全合成，期望提供大量紫杉醇的一种潜在的替代方案。从结构上看，紫杉醇的全合成挑战至少有以下两个方面（图12）：第一、如何构建具有一个独特的含有桥头双键（anti-Bredt烯烃）的[5.3.1]桥环体系；第二、在构建在6/8/6/4高张力的四环骨架时，如何选择性的构筑环上的11个立体手性中心（其中3个为季碳手性中心）和8个含氧官能团。图12. 紫杉醇的合成挑战。图片来源：Chem. Rev.事实上，面对这种极其复杂和罕见的结构，一开始，有机合成化学家们除了感叹大自然的鬼斧神工之外，并没有从现有的合成工具中找到可行的合成方法，其全合成挑战的难度可想而知。进入1990年代，特别是紫杉醇被美国FDA批准上市（1992年）后，紫杉醇全合成的竞争进入了白热化状态。紫杉醇的全合成成为了有机全合成的“圣杯”，全世界所有做有机全合成的课题组都想参与进来，以期证明自己能够挑战这个全合成的“珠穆朗玛峰”。因此，紫杉醇也被公认为历史上最难合成的分子之一。1994年，美国Scripps研究所的Nicolaou课题组在世界上首次报道了紫杉醇的全合成（图13）。Nicolaou团队采用汇聚式的策略，以McMurry偶联作为关键策略，在C9-C10位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤37步。图13. Nicolaou的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev.Nicolaou团队并不是最早启动紫杉醇全合成项目的团队，但却是用时最短的团队之一。他们于1991年秋开始，到1994年完成全合成，历时不到三年。值得一提的是，目前在北京大学任职的杨震教授（图14二排左三）功不可没！图14. Nicolaou的紫杉醇全合成团队。图片来源：Angew. Chem.同样是1994年，且几乎为同一时间，美国佛罗里达州立大学的Holton课题组也完成了紫杉醇的全合成。Holton团队巧妙采用Grob碎裂化反应作为核心策略，成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤41步。图15. Holton的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev.Holton团队是最早启动紫杉醇全合成项目的团队之一（图16）。他们于1984年就报道了紫杉醇骨架的合成研究，到1994年完成全合成，历时十余年。根据投稿时间的记录，Holton团队是于1993年12月向JACS 投稿，而Nicolaou团队是于1994年1月向Nature 投稿，最终的对外发表都是1994年2月。图16. Holton的紫杉醇全合成团队。图片来源：Holton group1995年，美国哥伦比亚大学的Danishefsky课题组报道了第三例紫杉醇的全合成（图17）。Danishefsky团队采用Heck偶联反应作为核心策略，在C10-C11位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤47步。图17. Danishefsky的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev.1997年3月，美国斯坦福大学的Wender课题组报道了第四例紫杉醇的全合成（图18）。Wender团队采用Grob碎裂化反应作为核心策略，成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤38步。他们于1987年就报道了紫杉醇骨架的合成研究，到1997年完成全合成，历时十余年。图18. Wender的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev.1997年6月，日本东京大学的Mukaiyama课题组报道了第五例紫杉醇的全合成（图19）。Mukaiyama团队采用二碘化钐介导的aldol反应作为核心策略，在C3-C8位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤58步。Mukaiyama团队于1994年开始立项，到1997年完成紫杉醇全合成，历时不到四年。图19. Mukaiyama的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev.1998年，日本东京工业大学的Kuwajima课题组报道了第六例紫杉醇的全合成（图20）。Kuwajima教授采用以他老师（Mukaiyama教授）名字命名的Mukaiyama aldol反应作为核心策略，在C9-C10位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤60步。Kuwajima团队于1989年就报道了紫杉醇骨架的合成研究，到1998年完成全合成，历时十余年。图20. Kuwajima的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev.2000年，美国哈佛大学的Kishi课题组报道了第七例紫杉醇的全合成（图21）。Kishi团队采用以他的名字命名的Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）偶联反应作为核心策略，在C10-C11位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤45步。图21. Kishi的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev.进入二十一世纪，紫杉醇全合成进入了相对的“冷静期”，在前后十五年的时间内，仅有三位日本科学家（Takahashi、Nakada和Chida）报道了三例不同的紫杉醇形式全合成路线。在沉寂了二十年后，2020年，美国Scripps研究所的天才化学家Baran教授报道了紫杉醇的第八例全合成（图22）。Baran团队以其独创的“两相（two-phase）”合成法为指导，采用汇聚式的策略，以type II Diels-Alder反应作为关键策略，在C1-C15位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤缩短至24步。Baran团队于2007年就报道了紫杉醇骨架的合成研究，到2020年完成全合成，历时十三年。图22. Baran的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev.2021年，中国南方科技大学的李闯创课题组报道了紫杉醇的第九例全合成（图23）。李闯创团队采用汇聚式的策略，以二碘化钐介导的频哪醇（pinacol）偶联反应作为关键策略，首次在C1-C2位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的高效全合成，总步骤缩短至21步。值得一提的是，李闯创团队作为国内首家完成紫杉醇全合成的团队，提供的合成路线也是迄今为止最短的紫杉醇全合成路线。图23. 李闯创团队的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev.2022年，日本庆应义塾大学的Chida课题组报道了紫杉醇的第十例全合成（图24）。Chida团队采用他们2015年的形式全合成的策略，以二碘化钐介导的还原环化反应作为关键策略，在C10-C11位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤50步。图24. Chida的紫杉醇全合成。图片来源：Chem. Rev.2023年，日本东京大学的Inoue课题组报道了紫杉醇的第十一例全合成（图25）。Inoue团队采用Ti(III)介导的频哪醇（pinacol）偶联反应作为关键策略，在C1-C2位成功构筑了最具挑战的八元环，进而完成了紫杉醇的全合成，总步骤34步。图25. Inoue的紫杉醇全合成小结有机合成化学家们从上个世纪八十年代开始探索紫杉醇的全合成，至今已有40余年，超过60个课题组参与其中。在此期间，一共开发了11条不同的全合成路线，但是都没能够成为大量合成紫杉醇的替代方案。究其原因，主要还是路线比较长。目前最短的全合成路线是南方科技大学李闯创团队的21步合成方案，总体效率相比之前的方案有大幅度提高。回顾紫杉醇的全合成之旅，我们不难发现，紫杉醇的全合成极具挑战性，有机合成化学家经历了漫长而曲折的探索过程，很多课题时间跨度长达十几年。正是这种不屈不挠的拼搏精神和持之以恒的坚持精神，才造就了甚为丰富的紫杉醇合成化学经验，也成为了后来研究者的宝贵财富，同时也培养了无数优秀的合成化学家与药物化学家。

点击蓝字，关注我们编者按：日前，“【三星会】全国青年乳腺论坛”在陕西西安圆满落幕。会上，中国医科大学附属第一医院金锋教授带来了“我们的与世界的：中国乳腺癌临床研究的奋进之路与共识构建”的主题报告，深入剖析了中国乳腺癌临床研究的最新进展。肿瘤瞭望特邀金锋教授就中国乳腺癌临床研究取得的成果、国际影响及未来研究方向进行详细介绍。01肿瘤瞭望：您在本届大会上带来了“我们的与世界的：中国乳腺癌临床研究的奋进之路与共识构建”的讲课。在您看来，近年来中国乳腺癌临床研究取得了哪些突破性成果？这些成果在国际上产生了怎样的影响，对中国乳腺癌诊疗格局带来了哪些改变？金锋教授中国医科大学附属第一医院中国乳腺癌临床研究近年来蓬勃式发展，取得了多项突破性成果，主要集中在分子分型、原研药物研发和诊疗模式创新等多个领域。首先，针对分子分型来说，三阴性乳腺癌复旦分型系统将其细分为四个亚型，为精准治疗提供了科学依据，推动了全球对三阴性乳腺癌异质性的认识。此外，Luminal型乳腺癌的复旦SNF分型为乳腺癌诊疗模式的变革提供了新思路，入选了SABCS年度进展并被ESMO会议报道。其次，中国的原研药物也在临床试验中大放光彩。达尔西利在DAWNA-1/2/A研究中表现优异；吡咯替尼在PHILA研究中联合曲妥珠单抗和多西他赛，被CBCS/CSCO BC指南推荐为HER2阳性乳腺癌晚期一线优选方案；芦康沙妥珠单抗作为中国首个原创Trop-2 ADC，在TNBC二线治疗中显著延长生存期，填补了国内空白。这些原研药物的成功不仅改变了中国患者的治疗选择，还吸引了国际关注，部分研究结果被纳入NCCN指南。在国际上，中国研究逐渐从“跟随”走向“引领”。例如，PATTERN、NeoCART、SYSUCC-001等研究被纳入NCCN指南，为全球诊疗标准提供了中国证据。2025年St. Gallen国际乳腺癌大会首次设立“中国之声”专场，展示了中国学者的研究成果。这些突破不仅提升了中国在国际学术舞台的话语权，还推动了中国诊疗指南的本土化和国际化进程，使更多患者受益于精准治疗和个体化方案。02肿瘤瞭望：能否与我们分享下中国乳腺癌临床研究共识的构建过程？在共识构建过程中，遇到了哪些挑战和争议点，各位专家是如何达成共识的？金锋教授中国医科大学附属第一医院中国乳腺癌临床研究共识的构建是一个持续演进、多维互动的系统工程，其发展历程见证了中国乳腺癌诊疗从“跟跑”到“并跑”乃至部分领域“领跑”的历史性跨越。从2006年首次引入NCCN指南中国版，到2007年推出具有里程碑意义的首版CACA-CBCS指南，再到2019-2021年间问世的CBCS精要版“小红书”，直至如今我们能够基于中国原创研究数据制定具有中国特色的诊疗指南，这一历程充分彰显了中国乳腺癌学界的不懈追求与创新突破。在共识构建过程中，我们面临着诸多具有挑战。首先是证据本土化的问题，早期我们不得不借鉴欧美研究数据，但临床实践表明，中国乳腺癌患者在分子分型分布、药物代谢特征以及治疗反应性等方面都存在显著差异。为此，我们通过建立中国乳腺癌专病数据库、开展大规模真实世界研究等举措，逐步积累了具有中国特色的循证医学证据。随着治疗选择的日益丰富，如何在众多有效方案中做出最优选择成为专家讨论的焦点，特别是对于那些证据等级相对不足的“灰色地带”治疗方案，更需要通过严谨的临床研究加以验证。对于存在争议的临床问题，通过多轮专家论证、匿名投票等方式，最终形成具有指导意义的专家共识。03肿瘤瞭望：基于目前中国乳腺癌临床研究的成果和现状，您认为未来哪些研究方向具有重要的发展潜力？金锋教授中国医科大学附属第一医院首先，复旦分型和SNF分型已初步实现了乳腺癌的分子分层，为个体化治疗奠定了基础。然而，肿瘤的异质性和耐药性仍是临床面临的重大挑战。未来，我们需要进一步探索动态监测技术，如循环肿瘤DNA和循环肿瘤细胞的实时监测，以更精准地评估治疗反应和早期发现耐药突变。此外，结合多组学数据解析肿瘤微环境的动态变化，将有助于揭示耐药机制并优化治疗策略。其次，中国原研药物如吡咯替尼、达尔西利和芦康沙妥珠单抗的成功上市，标志着我们从“仿制跟随”迈向“自主创新”。未来，我们需要大幅度突破“Fast-follow”模式，在ADC药物、双特异性抗体和新型靶向药物领域实现更多“First-in-class”突破。最后，要面对大型国际数据库对中国用户的限制，我们需要建设中国肿瘤数据库，推动亚洲人群特异性研究，并参与国际指南制定，从“区域共识”迈向“全球标准”。青年学者的跨学科培养将是可持续发展的核心动力。总之，中国乳腺癌研究的未来在于“精准化、创新化、国际化”。通过深化分子机制探索、加速原研药物研发、建设本土数据库并加强国际协作，我们有望在2030年实现癌症生存率的进一步提升，为全球乳腺癌诊疗贡献更多“中国智慧”和“中国方案”。金锋 教授二级教授  主任医师  博士生导师中国医科大学附属第一医院乳腺外科辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员辽宁省医学会乳腺外科分会主任委员中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组名誉副组长中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员中华医学会外科分会乳腺外科学组委员中国医师学会外科分会乳腺外科专家组副组长北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长董子贤硕士研究生中国医科大学附属第一医院乳腺外科（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。