Ociperlimab

中国生物药License-out交易已成为行业"出海"的核心路径，在带来巨额资金与国际认可的同时，也暗藏合作终止、定价权缺失等风险，企业需通过技术壁垒构建与交易结构创新实现可持续发展。中国生物药License-out交易是指中国生物医药企业将其研发的创新药（包括生物药）的专利、技术或产品权益，授权给其他公司（通常是跨国制药企业）进行后续的临床开发、生产和商业化，并从中获得经济回报的交易模式。这种模式的核心是“‌首付款+里程碑付款+销售提成‌”的财务结构。‌协议签署后，引进方一次性支付给中国药企的费用为首付款 ；当项目达成特定研发、注册或销售目标（如进入III期临床、获得FDA批准、销售额达标等）时，支付的阶段性款项也称为里程碑付款‌； ‌产品上市后，按其净销售额的一定比例支付给原授权方的持续性收益。‌ 中国生物药License-out交易近年来发展迅猛，标志着中国从全球创新药的“引进方”（License-in）转变为重要的“输出方”（License-out）。‌2006年，微芯生物将西达本胺的海外权益授权给美国HUYA公司，成为中国创新药License-out的先例。‌ 2023年，中国创新药License-out交易近70笔，已披露总金额超350亿美元。‌ 2024年，全球大型药企引进的新药中，有30%来源于中国生物医药企业。‌ 2025年上半年，交易总金额已近660亿美元，超过2024年全年总额。‌ 2026年1月，石药集团与阿斯利康就创新长效多肽药物达成的授权协议，总潜在价值高达185亿美元，创下中国药企BD交易最高纪录。‌ 图1：蓝晓科技rProtein A亲和填料在800*550mm层析柱中进行工作 蓝晓科技自主开发拥有专利的rProtein A系列蛋白A亲和填料于2022年7月14日通过美国FDA DMF备案（MF#：037326），成为国内为数不多的通过FDA DMF备案的国产填料供应商。这意味着使用蓝晓科技相关产品的客户，在向FDA提交进行新药注册的监管备案文件中可直接引用DMF备案资料，而无需再提供有关原料和辅料的具体信息。 具有以下特点 ✔自主研发，品质保证，专利保证  ✔高载量：5min保留时间载量80mg/ml ✔耐碱性好：耐受0.5M NaOH ✔完整的支持文件：RSF、DMF、MSDS、TSE/BSE ✔低配基脱落：小于 25ppm ✔货期短，1-2周可以交付 微信扫描二维码免费申请抗体纯化填料试用装 一、License-out的核心优势 1. 资金获取与创汇价值 直接创汇效应显著：License-out交易通常包含高额首付款、里程碑付款及销售分成，2023年中国创新药License-out交易总额达455.7亿美元，2025年仅1-5月已超455亿美元。这些资金以美元等外汇形式支付，直接增加国家外汇储备。2025年中国创新药License-out交易总额达‌1357亿美元‌，其中首付款超过70亿美元，这些资金直接进入国内企业账户，转化为国家外汇储备。如三生制药与辉瑞就PD-1/VEGF双抗达成合作，获得‌12.5亿美元首付款‌及超60亿美元潜在交易总额，创下中国创新药出海首付款纪录。 创汇结构优化：相比传统原料药低附加值出口，创新药授权单笔交易可达数十亿美元，2023年该细分领域交易额已超传统药品货物出口。例如恒瑞医药2024年将GLP-1减肥药管线授权给美国Hercules公司，首付款1.1亿美元+股权，潜在总金额超60亿美元。 License-out的繁荣带动了中国CRDMO企业的国际化发展，形成“技术授权+服务输出”双轮驱动。随着百济神州、信达生物等企业在全球推进授权产品开发，其合作的药明康德、凯莱英等CRDMO企业也承接大量海外订单，实现服务贸易创汇。医药魔方数据显示，2025年上半年中国相关交易总金额已超越2024年全年，License-out首付款和总金额分别达26亿美元和600亿美元，相关产业链同步受益。 2. 国际化与技术认可 全球市场准入 通过与跨国药企合作，中国创新药可快速进入欧美等高价值市场。百济神州PD-1抑制剂替雷利珠单抗美国定价与国内价差超过20倍，2023年全球销售额首次突破十亿美元大关。 打通欧美主流市场注册通道，实现监管互认突破‌ License-out合作中，跨国药企（MNC）通常负责目标市场的临床开发与注册申报，其成熟的法规事务团队和丰富的FDA/EMA申报经验，显著提升了中国原研药的获批成功率。  如恒瑞医药将Lp(a)口服小分子抑制剂HRS-5346许可给默沙东后，借助后者在心血管领域的注册专长，快速推进美国IND申请。 百济神州泽布替尼通过与诺华合作，在美国完成补充临床研究并最终获批，成为首个在欧美实现10亿美元年销售额的国产创新药。 这种“借船出海”模式有效规避了中国药企独立申报时面临的‌数据标准不被认可、监管沟通不畅‌等障碍。 为满足License-out交易要求，中国药企在授权前往往主动开展国际多中心临床试验（MRCT），使临床数据更具全球代表性。  信达生物在PD-1出海过程中，尽管初期受挫，但后续通过与礼来合作设计符合FDA要求的MRCT，提升了数据质量与国际接受度。 百济神州替雷利珠单抗在III期试验中即纳入欧美患者群体，为其全球注册奠定基础。 此类实践倒逼国内研发体系与国际接轨，形成“以全球标准驱动研发”的正向循环。 License-out后，合作方利用其成熟的销售网络和市场准入资源，帮助中国药物迅速进入主流医疗体系。  石药集团GLP-1受体激动剂授权Madrigal后，借助其在美国的糖尿病专科渠道，实现快速进院与医保覆盖。 荣昌生物RC148（维迪西妥单抗）授权艾伯维后，依托其全球肿瘤销售团队，加速在欧洲医院系统的推广。 相较于自建海外团队的高成本与长周期，License-out实现了“轻资产、高效率”的市场准入。 随着License-out交易金额不断刷新纪录，国际市场对中国原研药的价值认可度显著提升，逐步改变“低价仿制药输出国”的刻板印象。  2025年前三季度，中国创新药License-out首付款达57亿美元，超过2024年全年，全球占比提升至23.4%。 恒瑞医药与Hercules的60亿美元GLP-1授权交易，包含双位数销售分成条款，标志着中国药企开始参与全球利润分配。 高额交易本身即是对药物临床价值与市场潜力的背书，增强了后续产品在全球定价谈判中的议价能力。 License-out带来的不仅是单个产品的出海，更通过经验积累和技术反哺，培育了中国药企的自主国际化能力。  恒瑞医药在完成8项BD交易后，已组建专职海外临床团队，具备独立推进国际注册的能力。 信达生物通过License-out获取的资金，反哺管线迭代，实现从Biotech向BioPharma的转型。 这种“以授权换能力”的路径，为中国创新药长期可持续出海提供了战略支撑。 技术价值认可 2024年全球大型药企License-in的新药中，有30%来源于中国的生物医药企业，而在2019年这一数字为0，标志着中国已成为全球License-out的主要发源地之一。 License-out的成功实践，使全球制药巨头开始将中国视为重要的创新源头，而非仅仅是低成本生产基地。  过去，中国药企多以原料药或仿制药出口为主，技术附加值低；而如今，恒瑞、百济神州、信达等企业凭借PD-1、ADC、双抗等前沿技术平台，频繁与默沙东、诺华、罗氏等顶级MNC达成合作。 例如，金斯瑞旗下蓬勃生物将其抗PD-1单域抗体授权礼新医药，后者再与默沙东达成33亿美元合作，标志着中国‌底层技术平台‌已获国际认可。 这种“源头技术出海”模式，表明中国正从产业链末端走向全球创新价值链的核心节点。 License-out交易金额的持续攀升，直接体现了国际市场对中国创新药技术价值的重估。  2025年前三季度，中国创新药License-out总金额逼近千亿美元大关，远超2024年全年水平。 石药集团与阿斯利康就GLP-1多肽分子SYH2082达成最高185亿美元合作，首付款达数亿美元，创下国产代谢类新药授权纪录。 高额交易本身即是对技术先进性、临床潜力和商业化前景的背书，推动中国创新药在全球范围内实现“同价同权”。 越来越多的License-out不再局限于单一药物授权，而是扩展至‌技术平台、抗体发现系统、CDMO服务‌等高附加值领域。  金斯瑞通过“技术授权+再许可分成”模式，使其基因合成与抗体开发平台成为全球创新药研发的基础设施之一。 宜联生物将其c-MET ADC技术平台授权罗氏，百利天恒将其双抗平台授权海外企业，均体现中国在ADC、双抗等前沿赛道具备‌平台级创新能力‌。 这种转变意味着中国药企已从“项目驱动”迈向“能力输出”，技术价值不再依附于单一产品成败。 为支撑License-out交易，中国药企加速全球知识产权布局，提升技术壁垒与谈判筹码。  据统计，2025年中国创新药企业在ADC、双抗等领域的国际专利占比已达35%，部分靶点甚至实现全球领先。 君实生物特瑞普利单抗在鼻咽癌领域的差异化布局，使其成为首个在美国获批的国产PD-1药物，背后正是其在全球范围内的专利保护策略支撑。 强大的专利组合不仅保障了授权收益，也为中国后续产品出海扫清法律障碍。 License-out带来的高回报，吸引了跨国药企投资中国Biotech，并促使海外高端人才加速回流。  多家中国创新药企在完成License-out后获得红杉、淡马锡、OrbiMed等国际基金追加投资。 前阿斯利康、辉瑞高管纷纷加入本土企业担任研发或BD负责人，带来国际视野与资源网络。 这种“技术被认可—资本涌入—人才回归”的良性循环，进一步巩固了中国在全球医药创新体系中的地位。 3. 降低研发风险与成本 风险分担机制：MNC承担后续研发与商业化费用，减少国内企业外汇支出。宜联生物将ADC药物YL211授权给罗氏后，由罗氏支付全球临床试验费用。 资本寒冬中的"及时雨"：2022年后全球生物医药投融资寒冬中，中国Biotech企业IPO数量骤减，License-out成为企业获取现金流的重要途径。 二、License-out的主要风险与挑战 1. 合作终止与"退货"风险 管线终止案例频发 2023年，诺和诺德斥资13亿美元收购亨利医药慢性肾病药物Ocedurenone，但2024年6月该药物在三期临床中期分析中未能达到主要终点，导致诺和诺德计提8.16亿美元减值损失并终止临床。 奥布替尼（Orelabrutinib）是一款BTK抑制剂，曾是诺诚健华商业化的核心产品，也是其首款License-out产品。2023年初，渤健（Biogen）宣布终止该药物的全球开发协议，退还商业化权益。终止原因主要与安全性问题有关：FDA因在临床研究中观察到肝损伤病例，对奥布替尼治疗多发性硬化症（MS）等自身免疫性疾病的部分临床发出警告并暂停。考虑到自身免疫性疾病患者需长期服药，对安全性的要求远高于肿瘤患者，而BTK抑制剂在该领域此前已有多个巨头项目折戟，最终导致合作终止，奥布替尼的“退货”，意味着潜在的8.125亿美元“打水漂”。 百济神州与诺华（Novartis）在2021年2月就PD-1抗体替雷利珠单抗（Tislelizumab）达成授权合作。2023年9月，双方宣布终止该合作。值得注意的是，这已是双方在年内第二次终止合作，此前在7月，他们已就一款TIGIT抑制剂终止合作。此次终止的具体原因未在资料中详述，但发生在全球创新药合作遇冷的大背景下。‌ 天境生物与艾伯维（AbbVie）于2020年达成合作，授权艾伯维其CD47抗体（Lemzoparlimab）的全球开发和商业化权益，天境生物曾获得2亿美元预付款。2023年9月，双方宣布终止合作。此前，艾伯维已在2022年连续终止了两项与该药物相关的早期临床研究，显示出对项目前景的担忧，最终导致合作终止。‌ 信迪利单抗（Sintilimab）是信达生物与礼来（Eli Lilly）合作开发的PD-1抑制剂。尽管资料未明确终止时间，但明确指出礼来已终止该合作，导致信达生物遭受重大打击。这是中国Biotech“License out”遭遇挫折的典型案例之一。‌除信迪利单抗外，信达生物授权给Coherus的贝伐珠单抗生物类似药也遭遇了合作终止。这使得信达生物在短时间内连续失去两项重要授权收入来源。‌ 战略调整导致解约 和铂医药2024年8月收到Cullinan因管线优先级调整终止HBM7008许可合同的通知，尽管无需退还已收款项，但失去合作方严重阻碍了产品全球开发。 加科思的SHP2抑制剂JAB-3068是全球第二款进入临床的同类药物，2018年授权给艾伯维，聚焦肿瘤免疫联合疗法。2023年7月，艾伯维单方面终止合作，艾伯维明确表示，终止源于“内部资产组合与战略决策调整”，非药物研发失败。 2023年，和铂医药将双特异性抗体HBM7028授权给Cullinan，交易潜在价值超6亿美元。2024年8月，Cullinan通知终止协议，2024年11月正式生效。虽未明说，但业内分析认为与Cullinan整体战略布局变化有关，属于“引进方战略调整”范畴。 君实生物将TIGIT抗体JS006授权给美国Coherus，原有望成为其继PD-1之后的又一出海主力。2024年1月，Coherus宣布“退货”。导火索是Coherus在2023年收购Surface Oncology后，重新评估管线优先级，为集中资源支持最具竞争力的候选药，决定终止合作。中国创新药License-out被退回案例清单（战略调整型）‌ 序号 中国药企 合作方 药物名称（代号） 终止时间 官方原因 后续策略 已收款项是否退还 1 ‌百济神州‌ 诺华（Novartis） 替雷利珠单抗（Tislelizumab） 2023年9月 全球肿瘤管线战略优化与资源重新配置 保留全球权益，自主推进美国上市申请，2024年已获批 否（已收6.5亿美元首付款） 2 ‌百济神州‌ 诺华（Novartis） 欧司珀利单抗（Ociperlimab, TIGIT） 2023年7月 同上，管线战略聚焦核心资产 继续推进全球临床试验，患者入组不受影响 否（已收3亿美元首付款） 3 ‌天境生物‌ 艾伯维（AbbVie） 来佐利单抗（Lemzoparlimab, CD47） 2023年9月 内部资产组合与战略调整 重获全球权益，探索新合作路径，已获2亿美元预付款 否 4 ‌加科思‌ 艾伯维（AbbVie） SHP2抑制剂（JAB-3068） 2023年7月 资产组合与战略决策调整，PD-1联合疗法研发终止 以更灵活联合用药策略推进全球研发，重获全部权益 否 5 ‌和铂医药‌ Cullinan Oncology HBM7008（B7H4×4-1BB双抗） 2024年11月 Cullinan战略转型，从肿瘤转向自身免疫疾病领域 重获全球权益，资金用于推进HBM7008研发，未退还2500万美元首付款 否 6 ‌君实生物‌ Coherus BioSciences JS006（TIGIT单抗） 2024年1月 Coherus收购Surface Oncology后管线重组，聚焦核心资产 重获全球权益，正寻求新国际合作方，3500万美元执行费保留 否 7 ‌基石药业‌ EQRx 舒格利单抗（PDL1）、nofazinlimab（PD1） 2023年5月 EQRx整体战略收缩，裁员超三分之二，仅保留CDK4/6抑制剂管线 重获大中华区外权益，重新评估商业化路径 否 ‌注‌：以上7例均为‌明确由合作方战略调整‌导致的终止，非临床失败或数据问题所致。所有案例中，中国企业均‌保留已收款‌，并‌重获全球开发与商业化权利‌。 这些案例表明，License-out交易中的“战略调整”解约已成为常态，尤其在全球融资寒冬下，跨国药企更倾向于精简管线、聚焦核心领域。但这并不意味着国产药企失败——多数企业仍保有已收款和全球权益，反而获得了重新主导开发的机会。 2. 定价权缺失与价值低估 缺乏科技成果定价能力：美元风投基金撤离中国市场后，国内基金无法为科技成果准确定价，导致融资困难。专利银行上海服务中心首席执行官顾晓军指出："医药创新成果大量授权给海外，让我们担心：中国医药创新的价值是否被低估？"中国生物药企业在License-out（对外授权）过程中，因缺乏成熟的科技成果定价能力，往往在交易谈判中处于被动地位，导致资产价值被低估、收益结构失衡、风险收益不匹配等问题。这种定价能力的缺失，不仅体现在首付款和总金额的设定上，更深层次地反映在里程碑条款设计、地域权益划分、后续开发主导权等关键环节。 过度依赖首付款，忽视长期价值兑现‌  许多Biotech为缓解“现金流焦虑”，倾向于接受高额首付款但较低的里程碑付款，导致后续药物价值爆发时无法充分分享收益。 ‌若药物后期临床成功并上市，跨国药企独享大部分商业化红利，而原始创新方仅获“小头”。 总交易额看似高达数亿甚至数十亿美元，但实际可实现的里程碑款项比例极低。 常见问题包括：关键里程碑（如FDA批准、年销售额达标）金额过低，或设置多重前置条件，增加兑现难度。 部分交易将最具潜力的欧美市场授权给合作方，仅保留东南亚等次要市场，导致全球定价权旁落。 一旦药物在欧美成功，国内企业难以反向影响定价策略或获取合理分成。 对于可与其他靶点（如PD-1、KRAS G12C）联用的药物，未在授权时体现“组合潜力”的溢价，错失谈判筹码。 如SHP2、TIGIT等靶点后期展现出良好联合疗效，但早期授权时未体现该价值。 中国创新药License-out定价风险对照表‌ ‌高风险条款‌ ‌典型陷阱‌ ‌应对建议‌ ‌里程碑付款结构失衡‌（如FDA批准、年销售额达标等关键节点金额过低或条件严苛） ‌“天价总金额，低实收”陷阱‌如BioNTech以10亿美元收购普米斯，后续潜在回报超10倍；恒瑞SHR-1905被Aiolos Bio收购后，GSK以14亿美元全资接盘，原授权方仅获2500万美元首付款 ‌设置阶梯式里程碑‌：将总金额按临床阶段（I/II/III期）、监管审批（FDA/EMA）、销售里程碑（5亿/5亿/10亿销售额）分层设定，每级金额不低于总交易额的5%；‌绑定联合疗法潜力‌：在合同中明确“组合用药”可触发额外里程碑，如与PD-1、KRAS G12C联用时自动增加$1–2亿付款 ‌地域授权范围模糊或核心市场被稀释‌（如仅保留中国、东南亚，将北美/欧洲独家授权） ‌“青苗贱卖”陷阱‌信迪利单抗授权礼来时总值33亿美元，但因FDA拒绝中国数据，上市失败，企业丧失全球定价权；荣昌RC148虽获6.5亿美元首付款，但若未保留中国权益，未来商业化收益将被完全让渡 ‌保留核心市场权益‌：坚持保留中国、日本、韩国等高潜力市场自主开发权；‌采用“分区域授权+回授”机制‌：如百济神州模式，授权欧美但保留亚洲权益，形成“双轨开发” ‌数据所有权与监管互认条款缺失‌ ‌“数据不被认可”陷阱‌信达生物信迪利单抗因FDA质疑中国临床试验入组非美籍比例过高，导致上市申请被拒；后续需重复投入数亿美元开展MRCT ‌强制约定数据共享与互认条款‌：要求合作方承诺接受中国临床数据用于全球申报；‌提前开展国际多中心试验（MRCT）‌：如百济神州替雷利珠单抗在美、欧、亚同步入组，提升数据国际认可度 ‌终止后权益归属不清或无再谈判机制‌ ‌“战略调整即甩锅”陷阱‌诺华、艾伯维等因内部管线调整单方面终止合作，但合同未约定“若合作方放弃，原权益自动回归+估值重估”条款 ‌嵌入“再谈判触发机制”‌：当合作方连续18个月未推进临床或未达最低开发投入时，自动启动重新估值谈判；‌明确“终止后权益自动回归”条款‌：如加科思、天境生物案例，终止后原权益无条件返还，且已收款不退还 ‌不竞争条款过度限制‌ ‌“技术封锁”陷阱‌某企业授权双抗药物后，被许可方以“相似靶点”为由禁止其开发其他管线，实则利用授权技术反向研发竞品 ‌限定不竞争范围‌：仅禁止“相同靶点+相同适应症+相同分子结构”的直接竞品；‌允许“差异化开发”‌：明确允许开发“不同靶点组合”或“新适应症”管线，避免被滥用为技术垄断工具 ‌首付款占比过高，忽视长期价值‌ ‌“现金流焦虑”导致短视交易‌多数Biotech为缓解融资压力，接受高额首付款（如3–5亿）但放弃后续3–5亿）但放弃后续10亿+里程碑，导致药物上市后收益被合作方独占 ‌采用“首付款+里程碑+销售提成”均衡结构‌：首付款占比控制在总交易额20%以内，销售提成不低于10–15%；‌绑定研发里程碑‌：如“完成III期入组”即触发$1亿付款，而非仅依赖最终上市 未约定当临床数据显著优于预期时的重新议价权，也未要求合作方定期披露海外开发进展与真实数据，导致信息不对称加剧定价劣势。 典型案例：2015年，信达生物与礼来达成战略合作，将PD-1抑制剂信迪利单抗（Tyvyt）在中国以外市场的开发权授权给礼来，交易总额达‌33亿美元‌，一度被誉为中国创新药出海的里程碑。礼来支付的首付款和近期里程碑仅约‌1.5亿美元‌，占总金额不足5%，绝大部分收益依赖远期销售提成。关键里程碑（如FDA批准）金额偏低，且需满足多项临床和注册条件，实际兑现难度极大。授权时未充分评估信迪利单抗与VEGF、CTLA-4等药物联用的潜力，未在合同中设定组合用药的额外收益条款。FDA对中国开展的临床试验数据持保留态度，导致后续申报需重复投入大量资金进行国际多中心试验（MRCT），增加成本与失败风险。2022年，信迪利单抗在美国的上市申请因“临床试验入组患者中非美籍比例过高”被FDA拒绝。尽管礼来继续支持补充研究，但该事件暴露出早期授权时未预判监管差异，也未在合同中争取更灵活的数据使用条款。这起案例反映出，即便达成“天价交易”，若缺乏对药物长期价值、监管路径和联合潜力的系统性预判，仍可能陷入“高总价、低实收”的困局。 内外价差反映定价权缺失 百济神州PD-1抑制剂替雷利珠单抗美国定价与国内价差超过20倍，凸显中国企业在国际市场的定价弱势。 3. 监管与数据透明度挑战 FDA与CDE监管差异：美国食品药品监督管理局(FDA)与中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)的监管数据要求差异，导致国外企业对中国临床数据披露的信任度不足。 数据透明度争议：2025年2月，诺和诺德指控亨利医药在交易前隐瞒关键信息，包括2022年3月内部分析显示的药物可能无效及某测试站点数据异常。 三、破局趋势与应对策略 1. 交易结构创新与风险规避 精细化交易设计：石药集团与阿斯利康的合作采用"预付款+研发里程碑+销售里程碑"三级架构，潜在收益达53.2亿美元，既保障短期现金流，又锁定了长期价值分享。 NewCo模式兴起 NewCo模式，全称Newly Created Company（新设立公司），是一种在生物医药领域，特别是中国创新药企中兴起的国际化合作与资本运作模式。其核心是将特定药物资产（通常是早期研发管线）的海外权益，授权给一个在海外新成立的独立公司，并引入海外资本和管理团队，共同推进该资产的研发与商业化。‌    ‌ NewCo 1.0（传统模式）‌：中国药企将‌自主研发‌的早期创新管线海外权益，授权给海外新公司。新公司由海外基金主导，药企通常保留部分股权，从而实现风险切割、引入海外资本并分享长期收益。例如，恒瑞医药、康诺亚、嘉和生物等企业均采用此模式，将其抗体药物的海外开发权授予新成立的海外实体，换取首付款、里程碑付款及股权回报。‌  NewCo 2.0（LIDNewCo模式）‌：这是对传统模式的升级，指中国药企先‌引进（License In）‌海外或第三方的早期研发项目，完成本土化开发后，再通过成立NewCo的方式将‌该资产的海外权益‌进行授权。这种模式将“引进-开发-出海”串联起来，形成更复杂的生态闭环，能更高效地整合全球资源，实现价值最大化。 恒瑞医药通过NewCo模式将GLP-1管线注入Kailera Therapeutics并保留19.9%股权，实现"风险隔离+收益共享"的双重目标，避免研发失败对母公司的直接冲击。 岸迈生物将授予Vignette Bio在大中华区（包括中国大陆，香港，澳门和台湾地区）以外开发和商业化EMB-06的独家权利，Vignette Bio则以现金加公司自身股权的形式支付该合作交易的对价，包括总计6000万美元的首付款对价，和最多5.75亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。岸迈生物并非全权出售产品海外权益，而是对外授权许可的同时，获得合作方的股权，在未来共同推动产品的研发和商业化进程中拥有话语权。 2. 技术壁垒构建与差异化竞争 从"单一产品"向"平台输出"升级：舶望制药将两款心血管siRNA药物授权诺华，获得1.85亿美元首付和41.65亿美元总交易额；映恩生物的ADC药物DB-1324与GSK达成9.75亿美元合作。 聚焦新兴靶点突破：企业将目光投向CD47、CLDN18.2等新兴或难成药靶点，开发具有全球竞争力的差异化产品，而非仅仅在国内市场"内卷"。 3. 监管协同与数据互信机制 ICH框架下监管接轨：2015年中国加入国际人用药品注册技术协调会(ICH)后，监管体系与标准逐步与国际接轨，为License-out交易奠定基础。 建立数据互信机制：企业需加强临床数据质量管理，建立与国际接轨的数据标准，提高海外监管机构对中国临床数据的信任度。 四、行业发展趋势展望 1. 从"技术输出"到"规则制定" 技术话语权提升：在ADC、双抗、RNAi等新兴领域，中国企业已实现从"快速跟进"到"平行引领"的跨越，这种技术话语权的提升直接反映在交易溢价能力上。 行业标准参与：中国药企正从单纯的技术输出者蜕变为全球医药价值链核心玩家，参与制定行业规则与标准。 2. 从"单点交易"到"生态共建" 深度绑定合作模式：三生制药开创"License-out+股权合作"新模式，通过股权绑定降低合作方"毁约"风险，形成"全球分权+本土主导"的创新合作模式。 国际化团队建设：企业正着力于团队国际化升级，具备国际经验的团队可有效弥合文化差异，提升合作成功率。 3. 从"短期变现"到"长期价值" 可持续出海模式：License-out已从"本土创新换现金流"升级为"出海反向赋能药物创新"，形成正向循环：优质创新成果吸引海外买方，助力企业快速获取现金流；现金流反哺研发，进一步推动药品创新。 构建全球竞争力：中国药企的目标不仅是通过BD交易实现单个项目的"出海"或短期财务回报，而是将BD带来的阶段性胜利，转化为构建具有全球竞争力与可持续创新能力的生态系统的基石。 License-out交易是中国生物药企业走向全球的关键路径，短期内可解决资金困境，长期则需通过技术壁垒构建与交易结构创新实现可持续发展。企业应避免"为出海而出海"的短视行为，而是将License-out作为提升全球竞争力的战略工具，最终实现从"中国新"到"全球新"的跨越。 参考：行业新闻、各个公司官网、华创证券、东方证券、FiercePharma等 免责声明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，部分内容摘自网络及AI生成，如有侵权联系删除。此公众号任何时候都不保证文中描述内容的可靠性，不可直接作为决策内容，生物制药合伙人不对任何主体因使用本文内容而导致的任何结果承担责任。 公众号已建立“生物药工艺开发技术交流”微信群，添加小编微信514099167 加入，加微信时备注姓名-单位-岗位，非生物制药行业人员勿扰。 生物制药合伙人 扫码关注我们 ID：zpt_Partner W：514099167 分享，点赞，在看！为生物制药人三连击！

01 TIGIT的生物学特性 TIGIT的分子基础 ●表达分布特征 ①表达细胞：主要表达于活化的CD4⁺T细胞、CD8⁺细胞毒性T细胞、γδT细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）及调节性T细胞（Treg），不表达于初始T细胞、DC细胞、巨噬细胞或B细胞。 表1 表达TIGIT受体和配体的细胞 ②异常表达：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中TIGIT表达量显著高于外周血免疫细胞，且与肿瘤分期、不良预后相关，常与PD-1共表达（>70%TIGIT⁺细胞同时表达PD-1），在实体瘤和血液瘤中均有广泛分布。 ③调控因素：表达受TCR激活、炎症微环境调控，慢性抗原刺激会进一步升高其表达，标记免疫细胞耗竭。化疗、I型干扰素（IFN-I）、维生素D可下调其表达；微波消融、缺氧、CCL23细胞因子、IL-10等可上调其表达。 图1 TIGIT的表达受多种因素影响 ●分子结构特点 ①基因定位：编码TIGIT的基因定位于人类3q13.31染色体，编码含244个氨基酸的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族和脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/nectin家族。 ②结构组成：胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域、I型跨膜域、胞内抑制域，胞内抑制域含ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序）和ITT样（免疫球蛋白酪氨酸尾样）基序，二者是介导抑制信号的核心。 TIGIT的配体与信号通路 ●配体 ①核心配体CD155（PVR）：亲和力最高，广泛表达于肿瘤细胞及抗原呈递细胞（APC），与TIGIT结合是免疫抑制的关键，IFN-γ可上调其在血管内皮细胞的表达。 ②次要配体：CD112、CD113的亲和力较低，分布于造血/非造血组织及部分肿瘤。其中CD112-TIGIT轴在神经母细胞瘤中被证实为重要免疫调控通路。 ③专属配体Nectin-4：仅与TIGIT结合，不与CD226/CD96相互作用，在乳腺、膀胱、肺癌中高表达。 ④特殊配体：具核梭杆菌分泌的Fap2蛋白，可直接结合TIGIT并抑制NK细胞功能。 图2 TIGIT相关配体和受体的相互作用 ●信号通路机制 ①直接抑制信号：TIGIT与配体结合后，ITT样基序（Y225）磷酸化，招募Grb2、β-arrestin2及SHIP-1磷酸酶，阻断PI3K/MAPK、NF-κB信号，抑制免疫细胞增殖和细胞因子分泌。 ②CD155介导抑制：DC细胞表面CD155与TIGIT结合后，上调IL-10、下调IL-12，诱导DC向免疫耐受表型转化； 巨噬细胞则向M2型极化，增强免疫抑制。 ③竞争共刺激信号：TIGIT与CD226（共刺激受体）竞争结合CD155/CD112，且亲和力更高，同时破坏CD226二聚化，阻断其下游激活信号。 ●与PD-1信号协同：PD-1通过SHP-2直接抑制TCR近端信号，TIGIT通过extracellular竞争CD226配体、破坏CD226二聚化，二者共同抑制CD226介导的共刺激信号，需双阻断才能完全恢复免疫功能。 图3 TIGIT相互作用和信号传递 02 TIGIT的免疫抑制功能 TIGIT的核心免疫抑制作用源于直接调控T细胞代谢（尤其是葡萄糖代谢）与协同肿瘤微环境（TME）中缺氧、腺苷等代谢因素，通过双重机制削弱CD8⁺T细胞、NK细胞功能，同时增强Treg免疫抑制活性；单药治疗疗效有限，需联合PD-1抑制剂、代谢调节剂（如A2AR拮抗剂）等方案才能有效逆转免疫抑制，其与代谢通路的交互作用是优化治疗的关键靶点。 图4 TIGIT在调控免疫反应中的作用 TIGIT对T细胞代谢的核心调控机制 ● 抑制葡萄糖代谢，阻断T细胞活化 ①TIGIT可显著下调CD8⁺T细胞中葡萄糖转运体（GLUT1）及己糖激酶（HK1、HK2）的表达，直接抑制葡萄糖摄取和糖酵解功能。 ②结直肠癌、胃癌中，TIGIT⁺CD8⁺T细胞因糖酵解受损，增殖能力和细胞因子（IFN-γ、TNF-α）分泌减少，效应功能缺陷，与患者不良预后相关。 ③联合PD-1阻断+促糖酵解药物（如二甲双胍）可恢复TIGIT⁺CD8⁺T细胞的细胞毒性，验证代谢调控的可逆性。 ●与TME代谢因素的协同作用 ①缺氧-HIF-1α轴：HIF-1α（缺氧核心转录因子）与TIGIT协同抑制免疫，双阻断可降低肿瘤侵袭、抑制血管生成（下调VEGF、MMP2/9），诱导肿瘤细胞凋亡。 ②腺苷-A2AR轴：TME中腺苷通过A2AR信号抑制CD8⁺T细胞，而A2AR刺激是TIGIT⁺Treg产生的必要条件；联合阻断TIGIT与A2AR可增强NK细胞对AML细胞的杀伤活性。 ③IDO-色氨酸代谢：IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）降解色氨酸产生犬尿氨酸，与TIGIT在葡萄膜黑色素瘤、胶质母细胞瘤中高共表达，共同营造“营养剥夺+免疫抑制”微环境。 图5 TIGIT信号传导与T细胞代谢的相互作用 ●关联化疗诱导的衰老与代谢失衡 ①奥沙利铂等化疗方案可诱导食管腺癌（OAC）细胞衰老，衰老细胞表面A2AR和TIGIT表达同时上调，形成“衰老相关免疫抑制”环路。 ②衰老T细胞因CD28缺失导致脂质代谢紊乱，而TIGIT阻断可改善衰老T细胞的功能，提示TIGIT是衰老相关免疫抑制的关键靶点。 ③肿瘤细胞intrinsic-TIGIT表达可抑制NK细胞IFN-γ分泌和细胞毒性，CRISPR敲除后肿瘤生长显著受阻，揭示其自主调控代谢免疫的作用。 图6 TIGIT抑制T细胞的机制 TIGIT对免疫细胞功能的调控（代谢关联机制） ●对CD8⁺T细胞：代谢缺陷+功能耗竭 ①TIGIT与PD-1共表达于耗竭CD8⁺T细胞，不仅直接传递抑制信号，还通过代谢缺陷加剧耗竭表型（高表达TIM-3、LAG-3）。 ②滤泡淋巴瘤中，TIGIT⁺CD8⁺T细胞的代谢和功能缺陷与不良预后相关，且对PD-1阻断治疗的响应率降低。 图7 TIGIT和PD-1的双重阻断对肿瘤内CD8+T细胞有协同效应 ●对NK细胞：直接抑制+代谢协同 ①TIGIT通过ITIM基序直接抑制NK细胞脱颗粒和细胞毒性，同时与A2AR、CD39等代谢相关分子协同，进一步削弱其抗肿瘤活性。 ②老年AML患者中，TIGIT⁺NK细胞因代谢适应能力下降，功能耗竭更为显著，是疾病复发的危险因素之一。 图8 阻断NK细胞上的TIGIT增强抗肿瘤免疫 ●增强Treg的免疫抑制活性 ①TIGIT⁺Treg高表达FOXP3、CTLA-4，通过分泌IL-10、FGL2选择性抑制Th1/Th17反应，且其抑制功能依赖A2AR信号。 ②TIGIT可促进Treg的代谢适应，使其在葡萄糖匮乏的TME中存活并维持免疫抑制功能。 图9 TIGIT在Tregs上的连接有助于抑制抗肿瘤免疫 ●调控B细胞免疫，放大免疫抑制 ①TIGIT+记忆B细胞可抑制树突状细胞（DC）的促炎功能，间接抑制Th1、Th2、Th17及CXCR5+ICOS+T细胞应答，同时高表达IL-10、PD-L1等抑制分子。 ②肿瘤浸润的TIGIT+CD20+B细胞与患者生存率及辅助化疗应答相关，参与肿瘤免疫微环境（TME）的免疫抑制重塑。 ●调控抗原呈递细胞（APC）功能 ①结合DC细胞表面CD155，诱导DC细胞向免疫耐受表型转化，上调IL-10、下调IL-12分泌，间接抑制T细胞活化。 ②促进巨噬细胞M2型极化，增强免疫抑制性肿瘤微环境（TME）形成。 ●协同其他分子放大免疫抑制 ①与PD-1共表达：二者协同下调肿瘤内T细胞功能，是双靶点阻断治疗的理论基础；PD-1还可通过降低CD226磷酸化，增强TIGIT的抑制效应。 ②反馈调节环路：CD8+T细胞分泌的IL-10可上调TIGIT表达，形成“IL-10→TIGIT升高→免疫抑制增强”的正反馈，加剧TME的免疫抑制状态。 ●竞争共刺激受体CD226：TIGIT与CD226竞争结合CD155，且亲和力更高，优先占据配体，阻止CD226介导的T/NK细胞激活；同时破坏CD226二聚化，进一步阻断其信号传导。 03 TIGIT靶向治疗策略 单克隆抗体（mAb） ●Fc功能型抗体 ①机制：依赖抗体Fc段与免疫细胞表面FcγR结合，通过ADCC/ADCP效应耗竭Treg、激活髓系细胞（巨噬细胞、DC细胞），增强抗肿瘤免疫。 ②代表药物：tiragolumab（罗氏）、ociperlimab（百济神州）、vibostolimab（默克）。 ③特点：临床前模型（如CT26结直肠癌）中显示活性，但人类临床试验易“误伤”高表达TIGIT的效应T/NK细胞，多数III期试验失败（如tiragolumab的SKYSCRAPER-01/02）。 ④临床进展：tiragolumab联合atezolizumab在II期CITYSCAPE试验中，NSCLC患者ORR达31%（单药16%），但III期SKYSCRAPER-01/02试验未达PFS/OS终点；ociperlimab联合tislelizumab治疗宫颈癌（PD-L1⁺）ORR26%，胆道癌ORR49%（TIGIT⁺/PD-L1⁺人群69%）。 ●Fc沉默型抗体 ①机制：Fc段改造后无效应功能，专注阻断TIGIT与CD155的结合，避免效应细胞耗竭，降低治疗相关不良反应。 ②代表药物：domvanalimab（Gilead）。 ③临床进展：联合zimberelimab（PD-1抑制剂）+FOLFOX化疗治疗晚期胃食管癌，PD-L1高表达人群客观缓解率（ORR）达80%，12个月无进展生存期（PFS）率60%，显著优于传统方案。 双/三特异性抗体 ●双特异性抗体（bsAbs） ①机制：同时靶向TIGIT与PD-1/PD-L1，既阻断双免疫检查点，又能桥接免疫细胞与肿瘤细胞，增强T细胞浸润和活化，疗效优于单药联合。 ②代表类型：PD-L1×TIGIT双抗（如BiPT-23）、PD-1×TIGIT双抗（如rilvegostomig）。 ③临床前结果：PD-L1×TIGIT双抗在MC38结直肠癌模型中，显著增加细胞毒性T细胞浸润，减少Treg比例，肿瘤抑制效果优于单药联合。 ●三特异性抗体（tsAbs） ①机制：覆盖TIGIT+PD-L1+LAG-3多免疫抑制通路，进一步突破免疫耐受，适用于多靶点共表达的难治性肿瘤。 ②代表药物：GB266T（AbTherapeutics）。 ③优势：临床前研究显示，其抗肿瘤活性优于双特异性抗体组合，可克服PD-1耐药。 表2 抗TIGIT药物正在进行中的临床试验 小分子与肽类抑制剂（替代抗体的潜力方向） ●小分子抑制剂（SMIs）：组织穿透性强、无免疫原性、成本低、易储存，可弥补抗体药物“穿透差、利用率低”的缺陷。 ①信号通路抑制剂：elraglusib（9-ING-41），通过抑制GSK-3β，下调TIGIT/PD-1/LAG-3表达，增强CD8+T细胞细胞毒性，联合PD-1抑制剂可抑制B16黑色素瘤生长。 ②配体结合阻断剂：Gln(TrT)，通过分子对接同时阻断TIGIT与CD155、PD-1与PD-L1的结合，恢复Jurkat细胞IL-2分泌，在MC38模型中促进IFN-γ分泌，抑制肿瘤增殖。 ③ferroptosis诱导剂：hemin，结合TIGIT/PVR轴并诱导肿瘤细胞铁死亡，联合PD-1抑制剂可逆转B16黑色素瘤的PD-1耐药。 ④药代动力学（PK）特征：口服生物利用度高，主要经肝脏CYP450代谢，通过优化结构可延长半衰期、降低脱靶毒性。 ●肽类抑制剂 ①机制：通过镜像噬菌体展示技术设计D-肽（避免血清降解），与TIGIT特异性结合，阻断其与CD155的相互作用，依赖CD8+T细胞介导抗肿瘤效应。 ②代表药物：DTBP-3（序列：GGYTFHWHRLNP）。 ③特点：在PD-1耐药模型中仍能抑制肿瘤生长和转移，安全性优于抗体和小分子药物。 表3 针对TIGIT的不同策略 CAR-T细胞改造策略（针对实体瘤的突破方向） ● 阻断TIGIT表达 ①机制：通过慢病毒载体将双shRNA（靶向PD-1和TIGIT）整合至CAR-T细胞，同时下调两个免疫检查点，减少CAR-T细胞耗竭，增强增殖和肿瘤浸润能力。 ②效果：CD19靶向CAR-T细胞经改造后，CD226依赖的免疫活性增强，naive/中枢记忆表型（IL7R、BCL6）表达升高，葡萄糖代谢基因（HK2、PFKFB4）激活，复发率降低。 ● 自分泌scFv设计 ①机制：构建含“分泌型抗TIGIT scFv”的CAR结构（如MT CAR-T），CAR-T细胞可自主分泌抗TIGIT单链抗体，自分泌阻断TIGIT，无需外源性抗体联合。 ②优势：在间皮素（MSLN）靶向CAR-T治疗实体瘤模型中，MT CAR-T组无肿瘤复发，疗效优于“普通CAR-T+抗TIGIT抗体”联合组。 ● 开关受体改造 ①机制：将TIGIT胞外域（ECD）与CD28/4-1BB胞内激活域融合，使TIGIT结合肿瘤细胞表面CD155后，触发激活信号而非抑制信号，将“抑制信号”转化为“促杀伤信号”。 ②效果：改造后的CAR-T细胞在CD155高表达肿瘤模型中，细胞因子（IFN-γ、TNF-α）分泌增加，抗肿瘤细胞毒性的增强，且无明显脱靶毒性。 图10 阻断TIGIT的CAR-T治疗 联合治疗策略（提升疗效的关键手段） ● 核心组合：TIGIT阻断+PD-1/PD-L1抑制剂 ①协同机制：TIGIT在胞外竞争CD226配体，PD-1在胞内抑制CD226磷酸化，双阻断可完全恢复CD226共刺激信号，激活T/NK细胞功能。 ②临床数据：domvanalimab+zimberelimab治疗PD-L1高表达NSCLC，ORR达41%（单药组27%），PFS延长至12个月（单药组5.4个月）。 图11 TIGIT和PD-1免疫检查点及共抑制疗法的协同效应 ● 拓展组合：联合化疗/放疗/疫苗 ①联合化疗：TIGIT阻断+PD-1抑制剂+FOLFOX化疗，适用于晚期胃食管癌、胆道癌，可通过化疗重塑TME，增加免疫细胞浸润。 ②联合放疗：放疗可上调肿瘤细胞CD155表达，增强TIGIT抗体结合效率，同时诱导免疫原性细胞死亡，协同增强抗肿瘤免疫。 ③联合肿瘤疫苗：TIGIT阻断+PD-1抑制剂+neoantigen疫苗，适用于低肿瘤突变负荷（TMB）“冷肿瘤”，疫苗可诱导肿瘤特异性T细胞，双检查点阻断可避免T细胞耗竭。 04 TIGIT在多领域的临床应用 实体瘤 ● 单药治疗的作用机制与疗效 ①激活CD8⁺T细胞：抗TIGIT抗体可逆转CD155介导的CD8⁺T细胞代谢抑制（如葡萄糖代谢受限），增强其细胞毒性、IFN-γ/TNF-α分泌能力，减少G2/M期肿瘤细胞滞留，诱导肿瘤细胞凋亡。例如，在胃癌细胞模型中，TIGITblockade可恢复CD8⁺T细胞增殖和细胞因子分泌，延长荷瘤小鼠生存期。 ②增强NK细胞功能：抑制TIGIT可预防NK细胞耗竭，提升CD56ᵈⁱᵐNK细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。在乳腺癌模型中，TIGIT封锁可最大化曲妥珠单抗诱导的NK细胞抗肿瘤效应；在卵巢癌模型中，可增强腹腔NK细胞功能，改善肿瘤浸润NK细胞的DNAM-1/TIGIT/CD96检查点的分子表达失衡。 ③调控Treg细胞：部分抗TIGIT抗体（如具有功能Fc段的抗体）可通过Fcγ受体激活髓系细胞，分泌促炎细胞因子，间接减少FoxP3⁺Treg浸润；或直接降低Treg的免疫抑制功能，解除对效应T细胞的抑制。 ● 代表药物与模型数据： ①Ociperlimab（BGB-A1217）：对人TIGIT的亲和力达0.135nM，可竞争性阻断TIGIT与CD155/CD112结合，诱导Treg的ADCC效应，激活NK细胞和单核细胞。在CT26（结直肠癌）、MC38（结直肠癌）、Renca（肾癌）小鼠模型中，单药或联合抗PD-1抗体可显著增强T细胞应答，降低Treg浸润，抑制肿瘤生长。 ②COM902：在CT26和Renca模型中，单药或联合抗PVRIG/PD-L1抗体可抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠生存期。 ● 联合治疗策略（协同增效核心方向） ● 关键生物标志物关联 ①CD226高表达：CD226ʰⁱCD8⁺T细胞是TIGIT靶向治疗的关键效应细胞，TIGITblockade可增强CD226酪氨酸322位点磷酸化，激活下游信号；CD226缺失时，TIGIT靶向治疗无效。 ②CD155表达：肿瘤细胞或肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）高表达CD155时，TIGIT靶向治疗疗效更显著（CD155是TIGIT的高亲和力配体）。 ● TIGIT在不同癌症中的进展关联 血液瘤 ● 主要适应症与疗效 ①多发性骨髓瘤（MM）：抗TIGIT抗体可恢复MM患者CD8⁺T细胞免疫功能，降低肿瘤负荷，延长Vk12653/Vk12598/5TGM1荷瘤小鼠生存期；在干细胞移植（SCT）后MM模型中，TIGIT封锁可预防T细胞耗竭，减少肿瘤复发。 ②急性髓系白血病（AML）：抑制TIGIT可增强NK-92细胞对AML细胞的杀伤活性，联合抗CD39或A2AR抑制剂时效应放大；可介导AML相关TIGIT⁺M2型巨噬细胞向M1型极化，增加促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α）分泌，增强抗CD47介导的吞噬作用；TIGIT⁺CD226⁻γδT细胞亚群与AML患者预后相关，靶向该亚群可改善疗效。 ③骨髓增生异常综合征（MDS）：TIGIT/CD155通路是髓系来源抑制性细胞（MDSCs）抑制NK细胞功能的关键机制，阻断后可恢复NK细胞活性，抑制疾病进展。 ● 独特机制与临床转化潜力 ①表达：血液瘤中TIGIT主要表达于NK细胞、CD8⁺T细胞和Treg，其高表达与免疫细胞耗竭、疾病进展密切相关； ②与实体瘤不同：AML模型中TIGITblockade可直接作用于白血病相关巨噬细胞（LAMs），重塑骨髓免疫微环境，该机制为血液瘤特有的治疗靶点； ③基因编辑策略：CRISPR敲除NK-92细胞的CBLB和TIGIT基因，可显著增强其对AML和B-ALL细胞的细胞毒性，为“通用型CAR-NK”提供新思路。 自身免疫疾病 ● TIGIT在主要自身免疫疾病中的作用 表4 TIGIT在自身免疫疾病中的表达特征及潜在作用 ● 临床应用 表5 治疗自身免疫疾病的TIGIT的相关研究 抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 关于仁域生物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制； ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务； ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 关注我们，小编将持续更新相关内容～ 参考文献 Cui H, Hamad M, Elkord E. 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