Carfilzomib

（来源：海特生物）转自：海特生物 髓新获益 当然之选在2025年67th ASH Annual Meeting and Exposition（美国血液学年会，以下简称ASH）中，注射用埃普奈明（aponermin 商品名:沙艾特）相关的多项IIT/真实世界数据中选壁报展示环节，内容涵盖多发性骨髓瘤患者在接受CAR-T治疗前的桥接治疗探索，以及联合蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及细胞毒类药物等多种不同作用机制的药物用于复发难治多发性骨髓瘤的治疗尝试，并在多个真实世界应用场景中均取得了良好治疗效果。注射用埃普奈明为人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的环化变构体，是全球首个上市的DR4/DR5激动剂，通过结合肿瘤细胞膜上的死亡受体4（DR4）和/或死亡受体5（DR5）激活外源性细胞凋亡通路，触发细胞内含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）的级联反应，诱导不依赖P53的细胞凋亡。一年一度的ASH年会是全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，全面涵盖了血液疾病的病因研究和治疗研究。第67届ASH年会将于当地时间2025年12月6日至9日在美国佛罗里达州奥兰多市以线下、线上结合的形式举行。注射用埃普奈明在ASH年会多篇摘要被选为壁报展示，体现了国际血液学界对其有效性的充分认可，武汉海特生物制药股份有限公司也将再接再厉，加速推进现有研究进展，早日为患者带来更多安全、有效、创新的治疗选择。ASH2025注射用埃普奈明相关研究一览* *以上含注射用埃普奈明的真实世界/IIT研究入选情况以67th ASH官方网站更新情况为准，后续更多研究于ASH增刊在线收录情况将根据官方网站相关内容的更新而同步公布注射用埃普奈明入选2025ASH年会摘要如下**Safety and efficacy of aponermin-based chemotherapy as bridging therapy before CAR-T cell treatment in relapsed/refractory multiple myeloma基于Aponermin的化疗作为复发/难治性多发性骨髓瘤CAR-T细胞治疗前桥接治疗的安全性与疗效研究展示形式：壁报展示摘要编号：abs25-8550摘要   ID：2270作      者：张焕新，徐州医科大学附属医院，徐州，中国王   一，陕西省人民医院，西安，中国傅琤琤，苏州大学附属第一医院，苏州，中国冯艳丽，陕西省人民医院，西安，中国刘   洋，徐州医科大学附属医院，徐州，中国王   婧，苏州大学附属第一医院，苏州，中国李春蕊，华中科技大学同济医学院附属同济医院，武汉，中国陈文明，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国李振宇，徐州医科大学附属医院，徐州，中国摘要正文：引言嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）治疗领域的一项突破性进展，然而严重的细胞因子释放综合征和神经毒性可能影响疗效。耐受性良好、在不增加毒性的前提下控制病情的桥接治疗，有望提高后续CAR-T输注的安全性和疗效。Aponermin是一种新型环化变构TRAIL配体，可通过死亡受体DR4和DR5选择性诱导恶性浆细胞凋亡。Aponermin方案作为CAR-T治疗前桥接治疗的安全性和疗效尚待研究。方法我们开展了一项回顾性、三中心队列研究。纳入患者为在白细胞单采后、淋巴细胞清除（氟达拉滨30mg/m²/天+环磷酰胺300mg/m²/天，共3天）前接受Aponermin联合方案治疗，随后接受一次BCMA CAR-T输注的RRMM患者。从桥接治疗开始至CAR-T后30天评估安全性与疗效。结果共纳入28例RRMM患者，既往中位治疗线数为4线（3-7线）。其中27例伴髓外病变，所有患者均对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及CD38单抗耐药。28例患者中，23例接受1个周期桥接治疗，3例接受2个周期治疗，1例接受3个周期治疗。经Aponermin桥接治疗后,总体缓解率（ORR）为25.0%（7/28），其中完全缓解（CR）率7.1%（2/28），部分缓解（PR）率17.9%（5/28），疾病稳定（SD）17例（60.7%），疾病进展2例（7.1%）。桥接治疗安全性良好，仅1例出现超敏反应，2例出现转氨酶升高。值得注意的是，6例桥接后疾病稳定的患者出现血小板显著升高，可能降低后续CAR-T细胞治疗的出血风险。23例CAR-T治疗后可评估的患者中,ORR达95.7%（sCR4.3%,CR17.4%，PR52.2%）。中位无进展生存期（PFS）为6.43个月。结论基于Aponermin的桥接治疗耐受性良好，不加重器官功能障碍或骨髓抑制，并可显著控制疾病或促进血小板恢复。上述结果支持在前瞻性研究中进一步评估Aponermin方案作为RRMM患者接受BCMA CAR-T治疗的有效桥接手段。Efficacy and safety of aponermin-carfilzomib-dexamethasone-based regimens for relapsed/refractory multiple myeloma: A Phase2 prospective multi-center studyAponermin-卡非佐米-地塞米松（Apo-KD）为基础的方案治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的疗效与安全性：一项前瞻、多中心2期研究展示形式：壁报展示摘要编号：abs25-8613摘要   ID：2271作      者：周慧星，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国李春蕊，华中科技大学同济医学院附属同济医院，武汉，中国房佰俊，河南省肿瘤医院，郑州，中国颜灵芝，苏州大学附属第一医院，苏州，中国刘爱军，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国张沛凌，华中科技大学同济医学院附属同济医院，武汉，中国刘   洋，徐州医科大学附属医院，徐州，中国秦小琪，山西医科大学第二医院，太原，中国张焕新，徐州医科大学附属医院，徐州，中国周   伟，陕西省人民医院，西安，中国主鸿鹄，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国冷   芸，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国吴   垠，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国王   一，陕西省人民医院，西安，中国陈文明，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国杨光忠，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国摘要正文：背景多发性骨髓瘤（MM）仍是一种不可治愈的肿瘤，重度经治的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者治疗选择有限。Aponermin是一种重组环化变构的人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），可激活肿瘤细胞表面的死亡受体4（DR4）和死亡受体5（DR5），触发细胞内级联反应，发挥抗肿瘤作用。Aponermin已在中国获批，用于治疗接受过至少两种既往治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。该药物可与蛋白酶体抑制剂和糖皮质激素协同增强抗骨髓瘤活性。本文报告了Aponermin-卡非佐米-地塞米松（Apo-KD）为基础的方案在RRMM患者中的疗效与安全性。方法本研究为一项前瞻性、多中心临床试验，纳入接受过至少两种既往治疗的RRMM患者。Apo-KD方案以28天为一个治疗周期，具体如下：Aponermin：每周期第1–5天给药（或第1–3天和第15–17天），剂量为10mg/kg；卡非佐米：第1周期第1–2天为20mg/m²,第2周期及以后为27mg/m²；地塞米松：第1、2、8、9、15、16、22、23天，每天20mg。根据患者的疾病状态和耐受性，允许联合使用免疫调节剂或其他化疗药物。主要终点为总体缓解率（ORR）,次要终点包括非常好的部分缓解（VGPR）及以上缓解率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）等。结果截至2025年7月10日，共招募40例患者，中位年龄为62岁（38–78岁），既往中位治疗线数为4线（2–13线）。基线特征包括：40%为ISS III期，37.5%为高危细胞遗传学，70%（28例）存在髓外病变（EMD），40%曾接受自体造血干细胞移植（ASCT）作为一线治疗。既往治疗方面，80%患者接受过免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单抗（三重暴露，TCE）,15例（37.5%）曾接受BCMA-CD3双抗或CAR-T治疗。治疗方案分布为：Apo-KD单药10例（25%）；Apo-KD+免疫调节剂（IMiDs）12例（30%）；Apo-KD+化疗18例（45%），中位治疗周期数为3（2–8周期）。总体缓解率（ORR）为70%（95%CI：53.3%–82.9%）,VGPR率为32.5%（95% CI：19.1%–40.2%）。在伴髓外病变的患者中，ORR为71.3%，VGPR率为32.1%。在32例三重暴露（TCE）患者中，ORR为65.6%，VGPR率为31.3%。15例既往接受过CAR-T或BCMA-CD3双特异性抗体治疗的患者中，ORR为80.0%（CR率20.0%，VGPR率20.0%，PR率40.0%）。Apo-KD方案在不同亚组（包括髓外病变、TCE、CAR-T/双抗治疗史）中的疗效相似。中位随访时间为4个月（2–12个月）。9例患者出现疾病进展，预计中位PFS为11.4个月（95%CI：4.8–17.2个月）。3例患者因疾病进展死亡，中位总生存期（OS）尚未达到。安全性最常见的不良事件（TEAEs）包括：骨髓抑制62.5%；感染40%；转氨酶升高25%；乏力12.5%；高尿酸血症10%；低钾血症10%。≥3级不良事件发生率：血细胞减少42.5%；感染12.5%。结论Aponermin-卡非佐米-地塞米松（Apo-KD）方案在重度经治的RRMM患者中表现出良好的疗效，尤其在髓外病变、三重暴露或曾接受T细胞导向治疗的患者中仍具显著活性。不良事件可控，安全性良好。Aponermin combined with carfilzomid-pomalidomide-dexamethasone (KPd) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: A prospective, open-label, multicenter studyAponermin联合卡非佐米-泊马度胺-地塞米松（KPd）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的前瞻性、非盲、多中心研究展示形式：壁报展示摘要编号：abs25-9933摘要ID：2276作      者：陈   晶，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心，杭州，中国何冬花，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心，杭州，中国韩晓雁，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心，杭州，中国张明明，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心，杭州，中国杨   励，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心，杭州，中国严海朦，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心，杭州，中国金   莱，浙江省人民医院，杭州，中国黄   河，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心，杭州，中国杜   鹃，海军军医大学上海长征医院血液科，骨髓瘤与淋巴瘤中心；上海交通大学医学院附属仁济医院血液科，上海，中国刘爱军，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国蔡   真，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心，杭州，中国摘要正文引言尽管多发性骨髓瘤（MM）的治疗取得了进展，但重度经治的复发/难治性MM（RRMM）仍是临床难题。Aponermin（Apo）是一种重组的环化变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），是首个应用于临床的死亡受体4/5激动剂，近期在中国获批用于RRMM治疗。非临床研究结果表明蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）可增强TRAIL诱导的细胞凋亡，本研究拟将Apo与标准KPd方案联合使用。本研究旨在评估Apo-KPd方案在复发难治患者中的疗效与安全性。方法主要入组标准包括：年龄18–75岁，符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）对RRMM的诊断标准，既往接受过至少3种不同治疗方案，或曾暴露于PI、IMiD和抗CD38单抗（三重暴露），需有可测量病灶及充分的器官功能。治疗方案为28天一个周期：Aponermin：静脉注射，第1–5天，10mg/kg；卡非佐米：第1周期第1–2天为20mg/m²，后续周期为27mg/m²，第1–2、8–9、15–16天给药；泊马度胺：口服，第1–21天，每日4mg；地塞米松：第1–2、8–9、15–16天，每日20mg。治疗持续至疾病进展或不可耐受毒性。主要终点为总体缓解率（ORR），依据IMWG标准评估。结果截至2025年7月，共纳入21例RRMM患者，中位年龄57岁（46–67岁），男性12例（57.1%）。中位病程为3.3年（0.3–8.4年）。患者中位既往治疗线数为4线（1–7线）。Durie-Salmon分期：I/II/III/NA分别为9.5%、4.8%、76.2%、9.5%。高危细胞遗传学异常占66.7%（14/21），76.2%（16/21）存在髓外浆细胞瘤（EMP）。85.7%（18/21）为三重暴露，61.9%（13/21）曾接受卡非佐米或泊马度胺治疗。33.3%（7/21）曾接受自体造血干细胞移植（ASCT）。33.3%（7/21）对既往CAR-T治疗耐药，其中5例接受过至少2种CAR-T治疗（包括BCMA-CAR-T）。中位治疗2个周期后，总体缓解率（ORR）为66.7%（14/21，95%CI：43.0%–85.4%），其中28.6%（6/21）达到或优于非常好的部分缓解（VGPR）。亚组分析显示，在多个高危亚组中疗效一致：既往治疗线数 >3 vs ≤3：ORR 72.7% vs 60.0%；曾用卡非佐米/泊马度胺 vs 未用：ORR 61.5% vs 75.0%；曾接受ASCT vs 未接受：ORR 71.4% vs 64.3%；存在EMP vs 无EMP：ORR 68.8% vs 60.0%；高危遗传学vs标准风险：ORR57.1% vs 80.0%；特别值得关注的是，7例CAR-T治疗失败患者中（均伴EMP，中位5线治疗），ORR仍达57.1%（1例PR，3例VGPR），与未接受CAR-T治疗患者疗效相当。安全性所有治疗相关不良事件（TEAEs）均为可控。最常见的不良事件包括：肝功能异常23.8%；乳酸脱氢酶升高23.8%；呼吸道感染19.0%；肿瘤溶解综合征14.3%。3–4级不良事件发生率为23.8%（5/21），包括：肿瘤溶解综合征14.3%；中性粒细胞减少4.8%；血小板减少4.8%；肺炎4.8%。结论Apo-KPd方案在重度经治的RRMM患者中显示出良好的疗效，包括高危预后因素和CAR-T治疗失败患者。即使在多线治疗失败、多药耐药的患者中，仍观察到令人鼓舞的缓解率。这体现了Aponermin独特作用机制及其与KPd方案的协同效应。该联合方案安全性可控，不良反应与各个单药的已知不良反应一致。该研究结果支持在更大规模的临床试验中进一步评估这一新型联合方案。Phase 2 study of aponermin +kt-decp in patients(pts) with Relapsed/Refractory multiple myeloma and extramedullary diseaseAponermin联合KT-DECP方案治疗伴髓外病变的复发/难治性多发性骨髓瘤的2期研究展示形式：壁报展示摘要编号：abs25-11297摘要ID：2280作      者：刘梦涵，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国秦小琪，山西医科大学第二医院，太原，中国田卫伟，山西白求恩医院血液科，太原，中国张月辰，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国章艳茹，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国黄乐富，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国李文静，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国王晶荣，山西省肿瘤医院，太原，中国马艳萍，山西医科大学第二医院，太原，中国苏丽萍，山西省肿瘤医院，太原，中国闫   艳，巴彦淖尔市医院血液科，巴彦淖尔，中国廖爱军，中国医科大学附属盛京医院，沈阳，中国陈文明，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国刘爱军，首都医科大学附属北京朝阳医院，北京，中国摘要正文背景与目的伴有髓外病变（EMD）的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者生存率仍较差（3年总生存率约为58%）。Aponermin（Apo）是首个获批的DR4/DR5激动剂，可通过激活caspase级联反应启动外源性细胞凋亡通路。本研究旨在评估Apo联合KT-DECP方案在伴EMD的RRMM患者中的疗效与安全性。方法本研究为一项多中心、单臂、2期临床试验，计划纳入31例根据IMWG标准确诊的伴EMD的RRMM患者。患者接受至少4–6个周期的Apo-KT-DECP方案治疗：Aponermin 10mg/kg，第1–3天和第15–17天；卡非佐米27 mg/m²，第1–2、8–9、15–16天；沙利度胺100mg，第1–10天和第15–24天；顺铂、依托泊苷、环磷酰胺、地塞米松按方案规定剂量使用；若疗效未达到完全缓解（CR），则加用放疗。主要终点为治疗2个周期后的总体缓解率（ORR）。关键次要终点包括完全缓解率（CR）、非常好的部分缓解率（VGPR）、缓解时间（TOR）等。结果截至数据统计时，共纳入23例患者，中位年龄为62岁，男性占47.8%。中位既往治疗线数为3线（1–9线）。43.5%的患者EMD病灶数≥3个（1–7个），60.9%的患者同时存在骨外独立病灶及骨旁肿块，30.4%的患者存在大体积EMD（直径≥5cm），高危细胞遗传学占37.5%；4例患者为间变型或母细胞型浆细胞瘤；2例合并恶性胸腔积液；三重耐药（TCR）患者占56.5%；无BCMA靶向治疗史。截至数据截止日，所有患者接受了中位4个周期的治疗（1.5–7个周期）。中位随访时间为7.5个月，中位无进展生存期（PFS）尚未达到，5个月PFS率为77.0%。治疗2个周期后的ORR为90.0%（18/20），30.0%的患者达到≥VGPR（其中25.0%达到≥CR，2例患者接受了放疗），中位缓解出现时间（TOR）为0.5个月。安全性78.3%（18/23）的患者出现任意级别的不良事件。最常见的不良事件包括：感染34.8%；血小板减少65.2%；中性粒细胞减少56.5%；肿瘤溶解综合征8.7%。最常见的3–4级不良事件为：血小板减少13.0%；中性粒细胞减少17.4%；肺炎13.0%。结论本研究显示，Apo-KT-DECP方案在伴EMD的RRMM患者中起效迅速，缓解深度较高，安全性可控。该方案为此类高危患者提供了一种潜在有效的治疗新选择。**以上项目数据以提交时为准，部分内容将在会议壁报展示环节进行补充/修订审校：Irena排版：Laity执行：本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

大家好，我是赶路的行者。 近期多项关键骨髓瘤试验报告了阴性结果，如维奈克拉和美法仑在与泊马度胺 + 地塞米松的头对头试验中均告失败，尽管它们在早期试验中显示出一定潜力。但药物成功的最终决定因素，是其在随机对照试验中能否为患者带来临床结局的改善。 PFS/缓解率作为OS的替代终点以便加速审批，是否能预测长期获益结局？ 以往认为头对头设计是风险更高、更易导致失败的试验设计，跨越时间长河来看，是否如此呢？ 本分析旨在明确提高多发性骨髓瘤随机对照试验达到主要终点可能性的相关因素，明确与研究达到主要终点相关的药物和试验设计特征，尤其关注附加试验是否比替代试验更易获得阳性结果，从而进一步完善肿瘤药物研发的相关认知。 01 — 引言 多发性骨髓瘤在过去二十年中，已有19种以上新型药物获批，高效治疗组合的应用改变了该疾病的自然病程，将中位总生存期从约2-3年延长至10年以上。在21世纪之前及这些新型疗法问世前，类固醇和烷化剂是多发性骨髓瘤治疗的主要手段。随着沙利度胺等免疫调节药物（IMiDs）的发现，后续来那度胺和泊马度胺的研发，以及硼替佐米和卡非佐米等蛋白酶体抑制剂的推出，再到近年达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗等抗CD38单克隆抗体的应用，治疗进展不断加速。双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞等更多免疫疗法的发现，以及B细胞成熟抗原和G蛋白偶联受体C类第5组D成员（GPRC5D）等新靶点的识别，为延长骨髓瘤患者的缓解持续时间——甚至有望延长生存期——提供了更多可能。 多发性骨髓瘤的这一进展，得益于骨髓瘤领域高效的基础科学发现和临床开发项目，以及科学家、制药企业、临床研究人员乃至患者的共同努力。旨在加速药物研发的各类监管路径、灵活性政策和激励措施，也为肿瘤学及骨髓瘤药物研发进程提供了助力。尽管许多药物在早期（通常为单臂）研究中显示出良好活性——即能够通过血清M蛋白或游离轻链检测降低骨髓瘤负荷，但药物成功的最终决定因素，是其在随机对照试验中能否为患者带来临床结局的改善。然而，部分近期治疗方案尽管在单臂研究中表现出良好活性和疗效响应，却未能在随机对照试验中达到主要终点，导致药物撤市，引发了对未经验证药物潜在危害的担忧，以及对试验设计最优方案的探讨。 这一担忧的核心问题之一，是终点指标从总生存期等临床终点向替代指标的转变。这一演变引发了更广泛的疑问：终点选择和试验设计如何影响关键骨髓瘤试验达到预设目标的可能性，以及能否为患者带来临床获益。随着III期骨髓瘤试验（无论成功与否）的快速增多，有必要对与试验成功相关的试验层面和设计层面因素进行系统性评估。更好地理解这些预测因素，有助于未来研究的设计和解读。本研究旨在通过分析过去22年的骨髓瘤随机对照试验，明确与研究达到主要终点相关的药物和试验设计特征，尤其关注附加试验是否比替代试验更易获得阳性结果，从而进一步完善肿瘤药物研发的相关认知。 02 — 方法研究纳入标准 通过检索MEDLINE/PubMed、Embase和Cochrane随机对照试验注册库确定多发性骨髓瘤相关随机对照试验，纳入2001年1月1日（免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂问世时）至2023年10月17日期间发表主要分析结果的III期随机对照试验。由于本研究旨在评估药物研发中不同试验设计方法的成功预测因素，因此排除了比较移植预处理方案或移植与非移植方案的研究。纳入比较移植前诱导方案和移植后巩固/维持策略的研究，同时排除了冒烟型骨髓瘤、支持治疗相关研究以及仅比较给药方式或剂量的研究。利用公开可得的FDA数据，对促成FDA批准的试验进行亚组分析。 研究指标与定义 若试验的主要终点达到统计学显著结果，则视为达到主要终点。具有共同主要终点的试验，若达到任一终点即定义为成功，并单独分类。例如，以无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为共同主要终点的试验，将拆分为两项独立研究进行分析，分别评估每项终点的达成可能性及影响因素。若试验包含多个随机化分组，则每个随机化分组视为独立对比，单独提取数据。 附加试验定义为在现有治疗基础上添加一种药物的试验（例如，三药组合与双药组合对比）；替代试验定义为用一种药物替代另一种药物，且对照组和干预组药物数量相同的试验（例如，三药组合与三药组合对比）。若干预组药物数量少于对照组（例如，对照组为三药方案[美法仑/泼尼松/沙利度胺]，干预组为双药新型方案[来那度胺/地塞米松]，或西达基奥仑赛与标准三药治疗对比），也归类为替代试验。具有两个以上研究组的试验，基于主要对比进行评估。 本分析将事件时间进展结局（无事件生存期、无进展生存期、疾病进展时间或治疗失败时间）归为一类，将响应相关结局（响应率、微小残留病阴性）归为另一类。描述性分析中，试验还按研究设计（盲法或开放标签）、资金来源（制药企业资助或非企业资助）、发表年份（2010年前/后、2015年前/后）、研究场景（新诊断多发性骨髓瘤、维持治疗或复发/难治性多发性骨髓瘤）、研究地点（欧洲、美国、世界其他地区或多地区）以及移植资格（符合条件、不符合条件、两者均有或未明确）进行分组。 未进行正式的偏倚风险评估，因为本研究的目的是识别试验层面因素与试验成功之间的关联。 03 — 结果纳入研究的特征 共识别出123项III期多发性骨髓瘤随机对照试验，涉及145项治疗对比和56024名患者（考虑多研究组和多随机化分组）（图1）。为保持一致性，后续所有信息均基于这些对比。其中，84/145项（58%）达到主要终点。纳入对比的特征见表1。 所有对比的中位随机化患者总数为353名（229-646名）。达到主要终点的对比中位患者数为460名（251-660名），未达到主要终点的对比中位患者数为306名（203-564名）。103/145项对比（71%）针对新诊断多发性骨髓瘤患者（其中28项研究移植后维持治疗），42/145项对比（29%）针对复发/难治性疾病患者。所有对比中，25/145项（17%）显示总生存期（OS）改善。 终点评估 在145项对比中，107项（74%）为开放标签试验，17项（12%）未报告盲法情况，18项（12%）为双盲试验，3项（2%）仅报告结局评估者盲法。大多数（104项，72%）为附加对比，其余24%为替代对比。 最常见的主要结局指标为无进展生存期（PFS）（77/145项，53%），其次为响应率（31/145项，21%）和总生存期（OS）（20/145项，14%）。在20项以总生存期为主要终点的对比中，仅3项（15%）达到终点。IFM01/01试验是唯一以总生存期为单一主要终点的试验，该试验比较了美法仑+泼尼松+沙利度胺与美法仑+泼尼松治疗新诊断多发性骨髓瘤的疗效。另外两项研究中，总生存期与无进展生存期同为共同主要终点：一项比较诱导方案，另一项评估自体移植后沙利度胺巩固治疗的效果。这三项研究均在2002-2003年期间启动入组，2005-2007年期间完成，且均在2013年前发表。 在包含蛋白酶体抑制剂的对比中，40/61项（66%）达到主要终点；包含免疫调节药物的对比中，59/99项（60%）达到主要终点；而包含抗CD38单克隆抗体的所有对比（15/15项）均达到主要终点。 图2A为骨髓瘤研究随时间变化的瀑布图，按药物类别（蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物或抗CD38单克隆抗体）分类，显示了单独评估各类药物效果的研究。新诊断场景中55/103项（53%）对比达到终点，复发/难治性场景中29/42项（69%）对比达到终点。 图2B为骨髓瘤研究随时间变化的瀑布图，按目标人群（新诊断与复发/难治性）分类。 促成FDA监管批准的关键研究 在84项达到终点的对比中，约三分之一（27/84，35%）直接促成了FDA批准。促成监管批准的研究平均入组614名患者（范围：419-722名）。其中5项（19%）为替代研究，22项（81%）为附加研究。所有研究均未以总生存期为主要终点：20项（74%）关键研究以无进展生存期为主要终点，7项（26%）以疾病进展时间为主要终点，2项（7%）以响应率为主要终点。52%（14/27项）促成批准的研究显示出总生存期优势。研究设计方面，7项（26%）为双盲试验，1项（4%）为单盲试验（仅结局评估者盲法），其余70%为开放标签试验。 单变量分析 单变量回归分析识别出多项预测研究是否达到主要终点的因素（表2），包括资金来源（是否获得制药企业资助）、盲法状态、主要结局指标（总生存期vs进展相关结局）、研究参与者中位年龄、是否包含抗CD38单克隆抗体以及研究参与者的移植资格。 未预测试验达到终点可能性的重要因素包括研究开展时代（将发表年份视为连续变量）、研究场景（新诊断或复发/难治性）。研究设计（头对头vs附加对比）并非统计学显著的预测因素，但由于其是本研究的关键问题，仍纳入后续分析。 单变量分析显示，制药企业资助的研究达到主要终点的可能性是非企业资助研究的3倍（比值比：3.03，95%CI：1.27-7.21，P=0.013）。双盲试验或结局评估者对治疗分配设盲的试验，达到主要终点的可能性约为开放标签试验或未报告盲法试验的5倍（比值比：5.27，95%置信区间：1.43-19.4，P=0.013）。 与无进展生存期等其他终点相比，以总生存期为主要终点的试验达到终点的可能性降低91%（比值比：0.09，95%CI：0.02-0.31，P<0.001）。研究参与者中位年龄越高，达到终点的概率越低，参与者年龄每降低1岁，达到终点的可能性约增加9%（比值比：0.91，95%CI：0.85-0.97，P=0.006）。 仅纳入移植合格患者的研究，达到终点的可能性是仅纳入移植不合格患者研究的3倍以上（比值比：3.18，95%CI：1.05-9.63，P=0.041）。头对头试验与附加试验相比，未观察到统计学显著差异（比值比：0.60，95%CI：0.29-1.24，P=0.17）。这些单变量分析结果应视为描述性特征，其呈现的模式在预设的多变量模型中进一步探讨。多变量分析 多变量分析纳入8项因素：研究地点、制药企业资助、盲法状态（任何盲法vs开放标签或盲法未知）、参与者中位年龄、疾病场景（新诊断vs维持治疗vs复发/难治性）、样本量、头对头vs附加对比以及主要结局指标。 其中，两项因素与达到主要终点的可能性独立相关：参与者中位年龄越高，达到主要终点的概率越低，年龄每降低1岁，达到终点的可能性约增加10%（比值比：0.90，95%CI：0.83-0.98，P=0.022）；以总生存期为主要终点与达到终点的可能性显著降低相关，成功概率下降94%（比值比：0.06；95%CI：0.01-0.23；P<0.001）（图3）。 亚组分析 额外进行了敏感性分析，将事件时间终点与响应/微小残留病（MRD）结局分开评估。对于事件时间结局，多变量模型中，较低的中位年龄和以进展为基础的主要终点仍与达到终点的可能性独立相关。对于响应/微小残留病结局，样本量和研究地点与达到终点的可能性相关，其他关联经调整后无统计学意义。 04 — 讨论 本研究对22年的多发性骨髓瘤随机对照试验进行分析后发现，与试验成功达到主要终点可能性更高相关的两个关键试验设计因素：纳入较年轻患者，以及以总生存期以外的指标作为主要终点。尽管历史上认为头对头试验设计比附加试验风险更高，但本回归分析显示，两者达到主要终点的概率相似。 这些发现通过对与试验成功相关的试验层面和设计层面因素进行系统性定量评估，拓展了此前关于骨髓瘤临床试验设计的讨论。以往文献分析了特定试验的失败案例，并认为头对头设计是风险更高、更易导致失败的试验设计，例如对玛贝兰妥单抗与泊马度胺+地塞米松试验的讨论。然而，支持头对头或附加试验设计的原因较为复杂，通常受申办者策略、监管和临床背景、既有证据、对试验治疗的信心水平、预期毒性以及风险承受能力等因素影响。此前已有研究探讨过多发性骨髓瘤中证明总生存期改善的实际困难，且无进展生存期等部分替代终点被认为需要过长时间才能确定，因此微小残留病阴性已被开发作为主要终点。本研究识别出试验设计中可能与终点达成概率高低相关的多个关键变量，但归根结底，试验的目的应是为患者解答重要的临床问题，即使试验结果为阴性；这应始终是支撑试验设计的核心指导原则。 本分析发现，纳入较年轻患者的研究成功率更高，中位年龄每降低1岁，成功比值比约增加10%。尽管将年龄作为多变量分析的预设变量，但并未对年龄与结局的相互作用提出先验假设。推测年轻患者群体的脱落率更低、对治疗的耐受性更强、因其他原因死亡的竞争风险更低，这些可能是导致这一结果的原因。 这些发现具有重要的现实意义：中位年龄为60岁的研究，其成功概率是中位年龄为70岁研究的2.9倍。然而，老年患者在临床试验中的代表性严重不足，而多发性骨髓瘤主要影响老年患者。例如，四项比较四药与三药诱导方案或嵌合抗原受体T细胞治疗（NCT04923893）用于不适合移植或延迟移植的新诊断多发性骨髓瘤患者的随机对照试验，均排除了80岁以上患者。尽管这些排除可能反映了对安全性和可行性的担忧，但可能会导致针对受该疾病影响最大人群的证据不足。为确保临床试验结果能推广至真实世界的患者，试验参与者应能反映临床中患者的年龄分布。随机化分层、队列划分以及衰弱指数的进一步开发和应用，可能有助于平衡试验疗效与年龄包容性。 选择总生存期作为主要终点与试验达到主要终点的可能性降低相关，这可能是因为在多发性骨髓瘤这类疾病中，要证明总生存期优势需要长期随访和大样本量——许多患者在治疗后病情可稳定多年，且存在多种治疗方案选择。疾病进展后新型疗法的可及性以及交叉治疗可能是导致这一结果的部分原因。例如，ide-cel的验证性随机试验（KarMMa-3）未显示出总生存期获益，部分原因是对照组患者可交叉接受ide-cel治疗；而西达基奥仑赛（cilta-cel）的验证性试验（CARTITUDE-4）则显示出总生存期优势，部分原因是交叉治疗率较低。 尽管在许多情况下，总生存期可能并非可行的主要疗效终点，但它在所有试验中都是至关重要的安全性终点。在某些特定情况下，总生存期仍不失为合适的主要疗效终点，例如解答治疗顺序问题、评估无症状或前驱疾病人群，或评估已穷尽所有其他治疗选择的重度复发人群。同样重要的是，即使在达到主要终点后，试验仍应长期监测安全性终点（包括总生存期），以捕捉后期安全性信号，例如嵌合抗原受体T细胞治疗后的继发性恶性肿瘤。 这些发现凸显了终点选择中可行性与临床相关性之间的矛盾。证据表明，常用的替代终点仅能部分预测长期结局。例如，一项试验层面的荟萃分析发现，无进展生存期的延长仅能解释总生存期变异的约40%-60%，而实现深度响应或微小残留病阴性并不能保证生存期延长——尤其是当这些结果通过可能损害患者安全性或生活质量的高强度治疗获得时。值得注意的是，本分析中过去十年的多发性骨髓瘤随机对照试验均未以总生存期为主要终点，且即使评估总生存期，也仅有少数试验（本研究队列中145项对比中的25项）显示出生存期改善。这与患者对终点的认知形成对比：近期一项关于骨髓瘤患者偏好的调查显示，在许多情况下，大多数患者不会选择仅改善无进展生存期而不改善总生存期的药物。 近期，多项关键骨髓瘤试验报告了阴性结果。例如，维奈克拉和美法仑在与泊马度胺+地塞米松的头对头试验中均告失败，尽管它们在早期试验中显示出一定潜力。导致这一现象的一个因素可能是多发性骨髓瘤对联合治疗的响应更好；因此，一线治疗中四药方案的使用日益增多，这一点在近期玛贝兰妥单抗三药联合治疗的阳性试验（DREAMM-7和DREAMM-8）中得到体现。此外，由于支持治疗的改善以及前期更有效治疗带来的患者体能状态和器官功能提升，部分标准治疗方案目前的表现优于其历史关键试验。然而，随着双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞等具有强效单药活性的治疗方法问世，这种情况可能会改变。本研究期间尚无这些药物的随机对照试验，因此本分析未纳入这些新型药物。 多变量分析中，头对头设计与达到主要终点的可能性降低无关。但这一发现需谨慎解读，因为多种因素可能影响试验设计和结局。头对头试验可能提供更直接有用的治疗顺序相关信息，例如近期一项三药对比三药的头对头试验显示，玛贝兰妥单抗/硼替佐米/地塞米松优于达雷妥尤单抗/硼替佐米/地塞米松，为一线复发治疗提供了明确指导。 在其他血液系统恶性肿瘤中，如弥漫大B细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤，通过头对头设计成功评估了标准治疗方案，例如用泊洛妥珠单抗替代长春新碱，以及在一线治疗中直接比较本妥昔单抗与纳武利尤单抗。即使头对头试验未达到主要终点，也能提供具有临床意义的信息，并可直接比较毒性特征和生活质量。多发性骨髓瘤中的此类试验有助于明确最佳治疗方案并建立明确的标准治疗。近期成功的骨髓瘤药物通过多项附加试验（三药vs双药）验证了不同双药基础方案的疗效，例如达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗。一种可能的策略是：通过一项附加试验明确药物的独立疗效，以加速监管批准；同时在更早治疗线中开展头对头试验，为临床实践提供指导。 05 — 局限性 尽管本研究回顾了多发性骨髓瘤的随机对照试验，但由于该疾病拥有多项成功的新型疗法，这些结果可能无法推广至其他肿瘤类型。鉴于这些多种疗法对骨髓瘤生物学具有改变疾病进程的影响，难以评估这些发现是否能预测未来骨髓瘤药物研发的成功。此外，随着治疗模式开始转向双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞等免疫疗法（后者通常为一次性治疗），影响试验成功的因素可能也会发生变化。尽管促成监管批准的试验易于识别，但目前尚无公开机制可识别旨在寻求监管批准但未成功的试验。尽管将临床试验注册库纳入搜索策略，但发表偏倚仍是一个问题。 此外，应承认本研究为回归分析，所识别的关联需谨慎解读，因为它们是产生假设性的，而非来自随机对比。此类分析存在固有局限性，试验设计中的多项复杂性可能影响结果。例如，头对头试验通常反映出试验治疗优于对照治疗的预试验概率更高，这可能解释了本分析中附加试验并未显示出更高终点达成可能性的原因。研究出版物中并非总能提供功率计算以及是否达到功率的信息，因此本分析无法对此进行考量。最后，设计和申办决策反映了战略和监管因素，这些因素在本分析中无法完全体现。例如，认为自身药物更有效的申办者或资源更充足的申办者，可能更倾向于设计头对头试验而非附加试验，而这些因素无法完全纳入分析。因此，这些发现应被视为假设生成而非确定性结论，需要进一步研究验证这些关联。 06 — 结论 随着骨髓瘤和肿瘤学试验设计的不断发展，在追求更成功的新型治疗方案、确保随机对照试验为临床医生和患者提供可操作、相关且可推广的临床实践信息之间取得平衡，仍然至关重要。本分析识别出可能影响随机对照试验成功的关键因素：以总生存期以外的指标作为主要终点，以及纳入较年轻患者群体，是试验达到主要终点的两个关键预测因素。 在广泛使用主要替代终点的同时，必须结合稳健且持久的长期安全性和生活质量评估（包括总生存期的收集和报告），以确保新型疗法能为患者带来临床获益。同时，头对头试验可能为优化联合治疗的使用、最大化患者获益并为临床决策提供信息提供机会。 参考文献： Optimizing oncology drug development: systematic review of 22 years of myeloma randomized controlled trials. J Natl Cancer Inst. 2025 Nov 9. pii: 8317455.