NANT Colorectal Cancer (CRC) Vaccine: A Phase 1b/2 Trial of the NANT CRC Vaccine vs Regorafenib in Subjects With Metastatic CRC Who Have Been Previously Treated With Standard-of-Care Therapy

QUILT 3.071 NANT Colorectal Cancer (CRC) Vaccine: This is a Phase 1b/2 study investigating the effect of NANT CRC vaccine vs regorafenib in subjects with CRC who were previously treated with SOC.

开始日期2018-09-28

申办/合作机构

ImmunityBio, Inc.

NCT03554109

/ Withdrawn临床2期

An Open-Label Randomized Phase 2 Trial Of The NANT NEOADJUVANT Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) VACCINE VS Standard-Of-Care For The Neoadjuvant Treatment Of Subjects With TNBC

This is a randomized open-label phase 2 study to evaluate the efficacy and safety (as assessed by pCR) of the NANT Neoadjuvant TNBC Vaccine regimen (experimental arm) compared to the SoC dose-dense regimen of doxorubicin/cyclophosphamide followed by paclitaxel (control arm).

开始日期2018-09-01

申办/合作机构

ImmunityBio, Inc.

NCT03563144

/ Withdrawn临床2期

QUILT-3.088 NANT Pancreatic Cancer Vaccine: Phase II Randomized Trial of the NANT Pancreatic Cancer Vaccine vs. Standard-of-Care as First- Line Treatment for Patients With Metastatic Pancreatic Cancer

QUILT-3.088 NANT Pancreatic Cancer Vaccine: Phase II Randomized Trial of the NANT Pancreatic Cancer Vaccine vs. Standard-of-Care as First- Line Treatment for Patients with Metastatic Pancreatic Cancer.

开始日期2018-08-01

申办/合作机构

ImmunityBio, Inc.

100 项与 GI-4000 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 GI-4000 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 GI-4000 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 GI-4000 相关的文献（医药）

2021-03-01·Journal of pancreatic cancer

A Phase 2 Randomized Placebo-Controlled Adjuvant Trial of GI-4000, a Recombinant Yeast Expressing Mutated RAS Proteins in Patients with Resected Pancreas Cancer

Article

作者: Roder, Joanna ; Harrell, Frank E. ; Roder, Heinrich ; Coeshott, Claire ; Rosemurgy, Alexander ; Ross, Sharona B. ; Richards, Donald A. ; Mattson, Alicia ; Apelian, David ; Bekaii-Saab, Tanios ; McIntyre, Kristi ; Rodell, Timothy C. ; Cohn, Allen ; Muscarella, Peter ; Fisher, William E. ; Flynn, Patrick J.

Purpose: GI-4000, a series of recombinant yeast expressing four different mutated RAS proteins, was evaluated in subjects with resected ras-mutated pancreas cancer. Methods: Subjects (n = 176) received GI-4000 or placebo plus gemcitabine. Subjects' tumors were genotyped to identify which matched GI-4000 product to administer. Immune responses were measured by interferon-γ (IFNγ) ELISpot assay and by regulatory T cell (Treg) frequencies on treatment. Pretreatment plasma was retrospectively analyzed by matrix-assisted laser desorption/ionization-time-of-flight (MALDI-ToF) mass spectrometry for proteomic signatures predictive of GI-4000 responsiveness. Results: GI-4000 was well tolerated, with comparable safety findings between treatment groups. The GI-4000 group showed a similar pattern of median recurrence-free and overall survival (OS) compared with placebo. For the prospectively defined and stratified R1 resection subgroup, there was a trend in 1 year OS (72% vs. 56%), an improvement in OS (523.5 vs. 443.5 days [hazard ratio (HR) = 1.06 [confidence interval (CI): 0.53-2.13], p = 0.872), and increased frequency of immune responders (40% vs. 8%; p = 0.062) for GI-4000 versus placebo and a 159-day improvement in OS for R1 GI-4000 immune responders versus placebo (p = 0.810). For R0 resection subjects, no increases in IFNγ responses in GI-4000-treated subjects were observed. A higher frequency of R0/R1 subjects with a reduction in Tregs (CD4⁺/CD45RA⁺/Foxp3^low) was observed in GI-4000-treated subjects versus placebo (p = 0.033). A proteomic signature was identified that predicted response to GI-4000/gemcitabine regardless of resection status. Conclusion: These results justify continued investigation of GI-4000 in studies stratified for likely responders or in combination with immune check-point inhibitors or other immunomodulators, which may provide optimal reactivation of antitumor immunity. ClinicalTrials.gov Number: NCT00300950.

2018-04-01·Journal of immunotherapy (Hagerstown, Md. : 1997)4区 · 医学

Whole Recombinant Saccharomyces cerevisiae Yeast Expressing Ras Mutations as Treatment for Patients With Solid Tumors Bearing Ras Mutations: Results From a Phase 1 Trial

4区 · 医学

Article

作者: Bert O’Neil ; Michael A. Morse ; Allen Cohn ; Donald Bellgrau ; David Apelian ; Samuel Whiting ; John Ferraro ; Timothy C. Rodell ; Claire Coeshott

We are developing whole, heat-killed, recombinant Saccharomyces cerevisiae yeast, engineered to encode target proteins, which stimulate immune responses against malignant cells expressing those targets. This phase 1 trial, enrolling patients with advanced colorectal or pancreas cancer, was designed to evaluate safety, immunogenicity, response, and overall survival of ascending doses of the GI-4000 series of products, which express 3 different forms of mutated Ras proteins. The study enrolled 33 heavily pretreated subjects (14 with pancreas and 19 with colorectal cancer), whose tumors were genotyped before enrollment to identify the specific ras mutation and thereby to identify which GI-4000 product to administer. No dose limiting toxicities were observed and no subject discontinued treatment due to a GI-4000 related adverse event (AE). The majority of AEs and all fatal events were due to underlying disease progression and AE frequencies were not significantly different among dose groups. GI-4000 was immunogenic, as Ras mutation-specific immune responses were detected on treatment in ∼60% of subjects. No objective tumor responses were observed but based on imaging, clinical status and/or biochemical markers, stable disease was observed in 6 subjects (18%) on day 29, while 1 subject had stable disease at days 57 and 85 follow-up visits. The median overall survival was 3.3 months (95% confidence interval, 2.3–5.3 mo), and 5 subjects survived past the 48-week follow-up period. No significant dose-dependent trends for survival were observed. This first clinical trial in humans with GI-4000 demonstrated a favorable safety profile and immunogenicity in the majority of subjects.

2015-04-03·Human vaccines & immunotherapeutics3区 · 医学

Pancreatic cancer, treatment options, and GI-4000

3区 · 医学

Review

作者: John L Marshall ; Petra A Prins ; Najeebah A Bade ; Marion L Hartley ; Leonel Ampie

Although pancreatic cancer is but the eleventh most prevalent cancer in the US, it is predicted that of all the patients newly diagnosed with this disease in 2014, only 27% will still be alive at the end of the first year, which is reduced to 6% after 5 years. The choice of chemotherapy in the treatment of pancreatic cancer is dependent on disease stage and patient performance status but, in general, the most widely used approved regimens include 5-fluorouracil (5-FU) combinations and gemcitabine combinations. Recent therapeutic strategies have resulted in an improvement in survival of patients with pancreatic cancer but the magnitude of change is disappointing and vast improvements are still needed. The goal of immunotherapy is to enhance and guide the body's immune system to recognize tumor-specific antigens and mount an attack against the disease. Among newer immune therapies, GI-4000 consists of 4 different targeted molecular immunogens, each containing a different Ras protein (antigen) encoded by the most commonly found mutant RAS genes in solid tumors-RAS mutations exist in over 90% of pancreatic ductal adenocarcinomas. We will review pancreatic cancer epidemiology and its current treatment options, and consider the prospects of immunotherapy, focusing on GI-4000. We discuss the potential mechanism of action of GI-4000, and the performance of this vaccination series thus far in early phase clinical trials.

项与 GI-4000 相关的新闻（医药）

2026-04-30

·Medicina麦迪希那

从不可靶向到可靶向：结直肠癌KRAS靶向治疗的进展

2026年4月6日 ACADEMIA ONCOLOGY KRAS（Kristen鼠肉瘤病毒癌基因同源物）突变发生于约40-50%的转移性结直肠癌（CRC）病例中，长期以来与抗表皮生长因子受体（EGFR）疗法的耐药性和不良临床预后相关。KRAS曾被认为是“不可成药”的靶点，但随着等位基因特异性抑制剂的开发，近年来已成为一个可行的治疗靶点。KRAS G12C抑制剂（如sotorasib和adagrasib）的获批是一个重要的里程碑，在分子分型明确的亚组中，与标准疗法相比，这些药物展现出临床活性并改善了预后。然而，由于包括EGFR及其下游信号通路代偿性激活在内的适应性耐药机制，单药治疗在CRC中的疗效仍然有限。联合治疗策略，特别是EGFR和KRAS G12C的联合靶向治疗，已显示出更高的疗效，并正在重新定义治疗模式。除了G12C突变外，新的治疗策略旨在通过新一代KRAS抑制剂、泛RAS或RAS(ON)抑制剂以及靶向KRAS G12D和KRAS G12V等位基因特异性药物来扩大治疗覆盖范围。其他策略，例如抑制Src同源区2蛋白酪氨酸磷酸酶2 (SHP2)、七子同源物1 (SOS1)或丝裂原活化蛋白激酶(MEK)，以及新兴的免疫疗法，有望克服耐药性并提高疗效持久性。本文综述了靶向KRAS突变型结直肠癌的最新进展，探讨了治疗耐药机制，并重点介绍了目前正在开展的针对不同KRAS突变类型，以扩展精准治疗策略的研究工作。 1. 引言根据GLOBOCAN 2022的数据，结直肠癌（CRC）是全球第二大癌症相关死亡原因，2022年全球报告的死亡人数估计为90万。约20%的患者在确诊时即被诊断为转移性结直肠癌（mCRC），而高达50%的最初表现为局限性疾病的患者最终会发展为转移性疾病。mCRC的治疗越来越依赖于分子谱分析，常规检测RAS和BRAF突变以及错配修复（MMR）或微卫星不稳定性（MSI）状态现已被视为标准诊疗流程的一部分。尽管化疗联合生物制剂的治疗方案提高了mCRC患者的总体生存率，但临床结果仍然差异很大，并且受到分子谱的显著影响。与 RAS/BRAF 野生型肿瘤相比，携带RAS或BRAF突变的肿瘤预后明显较差，并且对表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂表现出耐药性。对于 RAS 突变型转移性结直肠癌 (mCRC) 患者，目前采用的标准治疗方案（包括以氟尿嘧啶为基础的化疗双药方案（FOLFOX 或 FOLFIRI）联合抗血管内皮生长因子 (VEGF) 疗法，例如贝伐珠单抗）的中位总生存期 (OS) 通常为 20 至 25 个月。相比之下，左侧 RAS/BRAF 野生型 mCRC 的中位生存期超过 3 年。除 RAS 外，BRAF V600E 突变亚组代表了一种生物学侵袭性更强的 mCRC 变异型，其预后通常较差，治疗选择也有限。既往研究表明，康奈非尼（BRAF 抑制剂）联合西妥昔单抗（EGFR 抑制剂）的靶向治疗可带来有限的生存获益，中位 OS 仅为 12 至 18 个月。最近，III期BREAKWATER试验评估了康奈非尼联合西妥昔单抗一线治疗FOLFOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂）的疗效，结果显示临床疗效显著改善。该方案的中位总生存期为30.3个月，而标准化疗方案的中位总生存期为15.1个月。近年来，RAS靶向治疗在转移性结直肠癌（mCRC）的治疗中日益受到重视，标志着RAS突变“不可成药”特性这一长期挑战领域的重大突破。自索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）等KRAS G12C抑制剂问世以来，RAS靶向治疗在结直肠癌领域的研究势头强劲。随着我们对RAS生物学认识的不断深入，一系列新型治疗策略应运而生，包括KRAS（Kristen鼠肉瘤病毒癌基因同源物）突变的直接抑制剂、靶向RAS信号级联上游调控因子（例如，Src同源区2蛋白酪氨酸磷酸酶2—SHP2、SOS1）以及下游效应因子（丝裂原活化蛋白激酶—MEK、细胞外信号调节激酶—ERK）的药物。在这篇综述中，我们讨论了 RAS 在结直肠癌中的分子生物学、对当前疗法的耐药机制，以及旨在克服这些挑战和优化 RAS 突变型 CRC 治疗的在研药物的最新进展。 2. RAS突变和RAS通路生物学 RAS癌基因家族编码小的鸟苷三磷酸酶（GTPase）蛋白，这些蛋白作为细胞信号通路的关键调节因子，控制细胞的生长、存活和增殖。RAS在主要的信号级联中起分子开关的作用，特别是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）通路。 RAS蛋白在活性GTP结合态（ON）和非活性GDP结合态（OFF）之间循环，这一过程受两类调控蛋白——鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）和GTP酶激活蛋白（GAP）的调控。RAS的激活响应于细胞外信号，例如生长因子与受体酪氨酸激酶的结合，这会触发GEF（例如Son of Sevenless (SOS)）促进GDP释放和GTP结合。GAP（例如神经纤维蛋白1 (NF1)）促进RAS的失活，增强RAS的内在GTP酶活性，促进GTP水解，使RAS恢复到非活性GDP结合态。在正常细胞中，RAS主要维持在非活性状态，因为它具有内在的自调节GTP酶活性。对这一循环的严格调控对于适当的细胞反应至关重要，其失调通常与肿瘤发生有关。 3.结直肠癌 (CRC) 中的RAS突变 3.1. 患病率和临床意义 KRAS突变是结直肠癌（CRC）中最常见的RAS基因改变，约占40-45%。神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物（NRAS ）突变较少见，约占5-10%。KRAS激活突变通常发生在12、13和61号密码子的特定热点区域。12号密码子突变是KRAS改变的主要类型，约占突变等位基因的65%。最常见的亚型是G12D，占30-36%，其次是G12V（20%）和G13D（17-18%）。KRAS G12C突变近年来已成为极具治疗潜力的靶点，但仅占3%。这些单碱基替换是错义突变，会损害KRAS蛋白的固有GTP酶活性，阻止GTP水解，并将该蛋白锁定在组成型活性（始终处于“开启”状态）的GTP结合状态。激活后，下游信号通路持续受到刺激，主要是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，该通路在肿瘤细胞增殖、存活和转移中起着关键作。图1是RAS信号通路的示意图。图1 RAS信号通路。RAS：大鼠肉瘤病毒；GDP：鸟苷二磷酸；GTP：鸟苷三磷酸；GRB2：生长因子受体结合蛋白2；SOS：七子综合征；SHP2：含Src同源结构域2的磷酸酶2；NF-1：神经纤维蛋白1；GEF：鸟嘌呤核苷酸交换因子；GAP：GTP酶激活蛋白；RAF：快速加速纤维肉瘤；MEK/MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；ERK：细胞外信号调节激酶；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；AKT：蛋白激酶B；mTOR：雷帕霉素靶蛋白；绿色圆圈P：磷酸酪氨酸；橙色圆圈P：GTP水解后释放的无机磷酸盐。 RAS基因突变的存在是EGFR单克隆抗体耐药性的公认预测性生物标志物。此外， KRAS基因突变的致癌潜力具有异质性，特定变异体表现出不同的生物学行为和预后意义。特别是，KRAS G12C突变体比许多其他致癌性KRAS突变体具有显著更高的固有GTP酶活性，使其能够短暂地处于GDP结合（OFF）状态，这种状态可被靶向突变半胱氨酸残基的共价抑制剂所利用。相比之下，G12D和G12V突变体的固有GTP水解速度较慢，并持续处于活性GTP结合（ON）状态，因此它们对针对非活性构象的抑制策略不太敏感。 KRAS G12V 和 KRAS G12C 变异与结直肠癌 (CRC) 预后不良相关。KRAS G13D 的特征是固有核苷酸交换率高和 NF1 结合受损，因此对 EGFR 抑制剂仍具有部分敏感性。KRAS 突变体之间这些不同的生化和功能特性凸显了突变特异性治疗策略的重要性，并为 RAS 驱动的 CRC 精准医疗方案的设计提供了指导。 3.2 治疗耐药机制对KRAS靶向治疗的耐药性仍然是KRAS驱动型癌症获得有效且持久疗效的主要障碍。已发现原发性和获得性耐药机制，这反映了RAS信号传导的复杂性和肿瘤异质性。 EGFR介导的MAPK通路通过适应性反馈重新激活是CRC中KRAS抑制剂单药治疗产生原发性耐药的关键机制，这与BRAF V600E突变型CRC中观察到的情况类似。EGFR是一种受体酪氨酸激酶（RTK），通过其下游信号传导在启动MAPK通路中发挥着至关重要的作用。在KRAS抑制的情况下，补偿性负反馈环路被激活，导致RTK（尤其是EGFR）表达上调。这种EGFR表达的增加增强了其激活，即使在KRAS抑制的情况下也能有效地重建MAPK信号传导，使肿瘤细胞能够绕过KRAS靶向治疗的作用。KRAS G12C抑制剂的临床试验最清楚地证明了这一点，其中索托拉西布和阿达格拉西布单药治疗的有效率分别仅为9%和21%。值得注意的是，同时靶向KRAS和EGFR的联合治疗策略已显示出更高的临床疗效。在CodeBreak 300试验中，索托拉西布联合帕尼单抗将缓解率提高至30%，而KRYSTAL-1试验报告称，阿达格拉西布联合西妥昔单抗的缓解率为34%。Ryan等人进一步阐明了这种补偿性反馈机制，描述了由包括EGFR、HER2和FGFR在内的多个上游RTK上调驱动的MAPK信号通路的快速复苏。对KRAS靶向治疗的获得性耐药通常是由于继发性分子改变恢复了RAS-MAPK通路信号传导所致。这些改变包括KRAS开关II口袋内的靶向突变，例如R68S、H95R和Y96D突变，这些突变已被证实会干扰抑制剂结合并降低药物疗效。此外，新的KRAS激活突变和重新激活上游RTK-RAS信号传导的其他致癌改变也会导致耐药。这些改变可能涉及MAPK通路中非KRAS组分的突变，例如BRAF、MEK1、NRAS和RET。此外，在耐药肿瘤中还发现了涉及RET、RAF1、BRAF、ALK、FGFR2和FGFR3的基因融合，导致MAPK通路组成型重新激活，而与KRAS抑制无关。 KRAS G12C 扩增也已成为 CRC 中 KRAS G12C 抑制剂产生耐药性的重要获得机制。这些扩增会增加 KRAS G12C 突变蛋白的表达，从而超过 KRAS G12C 抑制剂的抑制能力，进而降低其治疗效果。对接受 KRAS G12C 抑制剂治疗后病情进展的患者的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 进行分析发现，56% 至 73% 的患者至少携带一种新获得的耐药基因组改变。值得注意的是，高达 60% 的此类患者表现出多种并发耐药机制，这凸显了不可逆 KRAS G12C 抑制所施加的强大选择压力以及不同耐药途径的趋同进化。目前克服这种耐药性的策略包括开发效力更强的下一代KRAS G12C抑制剂，或采用联合疗法，例如将突变选择性KRAS抑制剂与下游或上游通路抑制剂，或免疫检查点抑制剂联合使用。以下章节将详细讨论这些策略。 4. RAS突变型结直肠癌的当前治疗现状由于KRAS蛋白高度保守的结构及其关键功能区域的位置， KRAS突变长期以来被认为是“不可成药”的。介导GDP/GTP交换的开关I环和开关II环嵌入紧凑且保守的G结构域内，限制了小分子抑制剂的接近。2013年，Shokat等人发现了一个此前未被识别的、可成药的口袋，该口袋位于开关II区域附近，被称为开关II口袋（S-IIP），尤其是在KRAS G12C突变体中，这一发现取得了重大突破。该发现使得人们能够开发出共价抑制剂，这些抑制剂能够不可逆地结合KRAS蛋白GDP结合（非活性）状态下第12位密码子上的半胱氨酸残基。通过将KRAS G12C蛋白捕获在其非活性构象中，这些抑制剂能够有效地阻止GDP-GTP交换，从而持续抑制致癌信号传导。 2021年，Sotorasib成为首个获得FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的KRAS G12C抑制剂，标志着RAS靶向治疗的范式转变。在此基础上，目前正在努力将这些策略扩展到KRAS突变型结直肠癌，并开发针对其他KRAS突变体的抑制剂。 4.1. 突变选择性KRAS抑制剂 4.1.1. KRAS G12C 抑制剂索托拉西布在 I 期 CodeBreak 100 试验中，索托拉西布单药治疗在 KRAS 突变型实体瘤中疗效不一。值得注意的是，非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的客观缓解率 (ORR) 高达 32.3%，而结直肠癌 (CRC) 患者的 ORR 仅为 7.1%。CRC 患者的中位无进展生存期 (mPFS) 约为 4 个月。这些疗效不佳的结果在 II 期剂量扩展队列中也得到了验证，在既往接受过大量治疗的 CRC 患者中，960 mg 索托拉西布的 ORR 为 9.7%，疾病控制率 (DCR) 为 82.3%，mPFS 为 4 个月。索托拉西布单药治疗在 CRC 中疗效有限的原因被认为是适应性反馈重新激活了 EGFR 介导的 MAPK 通路，因此目前正在研究靶向 KRAS 和 EGFR 的联合疗法。在 KRAS G12C 突变型 CRC 患者中，索托拉西布单药治疗相关的治疗不良事件 (TRAE) 通常可控，CRC 队列中 12% 的患者发生 ≥3 级 TRAE。来自更广泛的 CodeBreak 100 人群的安全数据显示，3 级 ALT 升高 (5%)、贫血 (5%) 和腹泻 (4%) 的发生率分别为。在 CodeBreak 101 Ib 期研究中，48 例患者接受了索托拉西布（剂量探索）联合帕尼单抗的治疗。在接受 960 mg 索托拉西布治疗的患者中（该剂量已被确定为剂量扩展队列的推荐剂量），客观缓解率 (ORR) 提高至 30%，疾病控制率 (DCR) 为 92.5%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 5.7 个月，中位总生存期 (OS) 为 15.2 个月。同样，CodeBreak 300 试验是一项 III 期研究，旨在比较两种剂量的索托拉西布（960 mg 和 240 mg）联合帕尼单抗与研究者选择的标准化疗方案（三氟尿苷/替吡嘧啶或瑞戈非尼）在化疗难治性患者中的疗效。中位随访13.6个月后的最终总生存期（OS）分析显示，索托拉西布960 mg联合帕尼单抗组的OS有改善趋势，中位OS尚未达到（95%置信区间[CI] 8.61至无法评估[NE]），而对照组为10.3个月（95% CI 7.00至NE），但该差异未达到统计学意义（风险比[HR] 0.70；95% CI 0.41–1.18；p=0.20）。高剂量索托拉西布组的客观缓解率（ORR）显著高于240 mg组（7.5%）和对照组（1.9%）（30.2%），且缓解持续时间更长，无进展生存期（PFS）也得到改善（中位PFS 5.7个月 vs. 2.0个月；HR 0.48），PFS此前已被报道为主要终点。该研究并未针对总生存期（OS）进行统计效能分析，且对照组后续的交叉治疗可能减弱了生存期差异。重要的是，未发现新的安全性信号。然而，与先前报道的CodeBreaK 101研究中≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率（27%）相比，高剂量索托拉西布联合帕尼单抗组的TRAE发生率更高（45%）。尽管发生率有所增加，但≥3级TRAE的发生率与研究者选择的对照组（45%）相当。索托拉西布联合帕尼单抗治疗最常见的不良事件为低镁血症、皮疹和痤疮样皮炎，这些均与已知的EGFR靶向治疗的安全性特征相符。 ≥3级肝毒性发生率较低，仅占1.9%，进一步支持了该方案在化疗难治性转移性结直肠癌中的耐受性。基于这些结果，2025年1月，FDA批准了索托拉西布960 mg联合帕尼单抗用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌。 CodeBreak 101 研究在评估索托拉西布、帕尼单抗和 FOLFIRI（亚叶酸钙、氟尿嘧啶和伊立替康）三联疗法治疗 KRAS G12C 突变型转移性结直肠癌 (mCRC) 患者方面发挥了关键作用。在 H 扩展亚组中，40 例既往接受过治疗的 mCRC 患者（中位数为 2 线，范围 1-6 线）接受了该三联疗法。中位随访 29.2 个月后，该方案显示出令人鼓舞且持久的疗效，客观缓解率 (ORR) 为 57.5%，疾病控制率 (DCR) 为 92.5%。中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.2 个月，中位总生存期 (mOS) 延长至 17.9 个月，优于历史基准。值得注意的是，该队列中73%的患者既往接受过伊立替康治疗，这引发了一个重要问题：观察到的疗效是否反映了伊立替康与靶向通路抑制之间的协同作用，正如临床前模型所提示的那样。50%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件（TRAE），主要由化疗相关毒性引起。虽然40%的患者停止了至少一种化疗药物，但停止靶向药物的情况很少见（2.5%）。在另一组初治患者中，三联疗法显示出令人鼓舞的客观缓解率（ORR）75%和可控的安全性。基于这些发现，目前正在进一步努力将该联合疗法应用于更早期的治疗。正在进行的3期CodeBreak 301试验（NCT05198934）是一项随机、开放标签研究，旨在比较该方案与标准FOLFIRI方案（联合或不联合贝伐珠单抗）的疗效。这项试验是验证KRAS靶向联合疗法一线治疗临床获益的关键一步。表1总结了已发表的评估KRAS G12C抑制剂治疗转移性结直肠癌（mCRC）的临床试验数据。表1 KRAS G12C 抑制剂单药治疗和联合治疗在转移性结直肠癌 (mCRC) 中的关键临床试验。阿达格拉西布阿达格拉西布（Adagrasib）具有显著的药代动力学优势，包括半衰期延长以及临床前研究表明其可能穿透中枢神经系统。这些特性可能有助于持续抑制靶点并扩大临床疗效，尤其是在脑转移患者中。KRYSTAL-1 I/II期临床试验评估了阿达格拉西布（600 mg，每日两次）在既往接受过治疗的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效，包括单药治疗和联合抗EGFR抗体西妥昔单抗治疗。在KRYSTAL-1 I/II期临床试验的汇总分析中，共有42例既往接受过治疗的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者接受了阿达格拉西布单药治疗（600 mg，每日两次），而94例患者接受了阿达格拉西布联合抗EGFR抗体西妥昔单抗治疗。单药治疗组的客观缓解率 (ORR) 为 21.4%，联合治疗组为 34%，疾病控制率 (DCR) 分别为 73.8% 和 85.1%。值得注意的是，两个治疗组均未观察到完全缓解。延长随访后，盲法独立中心审查 (BICR) 评估显示，单药治疗组的中位无进展生存期 (mPFS) 为 4.1 个月，联合治疗组为 6.9 个月。联合治疗组的中位总生存期 (mOS) 也得到改善，达到 16.0 个月，而单药治疗组为 12.2 个月。联合治疗方案显示出可控的安全性，28% 的患者出现 ≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE)，最常见的不良事件为头痛、低镁血症、恶心和痤疮样皮炎。因 TRAE 而停药的患者中，西妥昔单抗组为 9%，阿达格拉西布组为 1%。在本研究中，52% 的患者在放射学进展后继续接受研究治疗，而在有进展后影像学检查的患者中，超过一半的病例观察到持续的疾病控制，这表明在特定患者中，疾病进展后可能存在潜在的临床获益。鉴于观察到的临床获益，阿达格拉西布联合西妥昔单抗于2024年6月获得FDA加速批准，用于治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者。尽管阿达格拉西布已在非小细胞肺癌中显示出中枢神经系统（CNS）活性，但其对结直肠癌脑转移的特异性疗效尚未完全确定。在KRYSTAL-1研究中，仅纳入了两例脑转移患者，这限制了在此背景下进行任何亚组分析的有效性和可解释性。为了进一步明确其在治疗模式中的作用，正在进行的 III 期 KRYSTAL-10 试验 (NCT04793958) 正在评估 adagrasib 加 cetuximab 与标准二线化疗 (FOLFOX 或 FOLFIRI，含或不含 VEGF 抑制剂) 在接受一线氟尿嘧啶类双药化疗后病情进展的患者中的疗效。迪瓦拉西布/Divarasib Divarasib 是一种第二代高选择性 KRAS G12C 抑制剂，目前正在进行临床试验。临床前研究表明，与早期 KRAS G12C 抑制剂（如 sotorasib 和 adagrasib）相比，其效力提高了 5 至 20 倍，选择性提高了高达 50 倍。在一项早期临床试验 (NCT04449874) 中，Divarasib 单药治疗在多种 KRAS G12C 突变型实体瘤（包括结直肠癌）中均显示出良好的抗肿瘤活性。在选定的扩展剂量 400 mg（每日一次）下，客观缓解率 (ORR) 为 35.9%，其中包括 1 例确认的完全缓解。结直肠癌特异性扩展队列（C 组）纳入了 29 例接受 Divarasib（每日 200 mg 或 400 mg）联合西妥昔单抗治疗的患者，观察到疗效显著提高。在该队列中，客观缓解率 (ORR) 提高至 62.5%，其中包括 1 例达到完全缓解的患者，中位无进展生存期 (mPFS) 为 8.1 个月。报告时，中位总生存期 (mOS) 尚无法评估。值得注意的是，该患者群体既往接受过大量治疗，近一半患者接受过三线或三线以上治疗。此外，5 例患者既往接受过其他 KRAS G12C 抑制剂治疗。其中，3 例达到部分缓解，2 例达到疾病稳定，提示即使在既往接受过 G12C 靶向治疗的情况下，divarasib 仍可能具有活性。≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率为 45%，最常见的不良事件为腹泻、皮疹和低镁血症。所有患者均未因 TRAE 而停用 divarasib，表明其耐受性良好。 divarasib联合西妥昔单抗的初步数据令人鼓舞，因此该方案已在INTRINSIC试验中进行进一步评估。INTRINSIC试验是一项I/Ib期开放标签伞式研究，旨在评估生物标志物驱动的靶向治疗的安全性和有效性。在该试验中，divarasib、西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合化疗正在被研究作为KRAS G12C突变型结直肠癌患者的一线或二线治疗方案。 Garsorasib Garsorasib是另一种强效且选择性的KRAS G12C抑制剂，已显示出令人鼓舞的早期临床活性，包括中枢神经系统活性。一项II期、开放标签、非随机试验（NCT04585035）评估了garsorasib（每日两次，每次600 mg）单药治疗以及联合西妥昔单抗治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者的安全性和有效性。值得注意的是，该研究报告了迄今为止接受KRAS G12C抑制剂治疗的亚洲患者比例最高，表明与之前的试验相比，亚洲患者的代表性有所提高。中位随访时间为13.0个月，分析了两个特定研究组（B组（单药治疗）和F组（联合治疗））的结果。在B组中，26例接受单药治疗的mCRC患者中，客观缓解率（ORR）为19.2%，其中1例达到完全缓解（CR）。在包含 42 例接受联合治疗患者的 F 组中，客观缓解率 (ORR) 显著提高至 45.2%，并有 1 例完全缓解 (CR)。两组的疾病控制率 (DCR) 均较高且相似，均超过 90%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 7.5 个月，与既往联合治疗试验结果一致。截至分析时，中位总生存期 (mOS) 尚未达到。尽管两组均显示出显著的临床获益，但单药治疗组 ≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率高于联合治疗组（分别为 19% 和 14%）。最常见的毒性反应包括肝酶升高、高胆红素血症、腹泻和皮疹。大多数 TRAE 均可控制，可通过降低剂量或暂时中断治疗而缓解。因不良事件而停止 garsorasib 治疗的情况很少见，单药治疗组仅有 1 例患者发生，而联合治疗组未报告停药病例 Fulzerasib Fulzerasib是首个获批用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的中国自主研发KRAS G12C抑制剂，适用于既往接受过至少一种系统性治疗的患者。一项来自两项I期临床研究（NCT05005234和NCT05497336）的汇总分析评估了富泽拉西布在KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）中的疗效和安全性。共纳入56例患者，接受Fulzerasib治疗，剂量分别为每日一次700 mg，或每日两次450 mg、600 mg或750 mg。约60%的患者接受过两种或两种以上既往治疗。在所有患者中，客观缓解率（ORR）为44.6%，疾病控制率（DCR）为87.5%。未观察到完全缓解（CR）。在接受推荐的 II 期剂量（RP2D）600 mg 每日两次治疗的 48 例患者中，结果与总体队列一致，客观缓解率 (ORR) 为 45.8%，疾病控制率 (DCR) 为 89.6%。所有剂量组的中位无进展生存期 (mPFS) 为 8.1 个月，中位总生存期 (mOS) 为 17.0 个月，600 mg 每日两次亚组的疗效相似。25% 的患者发生了 ≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE)，但值得注意的是，没有因 TRAE 而导致治疗中断。最常见的不良事件（所有级别）包括贫血、白细胞计数降低、高胆红素血症和瘙痒。这些结果令人鼓舞，表明与既往KRAS G12C抑制剂单药治疗结直肠癌的研究相比，Fulzerasib可能带来更好的临床获益。然而，值得注意的是，这项分析仅限于中国患者群体，需要开展更多全球性研究来验证其普遍适用性。 Elisrasib (D3S-001) Elisrasib是迄今为止效力最强的新一代KRAS G12C选择性抑制剂。临床前研究表明，其靶点结合动力学与第一代KRAS G12C抑制剂显著不同。Elisrasib能以极快的速度将KRAS锁定在非活性状态，其速度甚至超过了GDP从KRAS G12C上的解离速率，这在临床前模型中已得到证实。这种快速机制能有效耗竭活性KRAS并抑制下游MAPK信号通路，即使在生长因子存在的情况下也是如此。此外，Elisrasib还显示出良好的中枢神经系统活性，临床前小鼠模型显示其能持久抑制颅内肿瘤。这项 Ia 期临床试验 (NCT05410145) 评估了 elisrasib 在 KRAS G12C 突变型晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。共纳入 42 例患者（25 例非小细胞肺癌 (NSCLC)、13 例结直肠癌 (CRC) 和 4 例胰腺导管腺癌 (PDAC)）。其中 6 例患者既往接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗。Elisrasib 的给药剂量递增，分别为每日 50 mg、100 mg、200 mg、400 mg、600 mg 或 900 mg。在 36 例既往未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者中，34 例可评估疗效，确认的客观缓解率 (ORR) 为 73.5%，疾病控制率 (DCR) 为 97.1%。在 9 例既往未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的 CRC 患者亚组中，ORR 达到 88.9%。总体队列的6个月无进展生存期（PFS）估计值为68.6%，但数据尚不成熟，无法进行正式的PFS分析。这些早期结果超过了既往KRAS G12C抑制剂在结直肠癌（CRC）中的缓解率，凸显了elisrasib在治疗既往难治性CRC患者方面的潜力。17%的患者报告了≥3级治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的各级别不良事件包括恶心、腹泻、淀粉酶和脂肪酶升高、高甘油三酯血症和呕吐。尽管这些发现为临床活性提供了强有力的早期证据，但仍需要更大规模的研究来证实疗效、评估长期预后并探索联合治疗策略的附加价值。 4.1.2. KRAS G12D靶向 KRAS G12D突变是CRC中最常见的变异，但其治疗靶点却十分棘手。其中一个关键挑战是缺乏活性半胱氨酸残基，导致共价抑制剂无法稳定结合。此外，该突变还会导致内在GTP水解速率减慢，使KRAS G12D持续处于活性GTP结合（ON）状态，进一步增加了选择性靶向和抑制其致癌活性的难度。 MRTX113 MRTX113是首批特异性靶向KRAS G12D突变的非共价抑制剂之一。它与KRAS开关II区附近的一个隐蔽口袋结合，无需活性半胱氨酸残基，从而克服了靶向该突变的主要障碍。值得注意的是，MRTX113优先结合KRAS G12D的非活性GDP结合形式，其选择性比野生型KRAS高约700倍。此外，它还能抑制活性KRAS G12D与RAF的相互作用，从而阻断MAPK通路激活。在KRAS G12D突变异种移植模型的临床前研究中，MRTX113在部分模型中诱导了显著的肿瘤消退（≥30%）。在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，11个模型中有8个（73%）的肿瘤消退≥30%，而8个结直肠癌（CRC）模型中仅有2个（25%）达到此疗效。多项研究已发现KRAS G12D抑制剂的适应性耐药机制，其中涉及EGFR的反馈性再激活。在许多KRAS突变型CRC病例中，EGFR仍然保持活性，导致对KRAS G12D抑制剂的部分耐药。这为将MRTX1133与EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）联合使用提供了强有力的理论依据，临床前CRC模型已证明该联合用药可增强抗肿瘤疗效。 MRTX1133 已进入一项针对携带 KRAS G12D 突变的晚期实体瘤患者的 I/II 期临床试验 (NCT05737706)。然而，该试验于 2025 年 3 月在完成 I 期后终止，原因不明，结果也未公开。尽管如此，其他非共价 KRAS G12D 抑制剂，例如 AZD0022、HRS-4642 和 INCB161734，也在临床前研究中显示出抗肿瘤活性，并已进入 I/II 期临床试验，这些药物可作为单药治疗，也可与西妥昔单抗或化疗等药物联合用于治疗 KRAS G12D 突变型实体瘤（NCT06599502、NCT06385678 和 NCT06179160）。 Zoldonrasib (RMC-9805) Zoldonrasib (RMC-9805) 是一种三元复合物共价抑制剂，可选择性靶向 KRAS G12D 的活性 GTP 结合 (ON) 构象。它通过募集环孢亲和素 A 促进其选择性共价结合到 12 位天冬氨酸残基上，从而将 KRAS G12D 锁定在其活性状态并阻止下游信号传导。在包括结直肠癌 (CRC) 在内的多种 G12D 突变肿瘤模型中，Zoldonrasib 已显示出显著的临床前肿瘤消退效果。正在进行的 I 期研究 (NCT06040541) 评估了 zoldonrasib 单药或联合 daraxonrasib (RMC-6236)（一种 RAS(ON) 多选择性抑制剂）的疗效，初步结果显示其具有令人鼓舞的疗效和耐受性，尤其是在非小细胞肺癌 (NSCLC) 和胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者中。NSCLC 患者的客观缓解率 (ORR) 为 61%，PDAC 患者的 ORR 为 30%。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括恶心、腹泻、呕吐和皮疹。大多数TRAE为1级或2级，3级事件发生率较低，未报告4级或5级毒性反应。目前，尚无已发表的关于使用唑地拉西布治疗结直肠癌（CRC）患者的临床数据。 ASP3082 ASP3082 是一种首创的靶向蛋白降解剂，旨在选择性降解致癌蛋白 KRAS G12D。它作为一种蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 发挥作用，将 E3 连接酶募集至 KRAS G12D 蛋白，促进 KRAS G12D 的泛素化及其后续的蛋白酶体降解。ASP3082 已进入一项 I 期剂量递增研究 (NCT05382559)，该研究纳入了既往接受过治疗的 KRAS G12D 突变型晚期实体瘤患者，包括结直肠癌 (CRC)、胰腺导管腺癌 (PDAC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC)。共入组 98 例患者，其中 16 例为结直肠癌患者。尽管已发表的摘要中关于结直肠癌的详细疗效数据有限，但在 65 例可评估疗效的患者中，接受 10 至 300 mg 不同剂量治疗的患者中，观察到客观缓解率 (ORR) 为 8%，疾病控制率 (DCR) 为 40%。值得注意的是，这35例患者接受的剂量为90 mg或更低，低于预测的有效阈值，这可能是导致观察到的疗效有限的原因之一。令人鼓舞的是，在300 mg剂量水平下，客观缓解率(ORR)提高至33.3%，疾病控制率(DCR)为75%。与胰腺导管腺癌(PDAC)和非小细胞肺癌(NSCLC)相比，初步数据显示，CRC患者的临床疗效相对较低。迄今为止，ASP3082 已展现出良好的耐受性。7 例患者出现 3 级治疗相关不良事件 (TRAE)，未报告 4 级或 5 级 TRAE。3 例患者观察到剂量限制性毒性 (DLT)，包括短暂性肝酶升高、胆管炎和中性粒细胞计数降低。需要更多成熟的数据来全面评估 ASP3082 在结直肠癌中的疗效和治疗潜力。 4.1.3. 更广泛的 RAS 靶向 Pan-RAS 或多 RAS 抑制剂是一类新兴的靶向疗法，旨在克服突变特异性 RAS 抑制剂的局限性，尤其是在 CRC 中，多种RAS突变或适应性耐药机制会降低单突变靶向的疗效。 Daraxonrasib (RMC-6236) Daraxonrasib (RMC-6236) 是一种三元复合物、非共价、多选择性 RAS(ON) 抑制剂。它首先与环孢菌素 A 结合形成三元复合物，环孢菌素 A 随后与活化的 RAS 相互作用。这种相互作用诱导构象变化，从而在空间上阻断效应分子的结合，进而抑制下游信号传导。Daraxonrasib 可选择性地靶向多种 RAS 亚型和致癌突变体，包括 G12X、G13X 和 Q61X。早期研究（NCT05379985）已证实其在非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）中具有临床活性。具体而言，在PDAC队列（n=127）中，报告了二线达拉西单药治疗在推荐二期剂量（RP2D）300 mg下的疗效结果。客观缓解率（ORR）为27%，在KRAS G12X突变患者中增至36%。G12X突变患者的中位无进展生存期（mPFS）为8.5个月，所有RAS突变患者的mPFS为7.6个月，中位总生存期（mOS）为14.5个月——显著超过了PDAC二线治疗的历史基准。迄今为止，公开的人体数据尚未证实其在结直肠癌（CRC）中的临床疗效。虽然泛RAS抑制剂能覆盖更广泛的突变体，但一个关键问题是其对依赖生理性RAS信号通路维持基本细胞功能的正常组织可能产生的靶向毒性。在接受达拉西布300 mg治疗的患者中，96%发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），其中34%发生了≥3级不良事件。皮疹是最常见的TRAE（91%），并导致13%的患者减少了剂量。其他不良事件包括腹泻（48%）、恶心（43%）、呕吐（31%）和口腔炎（31%）。值得注意的是，这些不良事件大多为低级别，且没有患者因毒性而停止治疗，表明该药物具有良好的安全性。尽管达拉西布靶向多种致癌性KRAS突变体，但其对G12X、G13X和Q61X突变体的广泛活性，使得精确评估该药物对这些特定突变体的疗效变得复杂。由于不同突变体的分子特征和治疗反应可能存在差异，因此需要开展更多研究来评估其对每种特定突变体的疗效。目前有多项 I 期临床试验正在评估泛 RAS 抑制剂在晚期实体瘤患者中的疗效。例如，RSC-1255 (NCT04678648)、YL-17231 (NCT06096974) 和 JYP0015 (NCT06895031) 均在 RAS 突变型癌症中作为单药疗法进行研究。与此同时，一项平台试验 (NCT06445062) 正在测试 RMC-6236 与现有抗癌药物联合治疗胃肠道恶性肿瘤（包括结直肠癌和胰腺癌）的疗效。此外，泛 KRAS 抑制剂 AMG 410 正在一项 I 期临床试验 (NCT07094113) 中作为单药疗法以及与帕博利珠单抗或帕尼单抗联合治疗 KRAS 改变的晚期实体瘤的疗效进行评估。 AMG 410 是一种非共价 KRAS ON/OFF 抑制剂，旨在通过提供与状态无关且可能更持久的致癌 KRAS 信号通路抑制，克服突变特异性或状态限制性药物的局限性。人们热切期待这些研究的结果，因为它们有助于阐明下一代 RAS 通路抑制剂在各种 RAS 突变肿瘤类型中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。 4.2. 间接 RAS 靶向策略大多数针对KRAS突变型结直肠癌上游调节因子或下游效应因子的治疗策略都依赖于联合疗法，这主要是由于单药治疗的固有局限性。MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路之间的相互反馈回路和补偿性串扰使肿瘤细胞能够绕过单节点抑制，因此抑制其中一条通路往往会导致另一条通路的激活或上调。 4.2.1. 靶向上游衔接蛋白靶向上游 RAS 调节因子，如 SOS1 和 SHP2，已成为 CRC 的一种有前景的治疗策略。两者均可通过促进 RAS-GTP 加载来促进 RAS 激活，抑制它们可抑制 RAS-MAPK 信号传导，从而防止反馈再激活。 SOS1抑制剂（例如BI-3406）和新型SOS1降解剂的临床前研究表明，它们在CRC细胞系和患者来源的类器官（PDO）中具有显著的抗增殖作用。值得注意的是，SOS1降解剂P7可使SOS1降解高达92%，并且其生长抑制作用显著强于BI-3406。此外，BI-3406与MEK抑制剂联合治疗已被证实可以减弱MEK抑制剂单药治疗通常引起的RAS/MAPK信号通路反馈激活。基于这些发现，SOS抑制剂BI 1701963正在一项I期临床试验（NCT04111458）中作为单药疗法以及与曲美替尼联合用药进行评估。将SOS1抑制剂与KRAS抑制剂联合使用，已被证明可以增强肺癌和结直肠癌模型中的疗效深度和持久性，有效克服KRAS抑制剂单药治疗相关的耐药机制。目前有几种SOS1抑制剂处于早期临床开发阶段，包括MRTX0902（NCT05578092），该药物正在KRAS/MAPK突变的晚期实体瘤中进行单药或联合adagrasib的评估；以及BAY3498264（NCT06659341），该药物正在KRAS G12C突变的晚期实体瘤中进行单药或联合sotorasib的评估。 SHP2 是一种上游酪氨酸磷酸酶，可传递 RTK 信号并通过通路重新激活驱动耐药性。虽然 SHP2 抑制剂单药治疗在结直肠癌 (CRC) 中疗效有限，但与 MEK/ERK 抑制剂或免疫疗法联合使用在临床前模型中显示出更高的活性。此外，靶向 SHP2 可能通过调节肿瘤微环境来增强免疫反应。目前正在进行的临床试验正在评估 SHP2 抑制剂与靶向药物联合治疗 CRC 的疗效。RMC-4630 正在进行单药治疗 (NCT03634982) 以及与 ERK 抑制剂 LY3214996 (NCT04916236) 或 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib (NCT04185883) 联合治疗的试验。 TNO155 正在与 KRAS G12C 抑制剂 JDQ443 和抗 PD-1 抗体替雷利珠单抗联合用于 KRAS G12C 突变型结直肠癌 (NCT04699188)。JAB-3068 (NCT03518554) 和 HBI-2376 (NCT05163028) 的早期试验也包括对 KRAS 或 EGFR 改变的晚期肿瘤进行 SHP2 抑制。 4.2.2. 靶向下游信号通路尽管 MAPK 通路在 KRAS 驱动的肿瘤发生中起着核心作用，但迄今为止，针对 KRAS 突变型 CRC 的 MEK 和 ERK 的临床靶向治疗疗效有限。临床前模型表明，MEK 抑制剂，如曲美替尼或比美替尼，可以抑制 CRC 细胞系和异种移植瘤的肿瘤生长和增殖，尤其是在与靶向平行或补偿通路（包括细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6)、PI3K-AKT 或 EGFR）的药物联合使用时。在早期临床试验中，MEK抑制剂单药治疗始终未能产生客观缓解，大多数患者仅表现出短暂的疾病稳定。同样，联合用药方案，例如比美替尼联合帕博西尼、克唑替尼或PI3K抑制剂，疗效充其量也只是有限，在既往接受过大量治疗的患者群体中，无进展生存期（PFS）很少超过两个月。 ERK抑制剂在临床前研究中显示出增强通路抑制的潜力，但早期临床试验表明其治疗窗口较窄且疗效存在异质性。并非所有KRAS突变都具有相同的生物学特性，这是由于密码子变异（例如G12D、G13D、G12V）、等位基因特异性信号传导以及共突变（例如TP53、PIK3CA）的存在，这些因素均会影响治疗敏感性。例如，对selumetinib的研究表明，许多KRAS突变型CRC细胞系表现出内在耐药性，其特征是ERK重新激活和持续的下游信号传导，尽管MAPK通路最初受到抑制。此外，有效抑制MAPK通路所需的剂量通常会导致不可接受的毒性，从而限制了患者可达到的抑制深度和持续时间。 MEK 和 CDK4/6 抑制剂的双重抑制在多个体内模型中显示出协同抗增殖作用和肿瘤消退作用。MEK 抑制剂可抑制 MAPK 驱动的细胞周期蛋白 D 上调，从而激活 CDK4/6 通路；因此，与 CDK4/6 抑制剂联合使用可完全阻断细胞周期进程并减少反馈激活。然而，这些令人鼓舞的研究结果尚未完全转化为临床获益。ACCRU GI-1618 II 期临床试验比较了 binimetinib 联合 palbociclib 与 TAS-102 在难治性 RAS 突变型转移性结直肠癌 (mCRC) 患者中的疗效。由于联合治疗未显示出优于标准治疗的明显优势，该研究在中期分析时因疗效不佳而提前终止。两组的中位无进展生存期 (PFS) 均为 2.1 个月，联合治疗组的中位总生存期 (OS) 为 7.7 个月，而 TAS-102 组为 6.6 个月。目前正在进行的多项平台试验正在评估KRAS G12C抑制剂联合治疗策略，旨在通过靶向补偿性信号通路来克服适应性耐药。CodeBreaK 101试验（NCT04185883）评估了索托拉西布联合曲美替尼、帕博西尼和依维莫司治疗KRAS G12C突变型肿瘤患者的疗效。同样，KontRASt-03试验（NCT05358249）正在研究选择性KRAS G12C抑制剂JDQ443联合曲美替尼或瑞博西尼治疗KRAS G12C突变型晚期实体瘤的疗效。在已完成的 I 期研究 (NCT05178888) 中，Adagrasib 与 palbociclib 联合用药进行了评估；在另一项试验 (NCT05840510) 中，Adagrasib 与 mTOR 抑制剂 nab-sirolimus 联合用药进行了评估，但该试验因公司战略重点的调整而终止。此外，divarasib 正在与 PI3Kα 抑制剂 inavolisib 联合用药 (NCT04449874) 进行研究。这些联合疗法旨在通过减轻通路再激活和耐药机制来增强疗效的深度和持续时间。表2总结了正在进行的评估 KRAS 靶向疗法的临床试验，这些疗法既可以作为单药疗法，也可以与其他疗法联合使用。表2 正在进行KRAS靶向治疗的临床试验，包括单药治疗和联合治疗。 4.3 免疫学方法 4.3.1. KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合应用致癌性KRAS突变通过损害肿瘤浸润T细胞的活性并促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成，从而改变肿瘤免疫微环境。临床前研究表明，KRAS G12C抑制可通过增加抗原呈递和CD8+ T细胞浸润来促进促炎性TME的形成。基于此，多项临床试验正在评估索托拉西布或阿达格拉西布等药物与PD-1/PD-L1抑制剂联合用药的疗效。在 CodeBreaK 100/101 试验中，索托拉西布联合帕博利珠单抗或阿特珠单抗治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者疗效有限，客观缓解率 (ORR) 为 29%，疾病控制率 (DCR) 为 83%。然而，联合治疗与较高的 3-4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 发生率相关，尤其是肝毒性，约一半接受治疗的患者出现肝毒性。大多数肝脏不良事件可通过糖皮质激素控制，并且在开始免疫治疗前先使用索托拉西布进行导入治疗可显著降低 3-4 级 TRAE 的发生率。在 KRYSTAL-7 试验中，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗治疗 PD-L1 表达 ≥50% 的患者显示出更令人鼓舞的疗效，ORR 为 59.3%，DCR 为 81.5%。尽管如此，治疗相关毒性仍然令人担忧，68.4% 的患者出现 3-4 级治疗相关不良事件 (TRAE)，3 例报告了 5 级事件。这些联合疗法旨在通过同时靶向致癌信号通路和重新激活抗肿瘤免疫，增强疗效的深度和持久性。虽然非小细胞肺癌 (NSCLC) 的临床结果令人鼓舞，但 KRAS G12C 抑制剂和免疫检查点抑制剂 (ICPI) 联合疗法在微卫星稳定型 (MSS) 患者中的疗效仍然有限，目前仍是积极研究的领域。值得注意的是，约三分之一的病例中观察到KRAS突变与MSI-H CRC共存，凸显了该亚组的分子异质性。在MSI-H/dMMR CRC中，无论KRAS突变状态如何，免疫疗法仍然是首选的一线治疗方案，因为相关的高肿瘤突变负荷和免疫原性新抗原负荷驱动了对免疫检查点抑制剂（ICPI）的敏感性。KRAS靶向治疗主要适用于KRAS突变的MSS CRC或对免疫疗法耐药的MSI-H肿瘤。 4.3.2. 过继性细胞疗法过继性细胞疗法 (ACT) 为 KRAS 突变型结直肠癌 (CRC) 提供了一种极具前景的免疫治疗方法，该亚型对免疫检查点抑制剂 (ICPI) 大多耐药。一项里程碑式的病例显示，富含 KRAS 特异性 CD8+ T 细胞（限于 HLA-C*08:02）的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 可诱导转移性 CRC 病灶消退，从而验证了该策略的概念。此后，人们开发了 T 细胞受体 (TCR) 工程化疗法，以识别 HLA 限制性表达的 G12D 和 G12V 新抗原。其中最先进的例子之一是 NW-301V，这是一种自体 TCR-T 细胞疗法，靶向由 HLA-A*11:01 呈递的 KRAS G12V 新抗原。 NW-301V 在 14 例既往接受过大量治疗的 KRAS G12V 突变型实体瘤患者（包括结直肠癌和胰腺导管腺癌）中取得了 42.9% 的客观缓解率 (ORR)，且安全性良好，细胞因子释放综合征可控。目前正在进行多项临床试验（例如 NCT03745326、NCT03190941），评估类似的 KRAS 特异性 TCR-T 疗法在实体瘤中的疗效。 4.3.3. 癌症疫苗基于疫苗的治疗方法利用KRAS突变作为肿瘤特异性新抗原，诱导KRAS靶向细胞毒性T细胞反应。早期候选疫苗，例如基于酵母的GI-4000疫苗，虽然显示出免疫原性，但临床疗效有限。而针对KRAS G12V、G12C和G13D的个性化mRNA疫苗5671，由于商业战略原因，在I期临床试验中被终止（NCT03948763）。最近，SLATE-KRAS疫苗利用编码自扩增mRNA的黑猩猩腺病毒载体，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和微卫星稳定型结直肠癌（CRC）中，通过放射学和循环肿瘤DNA（ctDNA）检测证实了其KRAS特异性免疫反应的活性，因此正在进行与自体T细胞疗法联合治疗的II期临床试验（NCT06253520）。尽管个性化 mRNA 疫苗具有巨大的潜力，但其发展受到生产周期长、生产成本高的制约，限制了其广泛的临床应用。 AMPLIFY-201 I期临床试验评估了ELI-002 2P（一种基于肽的淋巴结靶向癌症疫苗，针对KRAS G12D和G12R突变）在25例术后残留病灶患者（20例胰腺导管腺癌，5例结直肠癌）中的疗效。该疫苗耐受性良好，在84%的患者中诱导了针对突变型KRAS的特异性T细胞应答，其中24%的患者（3例胰腺导管腺癌，3例结直肠癌）的循环肿瘤DNA（ctDNA）被清除。T细胞应答强烈的患者无复发生存期和总生存期均有所改善，凸显了免疫激活与临床获益之间的相关性。此外，67%的患者出现了针对非疫苗靶向肿瘤新抗原的T细胞应答，表明该疫苗具有诱导更广泛的抗肿瘤免疫应答的潜力。基于这些结果，一项更大规模的 2 期研究已完成下一代疫苗 ELI-002 79 的招募，该疫苗旨在针对更广泛的KRAS突变（NCT05726864）。 5. 讨论与未来方向随着索托拉西布和阿达格拉西布等KRAS G12C抑制剂的临床成功，KRAS突变型结直肠癌的治疗格局正在迅速演变。这些药物已展现出显著的临床活性，在既往接受过治疗的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌患者中，其疗效优于既往的标准疗法。然而，单药KRAS G12C抑制剂疗效有限，凸显了适应性耐药的挑战，这种耐药通常由平行信号通路（包括EGFR和其他受体酪氨酸激酶）的反馈激活介导。为了应对这些耐药机制，联合治疗策略——尤其是EGFR和KRAS G12C双重阻断——与单药治疗相比，显著提高了缓解率和无进展生存期（PFS），为该亚群的靶向治疗建立了新的范式。此外，具有更优药理特性和更强靶向结合能力的新一代KRAS G12C抑制剂的研发也展现出令人鼓舞的早期结果，有望克服第一代药物的一些局限性。然而，KRAS G12C突变仅占CRC中KRAS改变的一小部分，这凸显了将治疗策略扩展到G12C以外的迫切需求。泛RAS抑制剂、针对其他KRAS变体（例如G12D、G12V）的等位基因特异性抑制剂以及RAS(ON)抑制剂的研发正在加速推进，为治疗更广泛的KRAS驱动型癌症提供了令人振奋的潜力。然而，这些药物的早期研究揭示了诸多挑战，尤其是在毒性和靶向效应方面。例如，泛RAS抑制剂daraxonrasib与较高的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率（高达34%）相关，最常见的是皮肤毒性。目前已实施了一些预防性策略，包括使用四环素类药物，以及其他支持性措施，例如局部应用类固醇、局部应用抗生素和口服氨苯砜。这些策略对于改善新型泛RAS抑制剂的疗效，并最大限度地发挥其在临床实践中的治疗潜力至关重要。近期出现的双靶点策略，即G12D选择性药物与多RAS抑制剂联合应用，展示了一种可推广至G12C的潜在模型。尽管这些策略具有潜在的临床获益，但也引发了人们对不良反应增加的担忧，例如皮肤毒性、胃肠道问题、肝酶异常和血液系统并发症，这些不良反应在RAS靶向治疗中较为常见。此外，在这些双靶点方案中是否仍需同时抑制EGFR尚不确定。此类联合疗法能否在不加剧不良反应的情况下提供更高的治疗指数，仍然是一个值得进一步研究的关键问题。除了靶向联合抑制策略外，人们越来越关注将化疗或免疫疗法与通路靶向药物相结合的合理联合治疗策略。里程碑式的BOND试验支持了抗EGFR疗法与伊立替康之间可能存在协同作用。该试验表明，在伊立替康耐药的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，西妥昔单抗联合伊立替康的疗效显著优于单用西妥昔单抗，提示EGFR阻断可以恢复化疗诱导的细胞毒性。这提示KRAS G12C抑制可能同样能够创造一种治疗环境，使再次使用伊立替康更加有效。相反，既往研究也表明，在RAS突变肿瘤中，FOLFOX方案联合抗EGFR疗法与较差的疗效相关，这使得人们不确定当加入直接RAS抑制剂时，这种拮抗作用是否仍然存在。需要进一步研究以确定这是否代表真正的生物协同作用，或者仅仅反映了患者的选择和残余的化疗敏感性。联合免疫疗法和KRAS G12C抑制剂治疗中观察到的高级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率较高，一些研究报道的发生率接近68%，这仍然是其更广泛临床应用的重要限制因素。这些毒性反应通常包括免疫相关事件，凸显了在此背景下开发耐受性更高的免疫调节方法的必要性。一种新兴策略是使用抗PD-1/VEGF双特异性抗体，这可能是一种有前景的策略，能够在提高耐受性的同时增强抗肿瘤免疫力。VEGF是肿瘤血管生成的核心驱动因素，也是肿瘤微环境（TME）的关键调节因子，影响免疫细胞浸润和髓系细胞活性。VEGF抑制剂与免疫检查点阻断剂联合应用在临床前模型和早期临床研究中显示出协同抗肿瘤活性。一项早期研究报告称，在接受一线 ivonescimab（抗 PD1/VEGF 双特异性抗体）加 FOLFOXIRI 治疗的 22 名微卫星稳定型 mCRC 患者中，ORR 达到了令人印象深刻的 82%，这突显了 VEGF 调节的免疫启动在通常对免疫疗法耐药的情况下增强治疗效果的潜力。目前，多种抗PD-1/VEGF双特异性抗体正进入临床评估阶段，主要针对无BRAF突变的微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）患者。尽管这些试验并非专门针对KRAS突变型疾病，但它们可能为VEGF调控的免疫启动能否在保持可接受的毒性水平的同时提高疗效提供重要见解。在新兴的III期一线转移性结直肠癌（mCRC）试验中，包括C6461003（PF-08634404；NCT07222800）、Harmoni-GI3（Ivonescimab；NCT07228832）和ROSETTA CRC-203（Pumitamig；NCT07221357），这些试验均比较了化疗联合抗PD-1/VEGF双特异性抗体与化疗联合贝伐珠单抗（作为对照组）的疗效。 6. 结论 KRAS靶向疗法的研发已开始重塑结直肠癌（CRC）的治疗模式，解决了以往被认为“不可成药”的致癌驱动基因问题。然而，耐药性的快速出现以及潜在机制的异质性促使人们转向泛RAS抑制剂和合理的联合治疗方案。尽管如此，仍存在诸多挑战，尤其是在毒性、继发性耐药机制、靶点特异性以及如何在不影响耐受性的前提下实现持久疗效等方面。预测性生物标志物的开发和验证对于指导KRAS驱动型CRC的治疗选择至关重要。循环肿瘤DNA（ctDNA）正日益被用作一种微创工具，用于分子谱分析和实时监测治疗反应及耐药性的出现。然而，仍需开展更多前瞻性研究，以确定其在常规临床实践中的最佳应用和经济可持续性。尽管近年来取得了一些进展，但KRAS靶向疗法的耐药机制仍未完全阐明。其潜在机制的复杂性才刚刚开始被揭示，因此需要进一步研究耐药生物学、药物优化、联合用药方案以及生物标志物指导下的药物选择，才能充分发挥KRAS靶向疗法的治疗潜力。微信号：maple31415926 点击“转发”吧

2025-08-02

·精准药物

【综述】一文带你读懂靶向KRAS的药物研发最新进展

01KRAS突变的生物学特征 No.1KRAS信号激活与突变机制◆ RAS基因家族：RAS基因家族包括HRAS、KRAS、NRAS，均为癌基因，其中KRAS是癌症中突变最频繁的亚型(占RAS突变的81%)，其次为NRAS(15%)和HRAS(4%)。◆ KRAS蛋白：是KRAS基因的产物，属于小GTP酶家族，在活性GTP结合状态(KRAS(ON))和失活GDP结合状态(KRAS(OFF))之间动态转换，调控细胞增殖、生存等信号。图1 KRAS GTPase蛋白序列和结构◆ KRAS激活：上游RTK(如EGFR)通过SOS1促进KRAS-GTP形成，下游激活RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等通路，驱动肿瘤发生。图2 KRAS的激活状态及其对信号通路的影响◆ KRAS突变：KRAS突变占人类癌症的20%以上，通过破坏GTP结合口袋的构象，导致GTP酶活性降低，维持KRAS持续激活状态，驱动肿瘤生长。 No.2KRAS突变类型与表达调控◆ KRAS突变类型与肿瘤分布：KRAS突变中约95%发生在G12位点，其次为G13(3–5%)和Q61(1–2%)。G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R、G12S等，其中G12C、G12D、G12V占所有KRAS突变的60–70%。①G12C：约13%，多见于非小细胞肺癌(12–15%)，在结直肠癌(2–3%)和胰腺癌(<1%)中罕见。②G12D：约26%，是结直肠癌(30–40%)和胰腺癌(40–50%)的最常见突变亚型。③G12V：约21%，在子宫内膜癌、卵巢癌中占比可达15–20%。图3 各种癌症类型的KRAS突变率◆ KRAS突变受非编码RNA的调控①长链非编码RNA(lncRNA)：lncRNA通过调控染色质重塑和转录因子活性，维持KRAS突变细胞的恶性表型。②微小RNA(miRNA)：miRNA通过靶向KRAS的3'UTR或下游通路组件，调节信号传导强度。 No.3KRAS突变对肿瘤微环境与代谢的影响◆ KRAS突变对肿瘤微环境与细胞行为影响①癌相关成纤维细胞(CAFs)重编程：KRAS激活TFCP2，诱导CAFs向脂质富集细胞分化，促进血管生成和肿瘤进展。②免疫微环境抑制：KRAS突变通过分泌TGF-β、IL-6等细胞因子，招募调节性T细胞(Treg)和髓系抑制细胞(MDSCs)，形成免疫抑制微环境，削弱抗肿瘤免疫应答。③癌症干细胞(CSCs)维持：KRAS突变激活CDK1，促进蛋白O-乙酰葡糖胺糖基化修饰，上调CSC标志物SOX2，增强肿瘤干细胞的自我更新和治疗耐药性。④巨胞饮作用(MP)激活：KRAS突变激活MP，增强细胞对营养物质的摄取，支持肿瘤在代谢压力下的生存。⑤细胞竞争与侵袭：KRAS突变激活NF-κB-MMP21通路，促进肿瘤细胞对邻近正常细胞的排斥和扩散浸润，增强肿瘤的侵袭性。图4 靶向致癌KRAS驱动的肿瘤中的代谢途径◆ KRAS突变促进代谢重编程①糖酵解与谷氨酰胺利用增强：KRAS突变上调己糖激酶、谷氨酰胺酶等酶活性，促进有氧糖酵解和谷氨酰胺分解，为肿瘤细胞提供能量和生物合成前体。②天冬氨酸代谢依赖：突变型KRAS激活PCK1、ASS1等酶，增强天冬氨酸和尿素循环代谢，维持核苷酸合成和氧化还原平衡，支持细胞快速增殖。图5 受致癌KRAS突变影响的KRAS蛋白和代谢途径 No.4KRAS突变的常用检测技术与局限◆ 检测方法①直接测序法(如Sanger测序)：敏感性低(需肿瘤细胞占比≥10–25%)，可检测未知突变。②BEAMing技术：敏感性高(可检测<1%突变)，但临床常规应用受成本限制。③焦磷酸测序(Pyrosequencing)：在FIRE-3试验中用于KRAS突变检测，灵敏度1–10%。④Luminex技术：敏感性约1–10%，在RASKET试验中用于KRAS突变分型◆ 临床局限性①样本质量影响：石蜡包埋样本的DNA降解可导致G>A、C>T伪突变，影响结果准确性。②异质性检测：部分KRAS突变呈亚克隆状态，突变等位基因频率低时易漏检。RenyuBio仁域生物02KRASG12C突变 No.1KRASG12C突变的分子特征该突变指KRAS蛋白第12位的甘氨酸被半胱氨酸取代，导致KRAS(OFF)状态积累。这种突变会通过空间位阻阻止GTP酶激活蛋白(GAPs)的相互作用，降低GTP酶活性，进而使活性KRASG12C-GTP蛋白(KRAS(ON))增多。图6 处于失活GDP结合状态的KRASG12C蛋白模型 No.2KRASG12C突变频率与分布◆ 肺癌方面：在非小细胞肺癌(NSCLC)中，KRASG12C突变约占13%-25%，在肺腺癌中更为常见。不同种族和性别存在差异，女性患者的突变率相对较高，且该突变与吸烟密切相关，多见于吸烟者。图7 NSCLC中的热点KRAS突变◆ 结直肠癌方面：在转移性结直肠癌(mCRC)中，KRASG12C突变发生率约为3%。在所有结直肠癌样本中，其突变频率低于G12D、G12V等突变类型，占比约3.4%。 No.3KRASG12C突变的相关临床特征◆ 肺癌临床特征：携带KRASG12C突变的NSCLC患者，肿瘤生长相对迅速，容易发生转移，常见转移部位包括脑等。患者对传统化疗和免疫疗法反应较差，预后不佳，生存期较短。◆ 结直肠癌临床特征：KRASG12C突变的结直肠癌患者，无进展生存期(PFS)较差，接受化疗时，一线化疗的中位PFS为6.4个月，二线为3.9个月，三线为3.0个月。与KRAS非G12C突变患者相比，总生存期(OS)更差。 No.4KRASG12C突变的分子机制与信号通路◆ 突变影响蛋白活性：正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP和GDP在激活和失活状态间转换，调控细胞生长和分化。KRASG12C突变导致第12位氨基酸由甘氨酸突变为半胱氨酸，使KRAS蛋白对GTP的亲和力增强，持续处于激活状态，无法正常调控细胞，促进肿瘤细胞的增殖和存活。◆ 激活下游信号通路：激活态的KRASG12C蛋白可激活下游的MAPK和PI3K-AKT等信号通路。如在MAPK通路中，激活RAF、MEK、ERK等，促进细胞增殖、分化和存活；在PI3K-AKT通路中，激活AKT，抑制细胞凋亡，增强细胞的生存能力。◆ 与其他基因的关系：在肺癌中，KRASG12C突变常与TP53、STK11等基因突变共存，但与EGFR突变、EML4-ALK融合等驱动突变互斥。在结直肠癌中，KRASG12C突变与其他驱动突变大多相互排斥，仅少数病例存在相关共突变。RenyuBio仁域生物03KRASG12D突变 No.1KRASG12D突变的分子特征与临床意义◆ 突变机制：KRASG12D突变指KRAS蛋白第12位甘氨酸被天冬氨酸取代，导致GTP酶活性降低，使KRAS持续处于GTP结合的激活状态，激活下游MAPK(如ERK)和PI3K-AKT信号通路，驱动细胞异常增殖。◆ 信号激活：突变蛋白通过与SOS1(鸟嘌呤核苷酸交换因子)结合，促进GDP向GTP转换，维持信号持续传导；同时，其天冬氨酸(Asp12)可与抑制剂形成盐桥，为药物设计提供靶点。◆ 与其他信号通路的交互①ERBB家族依赖：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效。②RhoA/Wnt信号：KRASG12D激活RhoA，抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。◆ 临床预后与治疗敏感性①预后争议：部分研究显示KRASG12D突变与更短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关，但也有研究认为其预后影响与其他KRAS亚型无显著差异。②治疗响应：KRASG12D突变患者对贝伐珠单抗敏感性较低，且STK11/KEAP1共突变会削弱免疫治疗效果。 No.2KRASG12D相关信号通路与调控网络◆ 核心信号通路①ERBB-RAS-ERK轴：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效🔶4-44🔶。②SOS1-KRAS相互作用：SOS1作为鸟嘌呤核苷酸交换因子，促进KRASG12D的GTP结合，其抑制剂(如BI-3406)可阻断KRAS激活。◆ 非经典通路调控①RhoA/Wnt信号：KRASG12D通过抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。②NF-κB通路：KRASG12D与IKKα协同激活NF-κB，促进肿瘤生存，其抑制剂硼替佐米在侵袭性黏液腺癌中显示部分活性。RenyuBio仁域生物04不同KRAS突变亚型的差异(G12C vs G12D) No.1分子机制与信号通路差异◆ 构象与结合特性①G12C：突变产生的半胱氨酸可与抑制剂共价结合(如Sotorasib)，锁定KRAS于失活状态。②G12D：天冬氨酸(Asp12)通过盐桥与抑制剂结合(如MRTX1133)，但无法形成共价键，需依赖非共价相互作用。◆ 下游信号通路激活模式①G12C：主要激活RAF/MEK/ERK通路，对RALGDS结合影响较小。②G12D：因Asp12的空间位阻，干扰KRAS同源二聚体形成及RALGDS结合，导致RAL信号未激活。此外，G12D激活PI3K/AKT通路的能力更强，且依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)的上游信号。 No.2共突变模式差异◆ 常见共突变①G12C：常与TP53(17–50%)、KEAP1(6–23%)、STK11(10–28%)共突变。②G12D：合并STK11(15.9%)、TP53(33.6%)、KEAP1(9.4%)突变较多，其中STK11/KEAP1共突变与不良预后相关。◆ 与其他驱动突变的互斥性：均与EGFR突变、EML4-ALK融合互斥，但G12D突变与EGFR共突变率(11.6%)略高于G12C。 No.3药物开发策略差异◆ 抑制剂设计思路①G12C：利用半胱氨酸的共价结合特性开发抑制剂。②G12D：依赖非共价结合(如盐桥、氢键)，需设计与Asp12特异性作用的分子(如MRTX1133的吡啶并嘧啶骨架)。◆ 联合治疗策略：G12D因依赖ERBB信号，需联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)增强疗效；而G12C更常与免疫治疗或SHP2抑制剂联用。RenyuBio仁域生物05KRAS靶向治疗进展与药物开发图8 KRAS的直接抑制剂 No.1KRASG12C抑制剂：从突破到局限◆ 作用机制：首款获批的KRASG12C抑制剂(如Sotorasib、Adagrasib)为“OFF状态”抑制剂，通过与KRASG12C(OFF)中突变的半胱氨酸12附近的变构结合口袋(P2口袋)共价结合，阻止GDP向GTP转换，从而抑制RAS-效应器相互作用。尽管KRASG12C突变会导致KRAS(ON)积累，但细胞中仍有25%的KRAS处于GDP结合的失活状态，这为抑制剂发挥作用提供了可能。图9 对OFF状态KRASG12C抑制剂的“靶向”和“脱靶”机制总结◆ 第一代抑制剂的突破与局限①Sotorasib(AMG510)：通过与G12C半胱氨酸共价结合，锁定其于失活状态(KRAS(OFF))。在NSCLC中ORR达33.3%，mPFS6.9个月，但在结直肠癌(CRC)中ORR仅约10%，联合Panitumumab在结直肠癌中mPFS达5.6个月。②Adagrasib(MRTX849)：选择性结合KRASG12C-GDP，II期试验显示NSCLC患者ORR为42.9%，联合Cetuximab使结直肠癌ORR提升至34%。③局限性：由于KRAS在GDP和GTP结合状态之间的动态“循环”，使得靶向GDP结合形式无法完全阻断致癌驱动。图10 KRASG12C的耐药机制◆ 第二代抑制剂的优化：提升靶点占有率、延长作用时间，克服第一代抑制剂的耐药问题(如H95D突变)①D-1553：一种新型口服强效KRASG12C抑制剂。I期研究中，NSCLC患者ORR达40.5%，DCR为91.9%，脑转移患者ORR17%(样本量6例)。安全性方面，94.9%的患者出现治疗相关不良事件，38.0%的患者发生3级或4级不良事件，多数不良事件可控。②GDC-6036(Divarasib)：亲和力比Sotorasib高5-20倍，单药ORR29.1%，联合Cetuximab在CRC中ORR达62.5%，mPFS8.1个月。③LY3537982(Olomorasib)：一种强效抑制剂，能实现持续的>90%的靶点占有率，对第一代抑制剂耐药患者仍有效。LOXO-RAS-20001试验显示安全性良好，颅内结果待公布。④FMC-376：能同时结合KRAS-GDP和GTP构象，对“ON”状态KRAS耐药突变的活性比Adagrasib高14-30倍，已进入I/II期临床试验。⑤IBI351：一种不可逆的KRASG12C共价抑制剂。II期研究确认ORR为46.6%，DCR为90.5%，脑转移患者疗效未单报。⑥D3S-001：快速靶标结合动力学，30分钟内实现>95%靶标占有率，对Sotorasib耐药模型有效，I期试验显示持久响应。表1 KRASG12 抑制剂在非小细胞肺癌中的应用◆ 联合治疗策略①EGFR抑制剂联用：Sotorasib联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)在小鼠模型中可克服CRC中的EGFR反馈激活，使联合治疗ORR提升至43%，显著高于单药22%。②免疫治疗联合：Sotorasib可重塑肿瘤微环境为促炎状态，与PD-(L)1抑制剂联用在肺癌模型中增强疗效，但CRC中因免疫抑制微环境需进一步验证。图11 临床研究中增强KRASG12C系列抑制剂疗效的组合策略 No.2KRASG12D抑制剂：非共价结合的新探索◆ KRASG12D非共价小分子抑制剂①MRTX1133：非共价结合SwitchII口袋，抑制SOS1催化的核苷酸交换，阻断KRAS-GTP形成。临床前模型中抑制胰腺癌和结直肠癌细胞增殖，I/II期试验正在评估，但因药代动力学问题已终止。②TH-Z816/TH-Z827/TH-Z835：以G12C抑制剂MRTX22为骨架，引入烷基胺基团与Asp12形成盐桥，选择性结合KRASG12D-GDP/GTP，阻断KRAS-RAF相互作用，抑制MAPK和PI3K/mTOR通路。◆ KRASG12D抑制性肽类(KS-58、NKTP-3)①NKTP-3：双靶点环肽，先结合癌细胞膜NRP1，再进入细胞与KRASG12D结合，抑制AKT和ERK磷酸化，在A427细胞异种移植模型中显著抗肿瘤，无明显毒性。②KS-58：KRpep-2d衍生物，通过双环结构阻断KRAS-SOS1和KRAS-BRAF相互作用，选择性抑制KRASG12D阳性细胞(如A427、PANC-1)增殖，体内模型中肿瘤缩小但药代动力学需优化。表2 KRASG12D抑制剂临床试验◆ 联合EGFR抑制剂的协同效应：CRC中KRASG12D突变依赖EGFR上游信号，MRTX1133联合西妥昔单抗可阻断反馈激活，在细胞模型中抑制PI3K/AKT和ERK磷酸化，延缓耐药发生。 No.3泛KRAS与通路靶向药物：突破突变亚型限制◆ 泛KRAS抑制剂①BI-2865：非共价结合KRAS非激活态，抑制G12D/V突变细胞增殖，通过阻止核苷酸交换发挥作用，但可能因激活其他RAS亚型(如HRAS/NRAS)导致耐药，对抑制作用较弱。②ADT-007：新型泛RAS抑制剂，在CRC小鼠模型中诱导肿瘤凋亡，机制为靶向RAS效应器结构域，对G12C/D/V突变均有效。 No.4新型疗法：从降解剂到免疫干预◆ KRAS(ON)抑制剂：靶向激活态KRAS通过“分子胶水”技术结合KRAS激活态(GTP-bound)，诱导其与免疫亲和素CyclophilinA(CYPA)形成稳定三元复合物，阻断KRAS与下游效应蛋白(如RAF)的相互作用，抑制下游信号传导。区别于KRAS(OFF)抑制剂(如Sotorasib)，KRAS(ON)抑制剂可靶向多种突变亚型(如G12D、G12V)，且不依赖KRAS的GDP结合状态。代表药物RMC-6236(G12C/D/V等突变)、RMC-9805(G12D)、RMC-6291、BBO-8520等。◆ PROTAC降解剂：诱导KRAS蛋白降解双功能分子通过E3泛素连接酶配体(如VHL)与KRAS结合域连接，招募E3酶标记KRAS蛋白，经蛋白酶体降解，实现靶向敲低。代表药物ASP3082(G12D)、XX4–88、ACBI3、LC-2等。◆ 抗RAS疫苗(GI-4000、TG02)①GI-4000：热灭活重组酵母表达KRAS突变肽，PhaseI试验显示可诱导T细胞应答，与PD-1抑制剂联用治疗KRAS突变型CRC的安全性已验证。②mRNA疫苗(mRNA-5671)：编码KRAS突变新抗原，刺激CD8+T细胞应答，正进行PhaseI试验评估联合pembrolizumab的疗效。◆ 核酸药物：剪接调控与ASO利用反义寡核苷酸(ASO)靶向KRAS突变转录本，或通过剪接调控诱导突变型KRAS降解。例如，针对KRASQ61K突变的剪接调节剂可选择性杀伤突变细胞，避免野生型KRAS抑制毒性。图12 KRAS抑制剂目前临床试验总结 No.5靶向KRAS信号通路的间接策略图13 靶向KRAS信号通路的间接策略◆ SOS1抑制剂①BI-3406：结合SOS1催化域，阻止其与KRAS相互作用，减少GTP-KRAS形成，对G12D/E/V突变肿瘤有效，与MEK抑制剂联用可增强疗效。②BAY-293：靶向SOS1表面口袋，阻断KRAS-SOS1复合物形成，与KRASG12D共价抑制剂联用有协同效应。◆ MEK抑制剂：单药疗效有限，但与免疫治疗(如抗PD-L1)联合可增强肿瘤微环境T细胞浸润。图14 RAS抑制剂表现出不同的作用机制◆ SHP2抑制剂①RMC-4550/SHP099：变构抑制SHP2，阻断SOS1介导的KRAS激活，降低RAS-ERK信号，对KRASG12D突变细胞敏感。②RMC-4630/TN0155：变构抑制SHP2，阻断RTK介导的KRAS激活，与KRASG12C抑制剂联用可降低RAS-ERK信号，克服反馈耐药，PhaseI/II试验正在进行中。◆ GRP78/HSP90抑制剂①HA15/YuW70：靶向ER分子伴侣GRP78，减少KRASG12D蛋白成熟，同时抑制PI3K、TGF-β等通路，诱导ER应激和细胞凋亡，对KRAS突变型CRC细胞具选择性毒性。图15 RAS抑制剂的临床阶段表3 靶向KRAS信号通路的间接策略RenyuBio仁域生物06KRAS耐药机制分类与联合治疗 No.1原发性耐药与KEAP1、SMARCA4、CDKN2A等基因突变相关，这些突变会导致患者对KRAS抑制剂治疗的临床结局更差，疾病早期进展风险升高。 No.2获得性耐药◆ “靶向”耐药机制(KRAS自身突变)①KRAS基因二次突变：KRASG12基因发生二次突变(如G12D、G12V)，或KRAS其他位点突变(如R68S、H95D)，阻止抑制剂结合或激活下游通路。②KRAS拷贝数扩增：突变型KRAS基因扩增或拷贝数增加，会增强信号输出，降低抑制剂的相对作用效率。◆ “非靶向”机制(旁路激活)①上游受体酪氨酸激酶(RTK)基因：如EGFR、MET，扩增或突变，激活KRAS非依赖的信号通路。②下游通路基因：如NRAS、BRAF、PI3KCA，激活突变，或抑癌基因(如PTEN)失活突变，绕过KRAS调控。③其他：基因融合(如EML4-ALK)或MET扩增，通过HGF/MET通路激活AKT和ERK。图16 KRAS抑制期间结直肠癌的耐药机制 No.3非遗传机制耐药◆ 生长因子受体(GFR)上游再激活：EGFR、HER2等RTK快速激活，增加KRAS突变型蛋白输出并激活野生型KRAS/NRAS，恢复MAPK信号。如Sotorasib治疗后48小时内可观察到ERK和RSK磷酸化升高。◆ 上皮-间质转化(EMT)：KRAS抑制剂诱导EMT，通过TGF-β信号增强肿瘤细胞迁移能力，同时激活PI3K/AKT通路，形成耐药微环境。◆ Wnt/β-catenin通路：Wnt/β-catenin通路与KRAS突变协同激活，促进肿瘤细胞存活。例如，β-catenin与突变KRAS结合可增强其稳定性，削弱抑制剂效果。◆ 血脑屏障(BBB)：BBB限制药物进入中枢神经系统(CNS)，导致脑转移灶药物浓度不足，形成局部耐药。◆ 肿瘤微环境(TME)：KRAS突变肿瘤的TME具有免疫抑制性，RAS抑制可短暂降低免疫抑制，增强免疫治疗敏感性，但具体耐药机制尚不明确。 No.4联合治疗策略为应对耐药问题，联合治疗策略不断发展，包括RTK抑制(如联合EGFR抑制剂)、SHP2抑制(联合SHP2抑制剂阻断RTK-RAS信号)、免疫与代谢靶向联合(如联合PD-1抑制剂重塑肿瘤微环境，或联合代谢调节剂诱导突变细胞能量危机)等。表4 临床试验中当前RAS抑制剂的单一和联合疗法RenyuBio仁域生物07挑战与未来方向 No.1当前瓶颈◆ 耐药机制复杂：KRAS抑制剂治疗后可出现H95/Y96突变、PI3K通路激活或YAP/TEAD核转位，需联合多靶点抑制。◆ 器官特异性差异：CRC中KRAS突变依赖EGFR反馈激活，而肺癌更依赖免疫微环境，需开发适配CRC生物学特征的联合方案。 No.2未来策略◆ 共价KRASG12D抑制剂开发：借鉴G12C抑制剂思路，设计与Asp12共价结合的分子，提升结合稳定性。◆ 液体活检动态监测：通过ctDNA追踪KRAS突变克隆演变，如治疗中出现G12D二次突变，及时切换至MRTX1133联合方案。◆ 代谢靶向联合：针对KRAS突变细胞的谷氨酰胺依赖，联用谷氨酰胺酶抑制剂(如CB-839)与KRAS抑制剂，诱导能量危机。RenyuBio仁域生物抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台参考文献Jiang M, Ma S, Xuan Y, Chen K. Synthetic approaches and clinical application of KRAS inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2025 Jul 5;291:117626.Dong P, Ni J, Zheng X, Wang M, Yang M, Han H. Small molecules for Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog mutant cancers: Past, present, and future. Eur J Pharmacol. 2025 Jun 5;996:177428. Isermann T, Sers C, Der CJ, Papke B. KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116. Takeda M, Yoshida S, Inoue T, Sekido Y, Hata T, Hamabe A, Ogino T, Miyoshi N, Uemura M, Yamamoto H, Doki Y, Eguchi H. The Role of KRAS Mutations in Colorectal Cancer: Biological Insights, Clinical Implications, and Future Therapeutic Perspectives. Cancers (Basel). 2025 Jan 27;17(3):428. Shi Y, Zheng H, Wang T, Zhou S, Zhao S, Li M, Cao B. Targeting KRAS: from metabolic regulation to cancer treatment. Mol Cancer. 2025 Jan 11;24(1):9. Liguori L, Salomone F, Viggiano A, Sabbatino F, Pepe S, Formisano L, Bianco R, Servetto A. KRAS mutations in advanced non-small cell lung cancer: From biology to novel therapeutic strategies. Crit Rev Oncol Hematol. 2025 Jan;205:104554. Cox AD, Der CJ. "Undruggable KRAS": druggable after all. Genes Dev. 2025 Jan 7;39(1-2):132-162.Deming DA. Development of KRAS Inhibitors and Their Role for Metastatic Colorectal Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2025 Jan 3;23(1):e247067. Zhao R, Shu Y, Xu W, Jiang F, Ran P, Pan L, Wang J, Wang W, Zhao J, Wang Y, Fu G. The efficacy of immunotherapy in non-small cell lung cancer with KRAS mutation: a systematic review and meta-analysis. Cancer Cell Int. 2024 Nov 1;24(1):361. Chour A, Toffart AC, Berton E, Duruisseaux M. Mechanisms of resistance to KRASG12C inhibitors in KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer. Front Oncol. 2024 Sep 5;14:1328728.Tang Y, Pu X, Yuan X, Pang Z, Li F, Wang X. Targeting KRASG12D mutation in non-small cell lung cancer: molecular mechanisms and therapeutic potential. Cancer Gene Ther. 2024 Jul;31(7):961-969. Piazza GA, Chandrasekaran P, Maxuitenko YY, Budhwani KI. Assessment of KRASG12C inhibitors for colorectal cancer. Front Oncol. 2024 Jun 24;14:1412435.Tang M, Wu Y, Bai X, Lu Y. KRASG12C Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Review. Onco Targets Ther. 2024 Aug 24;17:683-695. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

申请上市

2025-08-02

·靶点圈

一文带你读懂KRAS从“不可成药”到靶向突破的成功奥秘

01KRAS突变的生物学特征 No.1KRAS信号激活与突变机制◆ RAS基因家族：RAS基因家族包括HRAS、KRAS、NRAS，均为癌基因，其中KRAS是癌症中突变最频繁的亚型(占RAS突变的81%)，其次为NRAS(15%)和HRAS(4%)。◆ KRAS蛋白：是KRAS基因的产物，属于小GTP酶家族，在活性GTP结合状态(KRAS(ON))和失活GDP结合状态(KRAS(OFF))之间动态转换，调控细胞增殖、生存等信号。图1 KRAS GTPase蛋白序列和结构◆ KRAS激活：上游RTK(如EGFR)通过SOS1促进KRAS-GTP形成，下游激活RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等通路，驱动肿瘤发生。图2 KRAS的激活状态及其对信号通路的影响◆ KRAS突变：KRAS突变占人类癌症的20%以上，通过破坏GTP结合口袋的构象，导致GTP酶活性降低，维持KRAS持续激活状态，驱动肿瘤生长。 No.2KRAS突变类型与表达调控◆ KRAS突变类型与肿瘤分布：KRAS突变中约95%发生在G12位点，其次为G13(3–5%)和Q61(1–2%)。G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R、G12S等，其中G12C、G12D、G12V占所有KRAS突变的60–70%。①G12C：约13%，多见于非小细胞肺癌(12–15%)，在结直肠癌(2–3%)和胰腺癌(<1%)中罕见。②G12D：约26%，是结直肠癌(30–40%)和胰腺癌(40–50%)的最常见突变亚型。③G12V：约21%，在子宫内膜癌、卵巢癌中占比可达15–20%。图3 各种癌症类型的KRAS突变率◆ KRAS突变受非编码RNA的调控①长链非编码RNA(lncRNA)：lncRNA通过调控染色质重塑和转录因子活性，维持KRAS突变细胞的恶性表型。②微小RNA(miRNA)：miRNA通过靶向KRAS的3'UTR或下游通路组件，调节信号传导强度。 No.3KRAS突变对肿瘤微环境与代谢的影响◆ KRAS突变对肿瘤微环境与细胞行为影响①癌相关成纤维细胞(CAFs)重编程：KRAS激活TFCP2，诱导CAFs向脂质富集细胞分化，促进血管生成和肿瘤进展。②免疫微环境抑制：KRAS突变通过分泌TGF-β、IL-6等细胞因子，招募调节性T细胞(Treg)和髓系抑制细胞(MDSCs)，形成免疫抑制微环境，削弱抗肿瘤免疫应答。③癌症干细胞(CSCs)维持：KRAS突变激活CDK1，促进蛋白O-乙酰葡糖胺糖基化修饰，上调CSC标志物SOX2，增强肿瘤干细胞的自我更新和治疗耐药性。④巨胞饮作用(MP)激活：KRAS突变激活MP，增强细胞对营养物质的摄取，支持肿瘤在代谢压力下的生存。⑤细胞竞争与侵袭：KRAS突变激活NF-κB-MMP21通路，促进肿瘤细胞对邻近正常细胞的排斥和扩散浸润，增强肿瘤的侵袭性。图4 靶向致癌KRAS驱动的肿瘤中的代谢途径◆ KRAS突变促进代谢重编程①糖酵解与谷氨酰胺利用增强：KRAS突变上调己糖激酶、谷氨酰胺酶等酶活性，促进有氧糖酵解和谷氨酰胺分解，为肿瘤细胞提供能量和生物合成前体。②天冬氨酸代谢依赖：突变型KRAS激活PCK1、ASS1等酶，增强天冬氨酸和尿素循环代谢，维持核苷酸合成和氧化还原平衡，支持细胞快速增殖。图5 受致癌KRAS突变影响的KRAS蛋白和代谢途径 No.4KRAS突变的常用检测技术与局限◆ 检测方法①直接测序法(如Sanger测序)：敏感性低(需肿瘤细胞占比≥10–25%)，可检测未知突变。②BEAMing技术：敏感性高(可检测<1%突变)，但临床常规应用受成本限制。③焦磷酸测序(Pyrosequencing)：在FIRE-3试验中用于KRAS突变检测，灵敏度1–10%。④Luminex技术：敏感性约1–10%，在RASKET试验中用于KRAS突变分型◆ 临床局限性①样本质量影响：石蜡包埋样本的DNA降解可导致G>A、C>T伪突变，影响结果准确性。②异质性检测：部分KRAS突变呈亚克隆状态，突变等位基因频率低时易漏检。RenyuBio仁域生物02KRASG12C突变 No.1KRASG12C突变的分子特征该突变指KRAS蛋白第12位的甘氨酸被半胱氨酸取代，导致KRAS(OFF)状态积累。这种突变会通过空间位阻阻止GTP酶激活蛋白(GAPs)的相互作用，降低GTP酶活性，进而使活性KRASG12C-GTP蛋白(KRAS(ON))增多。图6 处于失活GDP结合状态的KRASG12C蛋白模型 No.2KRASG12C突变频率与分布◆ 肺癌方面：在非小细胞肺癌(NSCLC)中，KRASG12C突变约占13%-25%，在肺腺癌中更为常见。不同种族和性别存在差异，女性患者的突变率相对较高，且该突变与吸烟密切相关，多见于吸烟者。图7 NSCLC中的热点KRAS突变◆ 结直肠癌方面：在转移性结直肠癌(mCRC)中，KRASG12C突变发生率约为3%。在所有结直肠癌样本中，其突变频率低于G12D、G12V等突变类型，占比约3.4%。 No.3KRASG12C突变的相关临床特征◆ 肺癌临床特征：携带KRASG12C突变的NSCLC患者，肿瘤生长相对迅速，容易发生转移，常见转移部位包括脑等。患者对传统化疗和免疫疗法反应较差，预后不佳，生存期较短。◆ 结直肠癌临床特征：KRASG12C突变的结直肠癌患者，无进展生存期(PFS)较差，接受化疗时，一线化疗的中位PFS为6.4个月，二线为3.9个月，三线为3.0个月。与KRAS非G12C突变患者相比，总生存期(OS)更差。 No.4KRASG12C突变的分子机制与信号通路◆ 突变影响蛋白活性：正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP和GDP在激活和失活状态间转换，调控细胞生长和分化。KRASG12C突变导致第12位氨基酸由甘氨酸突变为半胱氨酸，使KRAS蛋白对GTP的亲和力增强，持续处于激活状态，无法正常调控细胞，促进肿瘤细胞的增殖和存活。◆ 激活下游信号通路：激活态的KRASG12C蛋白可激活下游的MAPK和PI3K-AKT等信号通路。如在MAPK通路中，激活RAF、MEK、ERK等，促进细胞增殖、分化和存活；在PI3K-AKT通路中，激活AKT，抑制细胞凋亡，增强细胞的生存能力。◆ 与其他基因的关系：在肺癌中，KRASG12C突变常与TP53、STK11等基因突变共存，但与EGFR突变、EML4-ALK融合等驱动突变互斥。在结直肠癌中，KRASG12C突变与其他驱动突变大多相互排斥，仅少数病例存在相关共突变。RenyuBio仁域生物03KRASG12D突变 No.1KRASG12D突变的分子特征与临床意义◆ 突变机制：KRASG12D突变指KRAS蛋白第12位甘氨酸被天冬氨酸取代，导致GTP酶活性降低，使KRAS持续处于GTP结合的激活状态，激活下游MAPK(如ERK)和PI3K-AKT信号通路，驱动细胞异常增殖。◆ 信号激活：突变蛋白通过与SOS1(鸟嘌呤核苷酸交换因子)结合，促进GDP向GTP转换，维持信号持续传导；同时，其天冬氨酸(Asp12)可与抑制剂形成盐桥，为药物设计提供靶点。◆ 与其他信号通路的交互①ERBB家族依赖：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效。②RhoA/Wnt信号：KRASG12D激活RhoA，抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。◆ 临床预后与治疗敏感性①预后争议：部分研究显示KRASG12D突变与更短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关，但也有研究认为其预后影响与其他KRAS亚型无显著差异。②治疗响应：KRASG12D突变患者对贝伐珠单抗敏感性较低，且STK11/KEAP1共突变会削弱免疫治疗效果。 No.2KRASG12D相关信号通路与调控网络◆ 核心信号通路①ERBB-RAS-ERK轴：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效🔶4-44🔶。②SOS1-KRAS相互作用：SOS1作为鸟嘌呤核苷酸交换因子，促进KRASG12D的GTP结合，其抑制剂(如BI-3406)可阻断KRAS激活。◆ 非经典通路调控①RhoA/Wnt信号：KRASG12D通过抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。②NF-κB通路：KRASG12D与IKKα协同激活NF-κB，促进肿瘤生存，其抑制剂硼替佐米在侵袭性黏液腺癌中显示部分活性。RenyuBio仁域生物04不同KRAS突变亚型的差异(G12C vs G12D) No.1分子机制与信号通路差异◆ 构象与结合特性①G12C：突变产生的半胱氨酸可与抑制剂共价结合(如Sotorasib)，锁定KRAS于失活状态。②G12D：天冬氨酸(Asp12)通过盐桥与抑制剂结合(如MRTX1133)，但无法形成共价键，需依赖非共价相互作用。◆ 下游信号通路激活模式①G12C：主要激活RAF/MEK/ERK通路，对RALGDS结合影响较小。②G12D：因Asp12的空间位阻，干扰KRAS同源二聚体形成及RALGDS结合，导致RAL信号未激活。此外，G12D激活PI3K/AKT通路的能力更强，且依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)的上游信号。 No.2共突变模式差异◆ 常见共突变①G12C：常与TP53(17–50%)、KEAP1(6–23%)、STK11(10–28%)共突变。②G12D：合并STK11(15.9%)、TP53(33.6%)、KEAP1(9.4%)突变较多，其中STK11/KEAP1共突变与不良预后相关。◆ 与其他驱动突变的互斥性：均与EGFR突变、EML4-ALK融合互斥，但G12D突变与EGFR共突变率(11.6%)略高于G12C。 No.3药物开发策略差异◆ 抑制剂设计思路①G12C：利用半胱氨酸的共价结合特性开发抑制剂。②G12D：依赖非共价结合(如盐桥、氢键)，需设计与Asp12特异性作用的分子(如MRTX1133的吡啶并嘧啶骨架)。◆ 联合治疗策略：G12D因依赖ERBB信号，需联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)增强疗效；而G12C更常与免疫治疗或SHP2抑制剂联用。RenyuBio仁域生物05KRAS靶向治疗进展与药物开发图8 KRAS的直接抑制剂 No.1KRASG12C抑制剂：从突破到局限◆ 作用机制：首款获批的KRASG12C抑制剂(如Sotorasib、Adagrasib)为“OFF状态”抑制剂，通过与KRASG12C(OFF)中突变的半胱氨酸12附近的变构结合口袋(P2口袋)共价结合，阻止GDP向GTP转换，从而抑制RAS-效应器相互作用。尽管KRASG12C突变会导致KRAS(ON)积累，但细胞中仍有25%的KRAS处于GDP结合的失活状态，这为抑制剂发挥作用提供了可能。图9 对OFF状态KRASG12C抑制剂的“靶向”和“脱靶”机制总结◆ 第一代抑制剂的突破与局限①Sotorasib(AMG510)：通过与G12C半胱氨酸共价结合，锁定其于失活状态(KRAS(OFF))。在NSCLC中ORR达33.3%，mPFS6.9个月，但在结直肠癌(CRC)中ORR仅约10%，联合Panitumumab在结直肠癌中mPFS达5.6个月。②Adagrasib(MRTX849)：选择性结合KRASG12C-GDP，II期试验显示NSCLC患者ORR为42.9%，联合Cetuximab使结直肠癌ORR提升至34%。③局限性：由于KRAS在GDP和GTP结合状态之间的动态“循环”，使得靶向GDP结合形式无法完全阻断致癌驱动。图10 KRASG12C的耐药机制◆ 第二代抑制剂的优化：提升靶点占有率、延长作用时间，克服第一代抑制剂的耐药问题(如H95D突变)①D-1553：一种新型口服强效KRASG12C抑制剂。I期研究中，NSCLC患者ORR达40.5%，DCR为91.9%，脑转移患者ORR17%(样本量6例)。安全性方面，94.9%的患者出现治疗相关不良事件，38.0%的患者发生3级或4级不良事件，多数不良事件可控。②GDC-6036(Divarasib)：亲和力比Sotorasib高5-20倍，单药ORR29.1%，联合Cetuximab在CRC中ORR达62.5%，mPFS8.1个月。③LY3537982(Olomorasib)：一种强效抑制剂，能实现持续的>90%的靶点占有率，对第一代抑制剂耐药患者仍有效。LOXO-RAS-20001试验显示安全性良好，颅内结果待公布。④FMC-376：能同时结合KRAS-GDP和GTP构象，对“ON”状态KRAS耐药突变的活性比Adagrasib高14-30倍，已进入I/II期临床试验。⑤IBI351：一种不可逆的KRASG12C共价抑制剂。II期研究确认ORR为46.6%，DCR为90.5%，脑转移患者疗效未单报。⑥D3S-001：快速靶标结合动力学，30分钟内实现>95%靶标占有率，对Sotorasib耐药模型有效，I期试验显示持久响应。表1 KRASG12 抑制剂在非小细胞肺癌中的应用◆ 联合治疗策略①EGFR抑制剂联用：Sotorasib联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)在小鼠模型中可克服CRC中的EGFR反馈激活，使联合治疗ORR提升至43%，显著高于单药22%。②免疫治疗联合：Sotorasib可重塑肿瘤微环境为促炎状态，与PD-(L)1抑制剂联用在肺癌模型中增强疗效，但CRC中因免疫抑制微环境需进一步验证。图11 临床研究中增强KRASG12C系列抑制剂疗效的组合策略 No.2KRASG12D抑制剂：非共价结合的新探索◆ KRASG12D非共价小分子抑制剂①MRTX1133：非共价结合SwitchII口袋，抑制SOS1催化的核苷酸交换，阻断KRAS-GTP形成。临床前模型中抑制胰腺癌和结直肠癌细胞增殖，I/II期试验正在评估，但因药代动力学问题已终止。②TH-Z816/TH-Z827/TH-Z835：以G12C抑制剂MRTX22为骨架，引入烷基胺基团与Asp12形成盐桥，选择性结合KRASG12D-GDP/GTP，阻断KRAS-RAF相互作用，抑制MAPK和PI3K/mTOR通路。◆ KRASG12D抑制性肽类(KS-58、NKTP-3)①NKTP-3：双靶点环肽，先结合癌细胞膜NRP1，再进入细胞与KRASG12D结合，抑制AKT和ERK磷酸化，在A427细胞异种移植模型中显著抗肿瘤，无明显毒性。②KS-58：KRpep-2d衍生物，通过双环结构阻断KRAS-SOS1和KRAS-BRAF相互作用，选择性抑制KRASG12D阳性细胞(如A427、PANC-1)增殖，体内模型中肿瘤缩小但药代动力学需优化。表2 KRASG12D抑制剂临床试验◆ 联合EGFR抑制剂的协同效应：CRC中KRASG12D突变依赖EGFR上游信号，MRTX1133联合西妥昔单抗可阻断反馈激活，在细胞模型中抑制PI3K/AKT和ERK磷酸化，延缓耐药发生。 No.3泛KRAS与通路靶向药物：突破突变亚型限制◆ 泛KRAS抑制剂①BI-2865：非共价结合KRAS非激活态，抑制G12D/V突变细胞增殖，通过阻止核苷酸交换发挥作用，但可能因激活其他RAS亚型(如HRAS/NRAS)导致耐药，对抑制作用较弱。②ADT-007：新型泛RAS抑制剂，在CRC小鼠模型中诱导肿瘤凋亡，机制为靶向RAS效应器结构域，对G12C/D/V突变均有效。 No.4新型疗法：从降解剂到免疫干预◆ KRAS(ON)抑制剂：靶向激活态KRAS通过“分子胶水”技术结合KRAS激活态(GTP-bound)，诱导其与免疫亲和素CyclophilinA(CYPA)形成稳定三元复合物，阻断KRAS与下游效应蛋白(如RAF)的相互作用，抑制下游信号传导。区别于KRAS(OFF)抑制剂(如Sotorasib)，KRAS(ON)抑制剂可靶向多种突变亚型(如G12D、G12V)，且不依赖KRAS的GDP结合状态。代表药物RMC-6236(G12C/D/V等突变)、RMC-9805(G12D)、RMC-6291、BBO-8520等。◆ PROTAC降解剂：诱导KRAS蛋白降解双功能分子通过E3泛素连接酶配体(如VHL)与KRAS结合域连接，招募E3酶标记KRAS蛋白，经蛋白酶体降解，实现靶向敲低。代表药物ASP3082(G12D)、XX4–88、ACBI3、LC-2等。◆ 抗RAS疫苗(GI-4000、TG02)①GI-4000：热灭活重组酵母表达KRAS突变肽，PhaseI试验显示可诱导T细胞应答，与PD-1抑制剂联用治疗KRAS突变型CRC的安全性已验证。②mRNA疫苗(mRNA-5671)：编码KRAS突变新抗原，刺激CD8+T细胞应答，正进行PhaseI试验评估联合pembrolizumab的疗效。◆ 核酸药物：剪接调控与ASO利用反义寡核苷酸(ASO)靶向KRAS突变转录本，或通过剪接调控诱导突变型KRAS降解。例如，针对KRASQ61K突变的剪接调节剂可选择性杀伤突变细胞，避免野生型KRAS抑制毒性。图12 KRAS抑制剂目前临床试验总结 No.5靶向KRAS信号通路的间接策略图13 靶向KRAS信号通路的间接策略◆ SOS1抑制剂①BI-3406：结合SOS1催化域，阻止其与KRAS相互作用，减少GTP-KRAS形成，对G12D/E/V突变肿瘤有效，与MEK抑制剂联用可增强疗效。②BAY-293：靶向SOS1表面口袋，阻断KRAS-SOS1复合物形成，与KRASG12D共价抑制剂联用有协同效应。◆ MEK抑制剂：单药疗效有限，但与免疫治疗(如抗PD-L1)联合可增强肿瘤微环境T细胞浸润。图14 RAS抑制剂表现出不同的作用机制◆ SHP2抑制剂①RMC-4550/SHP099：变构抑制SHP2，阻断SOS1介导的KRAS激活，降低RAS-ERK信号，对KRASG12D突变细胞敏感。②RMC-4630/TN0155：变构抑制SHP2，阻断RTK介导的KRAS激活，与KRASG12C抑制剂联用可降低RAS-ERK信号，克服反馈耐药，PhaseI/II试验正在进行中。◆ GRP78/HSP90抑制剂①HA15/YuW70：靶向ER分子伴侣GRP78，减少KRASG12D蛋白成熟，同时抑制PI3K、TGF-β等通路，诱导ER应激和细胞凋亡，对KRAS突变型CRC细胞具选择性毒性。图15 RAS抑制剂的临床阶段表3 靶向KRAS信号通路的间接策略RenyuBio仁域生物06KRAS耐药机制分类与联合治疗 No.1原发性耐药与KEAP1、SMARCA4、CDKN2A等基因突变相关，这些突变会导致患者对KRAS抑制剂治疗的临床结局更差，疾病早期进展风险升高。 No.2获得性耐药◆ “靶向”耐药机制(KRAS自身突变)①KRAS基因二次突变：KRASG12基因发生二次突变(如G12D、G12V)，或KRAS其他位点突变(如R68S、H95D)，阻止抑制剂结合或激活下游通路。②KRAS拷贝数扩增：突变型KRAS基因扩增或拷贝数增加，会增强信号输出，降低抑制剂的相对作用效率。◆ “非靶向”机制(旁路激活)①上游受体酪氨酸激酶(RTK)基因：如EGFR、MET，扩增或突变，激活KRAS非依赖的信号通路。②下游通路基因：如NRAS、BRAF、PI3KCA，激活突变，或抑癌基因(如PTEN)失活突变，绕过KRAS调控。③其他：基因融合(如EML4-ALK)或MET扩增，通过HGF/MET通路激活AKT和ERK。图16 KRAS抑制期间结直肠癌的耐药机制 No.3非遗传机制耐药◆ 生长因子受体(GFR)上游再激活：EGFR、HER2等RTK快速激活，增加KRAS突变型蛋白输出并激活野生型KRAS/NRAS，恢复MAPK信号。如Sotorasib治疗后48小时内可观察到ERK和RSK磷酸化升高。◆ 上皮-间质转化(EMT)：KRAS抑制剂诱导EMT，通过TGF-β信号增强肿瘤细胞迁移能力，同时激活PI3K/AKT通路，形成耐药微环境。◆ Wnt/β-catenin通路：Wnt/β-catenin通路与KRAS突变协同激活，促进肿瘤细胞存活。例如，β-catenin与突变KRAS结合可增强其稳定性，削弱抑制剂效果。◆ 血脑屏障(BBB)：BBB限制药物进入中枢神经系统(CNS)，导致脑转移灶药物浓度不足，形成局部耐药。◆ 肿瘤微环境(TME)：KRAS突变肿瘤的TME具有免疫抑制性，RAS抑制可短暂降低免疫抑制，增强免疫治疗敏感性，但具体耐药机制尚不明确。 No.4联合治疗策略为应对耐药问题，联合治疗策略不断发展，包括RTK抑制(如联合EGFR抑制剂)、SHP2抑制(联合SHP2抑制剂阻断RTK-RAS信号)、免疫与代谢靶向联合(如联合PD-1抑制剂重塑肿瘤微环境，或联合代谢调节剂诱导突变细胞能量危机)等。表4 临床试验中当前RAS抑制剂的单一和联合疗法RenyuBio仁域生物07挑战与未来方向 No.1当前瓶颈◆ 耐药机制复杂：KRAS抑制剂治疗后可出现H95/Y96突变、PI3K通路激活或YAP/TEAD核转位，需联合多靶点抑制。◆ 器官特异性差异：CRC中KRAS突变依赖EGFR反馈激活，而肺癌更依赖免疫微环境，需开发适配CRC生物学特征的联合方案。 No.2未来策略◆ 共价KRASG12D抑制剂开发：借鉴G12C抑制剂思路，设计与Asp12共价结合的分子，提升结合稳定性。◆ 液体活检动态监测：通过ctDNA追踪KRAS突变克隆演变，如治疗中出现G12D二次突变，及时切换至MRTX1133联合方案。◆ 代谢靶向联合：针对KRAS突变细胞的谷氨酰胺依赖，联用谷氨酰胺酶抑制剂(如CB-839)与KRAS抑制剂，诱导能量危机。RenyuBio仁域生物抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新相关内容参考文献Jiang M, Ma S, Xuan Y, Chen K. Synthetic approaches and clinical application of KRAS inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2025 Jul 5;291:117626.Dong P, Ni J, Zheng X, Wang M, Yang M, Han H. Small molecules for Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog mutant cancers: Past, present, and future. Eur J Pharmacol. 2025 Jun 5;996:177428. Isermann T, Sers C, Der CJ, Papke B. KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116. Takeda M, Yoshida S, Inoue T, Sekido Y, Hata T, Hamabe A, Ogino T, Miyoshi N, Uemura M, Yamamoto H, Doki Y, Eguchi H. The Role of KRAS Mutations in Colorectal Cancer: Biological Insights, Clinical Implications, and Future Therapeutic Perspectives. Cancers (Basel). 2025 Jan 27;17(3):428. Shi Y, Zheng H, Wang T, Zhou S, Zhao S, Li M, Cao B. Targeting KRAS: from metabolic regulation to cancer treatment. Mol Cancer. 2025 Jan 11;24(1):9. Liguori L, Salomone F, Viggiano A, Sabbatino F, Pepe S, Formisano L, Bianco R, Servetto A. KRAS mutations in advanced non-small cell lung cancer: From biology to novel therapeutic strategies. Crit Rev Oncol Hematol. 2025 Jan;205:104554. Cox AD, Der CJ. "Undruggable KRAS": druggable after all. Genes Dev. 2025 Jan 7;39(1-2):132-162.Deming DA. Development of KRAS Inhibitors and Their Role for Metastatic Colorectal Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2025 Jan 3;23(1):e247067. Zhao R, Shu Y, Xu W, Jiang F, Ran P, Pan L, Wang J, Wang W, Zhao J, Wang Y, Fu G. The efficacy of immunotherapy in non-small cell lung cancer with KRAS mutation: a systematic review and meta-analysis. Cancer Cell Int. 2024 Nov 1;24(1):361. Chour A, Toffart AC, Berton E, Duruisseaux M. Mechanisms of resistance to KRASG12C inhibitors in KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer. Front Oncol. 2024 Sep 5;14:1328728.Tang Y, Pu X, Yuan X, Pang Z, Li F, Wang X. Targeting KRASG12D mutation in non-small cell lung cancer: molecular mechanisms and therapeutic potential. Cancer Gene Ther. 2024 Jul;31(7):961-969. Piazza GA, Chandrasekaran P, Maxuitenko YY, Budhwani KI. Assessment of KRASG12C inhibitors for colorectal cancer. Front Oncol. 2024 Jun 24;14:1412435.Tang M, Wu Y, Bai X, Lu Y. KRASG12C Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Review. Onco Targets Ther. 2024 Aug 24;17:683-695.

100 项与 GI-4000 相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB05698

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性结直肠癌	临床2期	美国	ImmunityBio, Inc.	2018-09-28
三阴性乳腺癌	临床2期	美国	ImmunityBio, Inc.	2018-09-01
转移性胰腺癌	临床2期	美国	ImmunityBio, Inc.	2018-08-01
可切除非小细胞肺癌	临床2期	美国	ImmunityBio, Inc.	2018-06-01
不可切除的肝细胞癌	临床2期	美国	ImmunityBio, Inc.	2018-05-25
鳞状细胞癌	临床2期	美国	NantKwest, Inc.	2018-01-13
卵巢上皮癌	临床2期	-	ImmunityBio, Inc.	2017-12-01
头颈部鳞状细胞癌	临床2期	-	ImmunityBio, Inc.	2017-12-01
尿路上皮癌	临床2期	-	ImmunityBio, Inc.	2017-12-01
结肠癌	临床2期	美国	GlobeImmune, Inc.	2010-10-01

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03563157 (CTgov)	临床1/2期	转移性结直肠癌	2	SBRT+Aldoxorubicin Hydrochloride+GI-6301+GI-4000+ETBX-061+Cetuximab+ETBX-051+ETBX-011+5-fluorouracil+ALT-803+ETBX-021+Nab-paclitaxel+Cyclophosphamide+Avelumab+haNK+Leucovorin+GI-6207+Regorafenib+oxaliplatin+Capecitabine (NANT Colorectal Cancer (CRC) Vaccine)	鑰選鹽齋膚繭範衊蓋獵 = 願壓憲醖餘憲鹹壓製齋顧顧築獵醖醖窪膚鏇繭 (夢齋鬱夢夢觸壓壓淵築, 願鹽壓遞網築簾淵選淵 ~ 構淵膚糧構鹹鹽壓夢鏇) 更多	-	2024-12-11
				Regorafenib (Regorafenib)	鬱簾選積鏇鬱艱選餘餘(鹹鏇鑰構構築選憲範鬱) = 鏇製選壓鹽鹹獵構齋顧顧鑰醖廠窪網觸襯鏇網 (選衊襯網簾鏇顧築顧蓋, 獵廠鬱醖鹽醖鹽淵繭膚 ~ 廠簾獵製齋襯襯蓋鏇餘) 更多
NCT03136406 (QUILT-3.039, CTgov)	临床1/2期	胰腺癌	3	aNK for Infusion+ALT-803+GI-4000+Nab-paclitaxel+Cyclophosphamide+avelumab+Leucovorin+Bevacizumab+ETBX-011+Oxaliplatin+5-fluorouracil+Capecitabine	窪繭壓觸餘願襯積觸糧 = 遞齋構構願觸鑰築製築簾鏇艱淵築憲選積膚窪 (願蓋鏇淵願顧醖鬱壓範, 窪網憲壓艱製鑰膚憲鹽 ~ 積鏇窪糧醖襯襯襯膚淵) 更多	-	2024-06-11
NCT00300950 (Pubmed)	临床2期	胰腺癌辅助	176	GI-4000	蓋齋願簾構艱襯顧壓鑰(壓艱齋衊鏇鹽膚顧膚夢) = 衊鬱繭遞製鏇選襯製簾夢構願積夢遞鏇襯襯鬱 (蓋艱鹹構蓋艱窪獵鬱願 )	-	2021-01-01
				Placebo	蓋齋願簾構艱襯顧壓鑰(壓艱齋衊鏇鹽膚顧膚夢) = 餘醖壓積淵鬱糧構壓膚夢構願積夢遞鏇襯襯鬱 (蓋艱鹹構蓋艱窪獵鬱願 )
NCT01322815 (CTgov)	临床2期	RAS阳性结直肠癌 \| 结肠癌	11	chemotherapy +GI-4000 (Chemotherapy and GI-4000)	範襯壓簾醖夢繭鏇積範 = 積鹽夢選獵繭繭夢簾觸壓網衊壓積顧鏇積鏇願 (醖積網膚醖構蓋製廠餘, 選夢淵鹽糧廠醖觸遞鬱 ~ 鹹願蓋選範簾獵願顧襯) 更多	-	2016-08-15
				GI-4000 (GI-4000 and Bevacizumab)	範襯壓簾醖夢繭鏇積範 = 製構壓糧繭窪憲壓製製壓網衊壓積顧鏇積鏇願 (醖積網膚醖構蓋製廠餘, 鬱製廠鏇窪鹹繭鏇襯膚 ~ 窪糧襯積鬱鏇選壓網齋) 更多
ESMO_GI2012	临床2期	胰腺癌辅助 Ras mutant positive adenocarcinoma	176	GI-4000 plus Gemcitabine	淵餘蓋襯蓋鹽簾鹽窪選(衊衊襯醖醖鬱範衊構積) = 獵鹽網廠糧鏇壓遞鹽顧夢範鹽範網壓襯醖憲壓 (鬱衊夢鏇構淵鏇鑰蓋鏇 ) 更多	积极	2012-06-27
				Placebo plus Gemcitabine	淵餘蓋襯蓋鹽簾鹽窪選(衊衊襯醖醖鬱範衊構積) = 餘範構壓襯膚鹽壓壓襯夢範鹽範網壓襯醖憲壓 (鬱衊夢鏇構淵鏇鑰蓋鏇 ) 更多
ASCO2012	临床2期	胰腺癌辅助	176	GI-4000 plus Gem	艱襯選蓋製觸繭膚淵觸(選膚襯衊淵觸淵艱鹹夢) = 鏇壓淵構窪夢廠鏇夢廠網鏇艱構網憲選構艱艱 (憲窪遞願遞鬱製鬱選鹹 ) 更多	积极	2012-05-20
				Placebo plus Gem	艱襯選蓋製觸繭膚淵觸(選膚襯衊淵觸淵艱鹹夢) = 齋鑰鹹淵鹹齋憲鹽鬱醖網鏇艱構網憲選構艱艱 (憲窪遞願遞鬱製鬱選鹹 ) 更多