Aldoxorubicin Hydrochloride

选题背景 结核病（TB）是全球范围内的重大公共卫生挑战，根据世界卫生组织数据显示，每年约有上千万人感染结核，其中多药耐药和广泛耐药病例不断增加，使得一线药物的治疗效果持续下降。面对新药研发周期长、成本高的问题，如何更高效地发现新的抗结核候选分子成为研究焦点，而“药物重定位”被认为是破解难题的可行途径。它通过挖掘已批准药物的潜在新用途，在安全性已验证的基础上加速药物开发。 在2025年1月清华大学团队发表的论文中，便是基于“药物重定位”思想，利用机器学习驱动的虚拟筛选为起点，结合分子模拟与多层次实验验证，完成了抗Mtb可用药的筛选。该研究最终识别出两种具有潜力的已批准药物——Aldoxorubicin 与 Quarfloxin，同时也构建了一条完整的药物筛选 + 机制验证 + 体外实验的闭环链路 。 文献简介 原名：Machine learning–enabled virtual screening indicates the anti-tuberculosis activity of aldoxorubicin and quarfloxin with verification by molecular docking, molecular dynamics simulations, and biological evaluations 译名：机器学习辅助的虚拟筛选表明，醛固酮和夸氟沙星具有抗结核活性，并通过分子对接、分子动力学模拟和生物学评价进行了验证 期刊： Briefings in Bioinformatics 影响因子：IF 7.7, Q1 发表时间：2024年12月30日 通讯作者：Hui He，Shijian Zhao, Yingteng Wu 链接：https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1599930 集思从AI药物筛选与设计、分子对接、分子动力学、SPR、活性验证实验、 公共数据库生信分析、小分子药物靶点发现，为您提供整套服务。需要的老师长按下面二维码联系 研究思路与方法 1、数据集构建与特征提取 从 ChEMBL 数据库中整理具有明确抗结核活性的分子数据，对重复与噪声样本进行清洗，统一活性标准后提取分子指纹和理化描述符作为建模特征。分别构建随机森林、XGBoost、深度神经网络（DNN） 等模型。综合各模型表现后，采用集成学习融合结果，得到表现最优的预测模型（AUC≈0.87），用于后续药物筛选。 2、虚拟筛选 利用集成模型对 DrugBank 的 11,576 种已批准药物进行批量预测，计算其潜在抗结核活性得分，并按得分高低排序。筛选出的前15个候选化合物被认为最有可能对结核靶点产生抑制作用，这些药物随后进入结构验证环节。 3、分子对接与动力学模拟 以结核分枝杆菌的Mtb DNA促旋酶（DNA gyrase）为作用靶点，使用AutoDock vina进行分子对接，计算结合能并分析关键氨基酸残基的相互作用。为进一步验证结合的稳定性，进行100 纳秒分子动力学（MD）模拟，并采用 MM-PBSA 方法计算结合自由能。 4、机制验证 通过表面等离子体共振（SPR）测定药物与 DNA gyrase 的结合常数，验证其物理相互作用。随后进行最小抑菌浓度（MIC）测定与杀菌动力学实验（time-kill），评估药物在体外的抗结核效果。最后，在巨噬细胞感染模型中观察两种药物的细胞内抑菌能力。 图 1研究流程概览 主要研究结果 1、机器学习模型建立与筛选结果 研究团队建立了随机森林、XGBoost 与深度神经网络等多种模型以预测化合物的抗结核活性。在内部交叉验证中，各模型准确率均在 0.80 以上，集成模型q的R2最优，表现出更好的泛化性能。基于集成模型，对 DrugBank 药物库进行批量预测并按得分排序，筛选出前 15 个候选分子进入下游分析。 这些结果说明，模型性能足以支持大规模再利用筛选，为后续分子层面的验证提供了有效候选集。 表 1内部交叉验证数据集不同模型的表现 表 2外部验证数据集不同模型表现 2、分子对接结果 以 DNA gyrase 为靶点的分子对接结果显示，Aldoxorubicin 的结合能为 −9.8 kcal/mol，Quarfloxin 为 −8.9 kcal/mol，均表现出较强的亲和力。两者在结合口袋中与关键残基形成稳定的氢键和疏水相互作用，结合位置与利福平等已知抑制剂高度重叠。 这些结构信息说明，AI 挑选出的分子不仅“分数高”，而且确实能以合理方式与靶点结合，为后续活性验证提供了直接的分子依据。 表 3 aldoxorubicin的对接结果 表 4 quarfloxin的对接结果 3、分子动力学与结合能分析 在 100 纳秒的分子动力学模拟中，两种复合物的 RMSD 波动均低于 0.2 nm，说明结构稳定。MM-PBSA 计算结果表明，Aldoxorubicin 和 Quarfloxin 的结合自由能分别为 −92.7 kJ/mol 和 −85.4 kJ/mol，均显示较高亲和性。 这些结果进一步验证了二者与 DNA gyrase 形成稳定结合的可能性，说明 AI 预测出的候选药物在动力学层面同样具备可行性。 图 2 Mtb DNA旋转酶与三个蛋白-配体复合物的分子动力学分析结果 4、体外抑菌与杀菌动力学 在标准株与多株耐药株上完成最小抑菌浓度测定与 time-kill 评估。结果显示两种候选物都具备体外活性，Aldoxorubicin 在更低暴露下更早拉低菌量，Quarfloxin 也有效但通常需要更高倍数与更长作用时间。这两个实验说明两个候选药物均能形成可操作的暴露–效应区间，且从效力与起效看 Aldoxorubicin 优先级更高。 表 5 不同候选药物的最小抑菌浓度测定 图 3 以异烟肼为对照的药物杀菌曲线 5、细胞模型与靶点结合验证 在巨噬细胞感染模型中，两种药物均显著下降胞内菌量，与体外趋势一致；SPR 进一步证明其直接结合 DNA gyrase，且 Aldoxorubicin 的亲和力更强。这两个实验说明候选物不仅能在细胞环境下维持活性，还有明确的作用位点支撑，其中 Aldoxorubicin 更具继续推进价值。 图 4 结核分枝杆菌在两个候选药物暴露后细胞内存活率 图 5SPR对两种药物与DNA促旋酶互作情况分析 结论 清华大学的这篇研究以机器学习为起点，构建了从算法筛选、分子验证到实验验证的抗结核药物再利用流程。研究最后在已批准药物库中识别出了Aldoxorubicin 与 Quarfloxin 两个具有潜力的候选分子，并通过分子对接、分子动力学与多层次实验验证系统地证明了其与 DNA gyrase 的稳定结合和抗结核活性。这一“AI 预测—分子模拟—实验验证”的闭环路径，为抗结核研究提供了高效且可复制的技术路线，也为其他传染病与耐药性问题的药物再利用探索提供了实践参考。 集思从AI药物筛选与设计、分子对接、分子动力学、SPR、活性验证实验、 公共数据库生信分析、小分子药物靶点发现，为您提供整套服务。需要的老师长按下面二维码联系 往期推荐 · 10分+文章的公认捷径："TWAS+单细胞+机器学习"框架已成熟，换个疾病直接套用！ 肝脏健康新突破！LONP1 蛋白过度表达，成功改善小鼠肝脂肪变性与纤维化 小檗碱-厚朴酚无载体自组装纳米粒子靶向治疗溃疡性结肠炎 徐州医科大学团队IF 7.5： 单细胞+机器算法+干湿结合探究组蛋白乳酸化在食管癌的进展中的作用机制 注：本文原创表明为原创编译，非声张版权，侵删！ 关于集思慧远 集思慧远（GENEPIONEER）致力于将生命科学和化学相结合，助力客户达成科研创新的目标。更多信息请浏览：genepioneer.cn 南京集思慧远生物科技有限公司于2015年4月成立，是一家专业从事科研实验服务的公司。公司总部坐落在具有丰厚历史底蕴的南京，坐标在南京大学旁的江苏生命科技创新园，办公面积2000m²，员工人数100+。 集思医学主营业务有： 1.基因/转录/蛋白/代谢/微生物等常规高通量组学及单细胞和空间转录组等时空组学； 2.表观组学：WGBS/Ribo-seq/CUT&Tag/ATAC-seq/Hi-c/m6A/m5C/ac4C等各类修饰）的表观遗传研究，助力新靶点发现、药物作用机制研究及疾病表观调控机制探索； 3.蛋白修饰：磷酸化、乙酰化、泛素化、乳酸化、组蛋白甲基化等修饰 4.专业的医学方案整体设计，利用生物信息学对公共数据进行深入挖掘分析，并提供干湿结合实验； 5.新靶点发现及验证服务，通过ABPP/TPP/DARTS等技术加速小分子药物靶点发现； 6.难成药靶点降解剂开发技术PROTAC； 7.基于AI的药物筛选/设计/优化/抑制剂开发等； 8.无需抗体的临近标记（PLA）技术提供蛋白互作研究。 9.纳米材料递送药物系统开发，定制化纳米载体设计与制备，解决药物靶向递送至病灶组织/细胞等药物递送难题。 集思的荣誉及成果：2017获国家高新技术企业，2020众创板挂牌，2021获江苏省民营科技企业称号。2024荣膺江苏省“专精特新”中小企业、栖霞高新区TOP20明星企业称号。创始人先后获“创业南京”人才计划二等奖，“中国江苏创新创业大赛”优胜奖，“南京市创新型企业家”称号等。 集思的愿景：打造生命科学行业的航空母舰，为人类生命健康保驾护航，为人类生产生活谋福祉。