Osimertinib mesylate

//   • “无论肿瘤如何变异，它总要增长，而化疗的目的是抗增殖，用化疗来抑制肿瘤增长仍是比较根本的解决办法。”张力教授一直不相信有所谓的“去化疗方案”，认为化疗在肿瘤治疗中仍然具有重要地位。而ADC的设计逻辑直接解决了传统化疗的两大痛点——脱靶毒性和疗效不足。 • 双抗ADC是未来ADC研发热点；优化连接子设计也是重要方向，采用可裂解连接子，以提高药物的稳定性和细胞毒性毒素的释放效率。 • 未来应构建“ADC+免疫+靶向”的多维度治疗，充分发挥不同治疗手段的优势，克服肿瘤耐药问题，能提升患者的长期生存率。 “我希望未来中国药企在创新药领域能lead全球临床试验，而非在研发早期就将项目授权给大药企。这样，中国研究者或许更有机会与其他国家的研究者一起，担任全球项目的PI，将中国研发的新药，真正由中国研究者推进至全球。”中山大学肿瘤医院的张力教授在“创新药立项与交易合作高峰论坛”（下称“澳门大会”）上有感而发。 拓展阅读 聚焦立项前沿，破解国际化密码，创新药立项与交易合作高峰论坛在澳门盛大召开 澳门大会继续，共探生物医药立项、交易与新未来 “或许有人认为我的想法不够开阔，毕竟新药研发需要全球协作。但这确实是我对中国药物研发人员的更高期望，也是对我作为PI的自我要求。” 中山大学肿瘤医院 张力教授 张力教授的职业生涯见证了肺癌药物从匮乏到充足、从化疗到靶向精准治疗的过程。特别是在抗体药物偶联物（ADC）研究方面，他带领团队参与了多家国内企业的ADC药物临床研究，被业内称为“ADC领域的主要研究者”。 在他看来，ADC是化疗的升级版——“靶向化疗”。这也是他为什么如此关注ADC。 化疗“江湖地位”仍在 从最早的吉非替尼到后来的奥希替尼等，张力经历过三代EGFR-TKI药物的临床试验。这让张力教授对靶向治疗的认识越来越深刻，深刻感受到尽管研发人员不断攻克肿瘤，但肿瘤的变异可谓“道高一尺，魔高一丈”。 在他看来，靶向治疗可能不是根治性的肿瘤治疗方法。“必须找到能彻底治愈肿瘤的方法，免疫治疗有可能做到，化疗这种“通杀”的方法也可能有效。因为无论肿瘤如何变异，它总要增长，而化疗的目的是抗增殖，用化疗来抑制肿瘤增长仍是比较根本的解决办法。”张力一直不相信有所谓的“去化疗方案”，认为化疗在肿瘤治疗中仍具有重要地位。 因此，兼具化疗和靶向药功能的ADC被张力所看好，他认为ADC能更精准地作用于肿瘤。传统化疗没有选择性，药物进入体内后会在全身分布，作用于生长较快的细胞，所以会出现掉头发、白细胞下降等副作用。“我们现在使用的ADC，虽然不能完全避免毒性，但在肿瘤选择性方面比常规化疗有了很大提高。” “理想的ADC需要满足三个条件：靶抗原在肿瘤细胞高表达、连接子在血液循环中稳定且在肿瘤细胞内快速裂解、细胞毒药物在极低浓度下即可杀伤肿瘤。”张力表示，ADC的设计逻辑直接解决了传统化疗的两大痛点——脱靶毒性和疗效不足。 ADC的发展历经三代技术革新，张力教授看好第三代ADC的突破性：“以Enhertu为例，其DAR值达8（传统ADC多为2~4），且连接子在肿瘤微环境中特异性裂解，既保证了疗效，又将血液学毒性控制在可接受范围。” 来源|张力教授澳门大会PPT 肺癌是ADC下一个热点 ADC药物已在乳腺癌、淋巴瘤等领域取得成功，肺癌正成为下一个研发热点。张力教授团队的研究聚焦于两大方向：HER家族靶点和B7H3、TROP-2、C-Met等新兴靶点。 在HER2靶点方面，针对HER2突变或过表达的肺癌患者，相关ADC药物展现出了良好的疗效。例如，一些研究显示，对于经治的HER2突变非小细胞肺癌患者，使用特定的HER2靶向ADC药物，客观缓解率可达到一定水平，且无进展生存期有所延长。这为HER2异常的肺癌患者提供了新的治疗选择。 对于新兴靶点，如B7H3，张力教授团队开展了积极的研究。他们的研究没有局限于单一瘤种，而是涵盖了多个瘤种。结果发现，在鼻咽癌中，B7H3靶向ADC药物展现出了明显的治疗效果。目前，他们已经是全球第一个开展B7H3用于鼻咽癌的Ⅲ期试验的团队，并且有很多海外患者从国外回来参加他们的临床试验。 来源|张力教授澳门大会PPT 而由张力教授牵头领导的关于BL-B01D1的研究在2023年ASCO年会上获得了口头报告的机会。他向全球展示了该药物在非小细胞肺癌罕见突变和小细胞肺癌患者中的疗效。张力教授说，BL-B01D1作为一种创新的EGFRxHER3双抗ADC，在针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌和小细胞肺癌患者的多项临床试验中表现出色。 来源|张力教授澳门大会PPT 研究结果显示，“BL-B01D1在这些难治性癌症患者中实现了肿瘤缩小，特别是在携带特定基因突变的患者群体中，ORR有了提高。”此外，在针对非小细胞肺癌罕见突变亚组的分析中，“BL-B01D1展示了抗肿瘤活性，同时其安全性特征也是可控的，这为我们进一步推进研究提供了信心。” 张力进一步评价：“BL-B01D1的优异临床研究结果不仅验证了其作为新型抗癌药的治疗潜力，更为未来那些在传统治疗中受挫的癌症患者带来了新的选择，有望改写部分癌症的治疗格局。” 拓展阅读 张力：EGFR突变NSCLC一线治疗再现新方案 三登顶刊！中肿张力团队提出肺癌ADC免疫联合疗法新范式 挑战ADC肺癌治疗四大难题 “现阶段，ADC药物在肺癌治疗中主要面临四大难题。”张力说。 第一是靶抗原异质性问题突出。部分肿瘤细胞靶抗原表达水平较低，使得药物难以精准发挥作用，导致不同患者或同一患者不同病灶间的疗效参差不齐。 第二，内吞效率不足成为瓶颈。“抗体-抗原复合物的内吞是ADC发挥疗效的核心环节，但部分靶点的内吞效率低下，限制了药物的有效递送和作用发挥。” 第三是毒性管理不容忽视，如何通过合理的剂量优化和有效的监测策略来控制这些不良反应，是临床应用中亟待解决的问题。 最后，耐药机制复杂多样，肿瘤细胞具有强大的适应能力，可能通过抗原丢失、Payload外排或代谢适应等多种途径逃逸ADC药物的攻击，从而影响治疗效果。 针对上述挑战，张力教授团队提出了一系列有效的策略，包括开发新型抗体结构，如双抗，在他看来，双抗ADC是未来研发热点；优化连接子设计也是重要方向，例如采用可裂解连接子，以提高药物的稳定性和细胞毒性毒素的释放效率。 而联合治疗是克服ADC药物现有局限、提升疗效的关键途径。张力教授团队积极探索ADC与靶向药、化疗、免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）的协同效应。“例如，SKB264联合PD-1抑制剂在野生型非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出1+1＞2的疗效，未来极有可能成为一线治疗选择。”张力透露，其团队正在牵头开展多项联合治疗研究，旨在进一步验证和拓展ADC药物的联合应用模式。 “4R原则”精选病人与剂量优化 在ADC药物的临床试验中，张力一直在考虑如何选择合适的患者。 患者筛选策略对于提高治疗的精准性非常重要。“大家都觉得好像不需要特别筛选患者，但实际上如果不进行筛选，很难取得成功。不能选择末线治疗的患者，而要选择一些身体状况较好的患者，同时也要把握好化疗的时机。也就是说，要选择合适的病人，新药研发和临床试验需要遵循‘4个R’，即right patient（合适的病人）、right time（合适的时机）、right drug（合适的药物）、right dose（合适的剂量）。” 张力教授团队利用液体活检技术动态监测靶抗原表达情况，“通过液体活检，我们能够实时掌握患者体内靶抗原的动态变化，从而为每位患者制定个性化的治疗方案，确保治疗的精准性。” 找到合适的病人后，还要找到合适的药物在合适的时机使用。“究竟是在末线治疗、一线治疗还是新辅助治疗时使用，都是非常重要的治疗决策。最后，合适的剂量也非常关键。之前有个药物就是因为剂量问题被叫停了，剂量爬坡很重要，但现在又面临新问题，有些患者可能无法耐受按照剂量爬坡确定的剂量，虽然某些指标下降了，但不良反应很大，又不能完全停药。” 国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）也提出，剂量保持一定的稳定性，不能因为出现任何不良反应就立刻停药。“这本质上是一个风险与获益的平衡问题。”张力强调。 现在的方法学往往以观察一个月作为指标，认为只要患者这一个月能耐受该剂量，就是合适的剂量，张力认为这种概念是错误的。“这也是为什么FDA在剂量爬坡结束后，一定要求再进行剂量优化（Dose Optimization），即选择了剂量后，还要对两个剂量开展随机对照研究，看看哪一个剂量能长期使用。因为患者不可能只用药一个月就不再治疗，最终谁能让患者长期用药且效果良好，谁才是合适的剂量。” 张力每次做临床试验时，都会跟研究人员强调一定要有冗余，要留有空间，为将来在真实医疗实践中使用时可能出现的情况做好准备。“这也可以看出临床试验是有局限性的，并不是像很多人认为的那样，临床试验就是药厂设计好方案，研究者只需要按照方案执行就行了。” “以前确实是跟随国外的步伐，比如一个注册临床试验，国外已经上市了药物，研究者负责在中国进行试验，真的是按照国外厂家提供的方案进行，因为国外已经做了几百例病人了。但现在不一样了，现在中国的生物制药进入到了‘深水区‘，也就是没有可以模仿的对象了，全靠自己摸索。” “很多药物都是全球首创（first in class）或者首次人体试验（first in human），没有人能告诉你这个药该怎么做，这完全要靠自己的经验和判断。实际上，在每一个探索阶段，研究者的经验和临床判断非常重要，研究者也需要深度参与临床试验，与药厂的讨论越早开始越好。”张力说。 对肿瘤治疗和ADC充满期待 上世纪80年代，张力教授选择了肿瘤内科这个充满挑战的领域。那时候，肿瘤内科治疗药物非常有限，常用的5FU、氨甲蝶呤这类药物的毒性较大。 “我入行时，整个内科基本上以治疗淋巴瘤为主，其他癌种没有什么好药，病房基本上不太愿意收治其他癌症病种的患者。我们那时最常用的是阿霉素，病友们都把它称作‘红药水’。要是用了‘红药水’都没好转，那基本就没什么办法了。现在我们常说5年生存期，而那时患者只有几个月的生存期。看着患者一个个病情恶化，很多医生都不愿意从事这个专业。” 尽管如此，“这也激发了我不断探索、救治患者的动力。”张力说。同时，他得到了中山大学肿瘤医院、也是中国化疗奠基人管忠震教授的鼓励。“我的想法比较朴实。我觉得越是挑战的领域，希望就越大，越是尚未被充分开发的领域，机会也就越多。” 从上世纪90年代开始，肿瘤药逐渐丰富起来，常用的化疗药如紫杉醇等相继出现，这些也是目前临床上主要使用的化疗药。那时，张力教授所在的科室在肿瘤内科领域更像是“二传手”，国外的临床试验方案都已制定好，他们只需按照方案重复研究，“但即便如此，我们依然很有成就感。基本上现在常用的药物里，有50%都是由中山大学肿瘤医院参与研究的。”张力教授说。 随着GCP理念建立、国际合作增多，张力积累了丰富的临床试验经验。“中国生物医药近年来发展迅速，这得益于中国企业的众多数量、庞大的病人群体以及快速试错的能力。同时，中国拥有大量合格的研究者，政策引导也起到了一定作用。攻克肿瘤虽然道阻且长，但正是这种不断探索和尝试的精神，推动了医学的进步。”他说。 他对ADC药物的未来同样充满期待。“未来应构建‘ADC+免疫+靶向’的多维度治疗，这种综合治疗模式能够充分发挥不同治疗手段的优势，克服肿瘤耐药问题，能提升患者的长期生存率。”  “特别是当中国攻克抗体技术瓶颈后，ADC药物的发展将更加迅速。未来，随着同位素、核药等技术的融入，ADC药物的治疗方式将更加多样化。然而，这一切的核心都在于精准设计和全面考虑，每一步都需谨慎行事，以免前功尽弃。” 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 总第2652期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

关注无癌家园 我们战癌到底 在中国，非小细胞肺癌患者中约30%~40%携带EGFR突变，这一比例远高于欧美国家的10%~25%。当第三代EGFR靶向药奥希替尼（商品名泰瑞沙）在2015年惊艳亮相时，它曾为无数晚期非小细胞肺癌患者带来新的希望。作为肺癌靶向治疗领域的“明星药物”，奥希替尼凭借其卓越疗效成为EGFR突变肺癌患者的一线治疗选择，全球已有近80万患者从中获益。 然而美好的时光总有阴霾。无论是晚期患者长期使用后，还是早期患者术后辅助治疗中，耐药问题始终如影随形。 “医生，我的靶向药是不是没用了？”这样的疑问在诊室中不断回响。当肿瘤标志物升高，CT报告显示病灶增大，患者和家属面对耐药进展往往陷入迷茫和焦虑。 奥希替尼耐药后并非无路可走。近年来，随着科学家对耐药机制的深入理解和新药的不断涌现，耐药患者的治疗选择已大幅扩展。从精准靶向联合策略到抗体偶联药物，再到新型临床试验，一张对抗耐药的新版图正在形成。 图源摄图网（已授权） 奥希替尼耐药困境的真相：当“神药”不再神奇 目前，奥希替尼的耐药问题已成为临床上面临的主要挑战。无论是作为一线还是二线治疗，患者最终都会出现疾病进展。然而，奥希替尼耐药不是治疗的终点，而是精准治疗新阶段的起点。其耐药机制复杂多样，主要包括EGFR依赖性和非依赖性两大类。 EGFR依赖性耐药：主要包括发生在EGFR基因18、19、20、21号外显子的新突变。其中C797S突变最为常见，奥希替尼一线和二线治疗后，C797S突变的发生率分别约为7%~15%和10%~26%。其他如L718Q、G724S等突变也会干扰药物与靶点的结合。上述突变如同给癌细胞换了一把锁，原来的钥匙（奥希替尼）再也打不开了。 EGFR非依赖性耐药：涉及多种旁路激活机制。MET扩增（15%~20%）、HER2扩增（5%）、RAS-MAPK通路激活（5%~10%）和组织学转化（如转为小细胞肺癌，35~5%）是最常见的几种类型。 更棘手的是，多种耐药机制常同时存在，形成“异质耐药克隆”，导致单一药物在耐药后期几乎失效。这种复杂性使得耐药后的治疗策略必须基于精准的分子诊断。 如何判断是否出现靶向药耐药？ 1. 通常耐药时，靶向药控制不住肿瘤生长，会导致肿瘤增大，或远处转移，这时患者会出现一定的症状，如之前没有咳嗽，但是最近开始咳嗽，或者脑转移后患者会头晕、头痛，无原因引起的呕吐，骨转移患者会出现疼痛、压迫神经等症状，此时患者需要警惕。 2. 对于可能发生耐药的患者，最好的方法就是定期去医院复查。通过肿瘤标志物和影像学检查判断靶向药是否耐药，及时更换治疗策略，以免耽误病情。 精准检测：耐药后管理的第一步 确诊耐药的第一步是精准检测。目前临床推荐的主要方法包括： 二次活检：仍然是金标准，优先获取组织样本进行检测，不仅能分析基因变异，还能发现组织学转化。但受肿瘤位置和患者身体状况限制。 液体活检：通过血液检测循环肿瘤DNA(ctDNA)，无创、可动态监测，但其阴性结果需谨慎解读，仅能揭示60%~70%的耐药机制。 新一代基因测序(NGS) ：推荐同时检测组织和血液样本，覆盖点突变、拷贝数变异和融合基因，全面揭示耐药机制。 考虑经济因素的患者可以重点检测指南推荐的靶点。但是随着基因检测技术的进步和成本的下降，国际医学专家更加强调肺癌患者做更多的基因检测，最好一次性做癌症全基因检测帮助患者获得更全面的治疗信息。 目前无癌家园为了降低基因检测费用，提供上市新药和未上市新药免费治疗的机会，特地开展“方舟援助计划”！想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部（400-626-9916），了解方舟计划的具体内容。 十大突破性治疗方案，破解耐药困境 肺癌治疗领域最令人振奋的突破来自第四代EGFR抑制剂。耐药性和脑转移这两大临床痛点正被新一代药物逐步瓦解。 破解肺癌耐药困境，迪哲医药第四代EGFR TKI亮相ASCO 2025年ASCO年会上，迪哲医药研发的DZD6008在TIAN-SHAN2临床研究中展现出多重优势。这项多中心I/II期研究纳入了曾接受EGFR抑制剂治疗失败的晚期患者，其中50%的患者ECOG评分为1分，所有人都经历过中位5线的既往治疗。 最新数据令人瞩目： 1.在剂量递增阶段（20-90mg/日），83.3%（10/12）的患者靶病灶缩小； 2.不同EGFR突变类型患者使用≥20mg剂量均观察到部分缓解； 3.脑转移患者中同样观察到抗肿瘤活性，最长治疗持续时间超过6个月且仍在持续 穿透血脑屏障的能力是DZD6008的核心突破。研究证实，在基线存在脑转移的患者中，其脑脊液与游离血浆浓度比例＞1，实现完全穿透。这一特性解决了肺癌脑转移患者长期缺乏有效治疗手段的困境。 好消息是，目前DZD6008正有全国多中心的临床招募，主要针对EGFR三代药耐药的肺癌患者，EGFR TRI耐药，或者一线化疗失败的患者均有机会参加，可联系无癌家园医学部（400-626-9916）评估病理报告。 疾病控制率近90%！赛沃替尼+奥希替尼联合疗法国内获批新适应症 几乎所有患者最终都会对奥希替尼产生耐药，最常见的耐药机制包括MET扩增和EGFR耐药突变。针对上述耐药突变，和黄医药的赛沃替尼联合奥希替尼在SACHI III期研究中取得突破性成果。2025年6月30日，NMPA官网显示，和黄医药的赛沃替尼在国内获批一项新适应症，与奥希替尼联用，治疗伴有MET扩增的接受一线EGFR抑制剂治疗后疾病进展的EGFR 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 图源NMPA官网 截止日2024年8月30日，211例患者被随机分配为赛沃替尼+奥希替尼联合治疗或化疗治疗。 研究结果显示： 1.在意向治疗（ITT）人群中，研究者评估的联合治疗组中位PFS较化疗组显著延长（8.2个月 vs 4.5个月）；独立审查委员会 (IRC) 评估的联合治疗组中位PFS也较化疗组显著延长（7.2个月 vs 4.2个月）； 2.客观缓解率（ORR）：研究者评估的联合治疗组 vs 化疗组为58% vs 34%； 3.疾病控制率（DCR）为89% vs 67%；中位缓解持续时间 (DoR) 分别为 8.4 个月和 3.2 个月。 此外，赛沃替尼作为单药疗法或与其他药物的联合疗法，正开发用于治疗包括肺癌、肾癌和胃癌在内的多种肿瘤类型，为EGFR耐药患者提供了新的希望。 疾病控制率达100%！舒沃替尼为EGFR耐药患者带来新治疗选择 Sunvozertinib（舒沃替尼，DZD9008）是由我国自主研发的新型选择性、不可逆的EGFR/HER2抑制剂。据悉，这款药物对约 30 种 EGFR 外显子 20 插入亚型，无论突变位置如何，都具有抗肿瘤活性！ 舒沃替尼成功获得美国FDA批准，其背后依托的是一套由中国延伸至全球、循序推进且经过层层验证的临床研究体系。 在中国，注册临床研究——“悟空6”的成功为舒沃替尼的国内上市奠定了坚实基础。该研究结果显示：在含铂化疗经治的患者中，舒沃替尼展现出61%的客观缓解率（ORR）和88%的疾病控制率（DCR），超过90%的患者实现肿瘤靶病灶缩小。 2023年8月23日，国家药品监督管理局传来喜讯！迪哲（江苏）医药股份有限公司申报的1类创新药舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）获批上市。该药适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者，成为首款针对EGFR exon20ins突变型晚期 NSCLC的国创新药。 截图源自官网 值得一提的是，舒沃替尼凭借卓越的疗效和安全性成为肺癌领域首个且目前唯一获中、美获批上市的国创1类新药。 随着2024年医保目录谈判/竞价结果的公布，多款靶向药物进入目录，其中备受患者和业界关注的舒沃替尼赫然在列。作为治疗EGFR ex20ins NSCLC的“独苗”创新药，首次被纳入，并已于2025年1月1日正式实施，极大地提升患者用药可及性。 舒沃替尼除了针对EGFR20ins有卓越效果，既往研究表明，其单药治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者展现出良好的抗肿瘤活性。临床前研究显示，EGFR-TKI与VEGF抑制剂联合可产生协同效应。安罗替尼是一款具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长作用的TKI。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）上，舒沃替尼公布与安罗替尼联合治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的2期临床数据，非常鼓舞人心！ 目前媒体报道的信息显示，这项研究计划招募45例经标准EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变患者。截至2024年12月25日，舒沃替尼片联合安罗替尼治疗EGFR-TKI耐药晚期NSCLC，展现出良好的抗肿瘤疗效和安全性： 在12例完成首次评估的患者中，客观缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）达100%； 耐受性良好，安全性导入期未发生剂量限制性毒性（DLT）事件，临床易管理。 如何尝试EGFR相关突变的抗癌新药>> 目前全球针对EGFR ex20ins突变及其他EGFR相关突变的众多新药研发正在如火如荼地进行当中，如伏美替尼、NIP142、plb1004、舒沃替尼、HSK40118、SYS6010、DZD6008、A303等等！ 想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部（400-626-9916）初步评估病情。 肺癌领域创新突围！全球双抗ADC iza-bren治疗EGFR突变患者疗效惊艳！ 抗体偶联药物（ADC）被誉为“生物导弹”，由靶向抗体、细胞毒素和连接子三部分组成。这类药物不依赖特定耐药机制，为复杂耐药情况提供了新选择。 2025年ASCO年会上，当中国团队公布全球首个EGFR/HER3双抗ADC药物iza-bren（BL-B01D1）在肺癌治疗中的突破性数据时，会场响起热烈掌声——69.2%的客观缓解率在曾被认为“无药可治”的EGFR外显子20插入突变患者中实现，专家惊叹“这是改变临床实践的时刻”。 该研究共纳入83例患者，包括携带EGFR20外显子插入突变/非经典EGFR突变、HER2突变、KRAS/BRAF/MET 突变、ALK/ROS1/RET/NTRK 融合的患者分别为 14 例、19 例、26 例和 24 例。 研究结果显示，iza-bren显示出极具前景的抗肿瘤活性，整体客观缓解率（ORR）达46.2%，确认ORR为39.7%，疾病控制率（DCR） 85.9%，中位无进展生存期（PFS）为7个月，中位缓解持续时间和中位总生存期均未达到。 此外，研究表明 iza-bren 在经治经典 EGFR 突变外驱动基因变异 NSCLC 患者中具有较好的抗肿瘤活性和生存获益，特别是EGFR20外显子插入突变/非经典 EGFR 突变患者中，ORR高达69.2%，中位 PFS 达到 10.5 个月，结果令人振奋。 图为所有患者初步疗效 闪耀国际！Zipalertinib在EGFR ex20ins NSCLC治疗中初见成效 一个基因会有多种不同类型的突变，EGFR突变也不例外，其中突变最高的EGFR外显子19缺失和L858R突变较为典型，加起来可达90%，其他的罕见突变约占10%左右，其中EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）就属于罕见突变范畴。 Zipalertinib（齐帕勒替尼，研发代号：CLN-081, TAS6417）是一种新型EGFR TKI，在一项针对铂类化疗（plt-chemo）后进展的晚期或转移性EGFR ex20ins突变NSCLC患者进行的1/2a期研究中显示出良好的临床活性和可控的安全性。 截止到2024年12月10日，在所有接受治疗的患者中，Zipalertinib显示出确认的客观缓解率 (cORR) 为35.2% ，中位缓解持续时间 (mDoR) 为8.8个月，中位无进展生存期 (mPFS) 为9.5个月。 在所有脑转移的患者中，全身的cORR为30.9%。不良反应多为1~2级，安全可控，这为患者提供了新的治疗选择。 瞄准EGFR/HER2 exon20ins突变，中国药研研发抗癌创新药NIP142横空出世！ NIP142是中国药研研发并具有全球自主知识产权的I类小分子创新药，通过抑制EGFR或HER2 exon20ins突变体活性，阻断下游信号通路活化，进而达到抑制肿瘤增长的目的。在已完成的一系列非临床研究中，NIP142作为强效、高选择性EGFR/HER2 exon20ins抑制剂，对多种移植瘤模型表现出优异的抗肿瘤活性，且耐受性良好。与同机制药物EXKIVITY（通用名：Mobocertinib，代号：TAK-788）相比，NIP142具有更优的药代动力学性质，以及更大的安全窗口，有潜力成为EGFR/HER2 exon20ins突变NSCLC新的治疗选择。 NIP142作为中国药研首个获批临床试验的抗肿瘤创新药，是中国药研抗肿瘤研发管线建设的重要里程碑。 四代靶向药物WSD0922-Fu：破解C797S等耐药突变 针对奥希替尼耐药后出现的 C797S等“靶内”耐药突变，第四代EGFR抑制剂正在积极研发中。这些药物有望重新恢复对EGFR信号通路的控制。 WSD0922-Fu 是一款国产口服小分子、ATP非竞争性、可逆性第四代EGFR/EGFRvIII靶向抑制剂，具有穿透血脑屏障的能力。在2023年ASCO年会上公布的I期研究显示： 在奥希替尼耐药伴脑转移的NSCLC患者中： 客观缓解率（ORR）达60%（颅内和颅外）； 100%的患者获得临床获益！ 该药物目前正在中国开展I期临床研究，专门招募携带EGFR C797S突变的患者。 埃万妥单抗+化疗联合对抗EGFR突变晚期NSCLC 埃万妥单抗是一款靶向EGFR/MET的双特异性抗体（双抗），与化疗联合方案已获批用于EGFR突变晚期NSCLC患者经EGFR-TKI治疗进展后的治疗。 MARIPOSA-2研究入组了经奥希替尼治疗后进展的EGFR突变（19外显子缺失或L858R）晚期NSCLC患者，随机分配至埃万妥单抗+化疗组（n=131）或单纯化疗组（n=263）。 研究发现，对于存在MET扩增或EGFR继发突变，以及耐药机制不明的患者中，埃万妥单抗+化疗均显示出PFS获益趋势。 因此研究提示，对于EGFR突变晚期NSCLC患者经EGFR-TKI治疗进展后，无论奥希替尼耐药机制如何，埃万妥单抗+化疗都是一个重要的治疗选择。 靶向HER3的ADC药物HER3-DXd联合铂类化疗成对抗耐药新尝试 HER3-DXD(patritumab deruxtecan)是由默沙东/第一三共开发的靶向HER3的抗体偶联药物（ADC）。HERTHENA-Lung02研究比较了HER3-DXd与铂类化疗在使用第三代 EGFR-TKI治疗后疾病进展的晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效。 研究中共586名患者被随机分配到HER3-DXd或化疗组， 两组的中位无进展生存期（PFS）为5.8个月vs 5.4个月，6个月的PFS率为50% vs 38%；9个月的PFS率为29% vs 19%；12个月的PFS率为18% vs 5%。 客观缓解率为35.2% vs 25.3%，总生存期数据尚未成熟。 在EGFR突变NSCLC患者中，HER3-DXd在EGFR-TKI治疗后与铂类化疗相比显著改善了患者的PFS。 国产靶向TROP2的ADC药物获批上市，瞄准EGFR突变肺癌患者！ 芦康沙妥珠单抗是国产靶向TROP2的ADC药物，并在今年3月份获批用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者。 今年ASCO会议报道的OptiTROP-Lung03研究结果，比较芦康沙妥珠单抗与多西他赛在既往接受过治疗的EGFR突变 NSCLC患者中的应用。 入组患者随机分配接受芦康沙妥珠单抗（n=91）或多西他赛（n=46）治疗，在多西他赛治疗中经确认进展的患者，如果符合条件，可以交叉接受芦康沙妥珠单抗治疗，最终有36.4%的患者交叉接受了芦康沙妥珠单抗治疗。 研究结果显示，两组患者的ORR为45.1% vs 15.6%，中位PFS为6.9个月 vs 2.8个月，OS数据尚未达到。 在既往接受过治疗的晚期EGFR突变 NSCLC患者中，芦康沙妥珠单抗对比多西他赛突显了显著的生存获益，表明其有潜力成为这一人群的新标准治疗方案。 未来展望：从耐药管理走向治愈可能 肺癌治疗领域正迎来前所未有的变革。中国创新药企正从“跟随者”转变为“引领者”。2025年上半年全球获批的9款肺癌新药中，3款来自中国药企，包括舒沃替尼（迪哲医药）、戈来雷塞片（加科思/艾力斯）和芦沙妥珠单抗（科伦博泰）。 对于奥希替尼耐药这一难题，医学界已绘制出多条突围路线。“奥希替尼的故事还远没有结束” ，随着更多创新疗法的涌现，肺癌患者跨越一个又一个五年生存期正逐渐成为现实。 小编有话说 所以，当肿瘤患者确诊后，千万不要慌，寻找权威的肿瘤专家或医疗机构，详细了解自己的病情，对症治疗，不能偏信民间偏方，更不能相信保健品可以治疗癌症，正规的肿瘤医院，权威的肿瘤专家才是癌症患者最正确的选择！ 如果您对目前的治疗有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。 肺癌专家推荐 本文为无癌家园原创，转载需授权！ 无癌家园提醒患者 国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。 热门推荐 精彩科普视频 欢迎关注环宇达康视频号~ 扫码关注无癌家园 我帮你抗癌，你关注我到康复~ 分享、收藏、点赞、在看安排一下？