Pomalidomide

点击蓝字 ↑ 更多药化进展 药研视角 2026.10.04 Online 近日，中科院上海有机化学研究所谭立/上海交通大学仁济医院庄光磊、傅于捷团队在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为"Development of Potent and Selective EGFR-PROTACs Based on Macrocyclic Fourth-Generation EGFR Inhibitors"的研究论文。该研究以大环第四代EGFR抑制剂BI-4020为靶向弹头，通过系统的E3连接酶配体筛选与连接子（Linker）构效关系优化，开发出高效、高选择性的EGFR降解剂HQY1480。HQY1480能以个位数纳摩尔级DC50选择性降解包括EGFRL858R/T790M/C797S三重突变体在内的多种临床相关EGFR突变，克服了奥希替尼耐药，并具有优异的药代性质——小鼠腹腔注射生物利用度接近理论最大值；在蛋白质组学水平上未观察到脱靶降解。体内实验中，HQY1480在低剂量（3 mg/kg）下即显著抑制异种移植瘤生长，疗效优于其母体抑制剂BI-4020和临床药物奥希替尼，并在患者来源异种移植模型中实现了有效的肿瘤EGFR降解。该研究不仅为克服EGFR突变型NSCLC对第三代TKI的获得性耐药提供了具有临床转化潜力的先导化合物，其"大环刚性弹头+构象适配Linker"的设计策略也为基于TKI的PROTAC开发提供了新的思路与机制启示。 图文摘要 01 INTRODUCTION 研究背景 非小细胞肺癌约占全球肺癌发病的80–85%，表皮生长因子受体（EGFR）是肺腺癌中的关键治疗靶点，其中19外显子缺失（del19）和21外显子L858R取代约占EGFR激酶结构域改变的85%，20外显子插入等较少见的异常也能激活下游信号驱动肿瘤发生。TKI已改变了EGFR突变型NSCLC的治疗格局，但治疗耐药几乎不可避免：目前的标准疗法奥希替尼通过不可逆共价结合EGFR的Cys797发挥作用，这一机制也使患者易于产生C797S获得性耐药突变；为此人们设计了采用非共价抑制方式的第四代EGFR-TKI以克服含C797S突变带来的耐药，尽管这些候选物在临床前研究中显示出有前景的突变选择性抑制作用，但很少有进入临床评价。与依赖化学计量占有来抑制靶点的传统TKI不同，PROTAC策略通过诱导靶蛋白与E3连接酶邻近，实现对靶蛋白的催化式降解，因而有望获得更强更持久的效力、更高的选择性，并去除靶点的全部功能（不止激酶活性）；但PROTAC也常因分子量高、构象柔性过大而面临细胞通透性和药代性质方面的挑战。近期已有若干EGFR-PROTAC被报道，包括可降解含C797S突变体的第四代TKI衍生分子，但这些PROTAC多以线性连接子和柔性骨架构建，其药代特征和体内适用性受到明显限制——虽然有些分子在初步动物实验中显示抗肿瘤活性，但所需的高剂量或静脉给药方式削弱了其相对母体TKI的实际优势；而且这些PROTAC所用的第四代TKI通常基于2,4-二取代嘧啶母核，该骨架与多激酶活性相关。因此，开发选择性更高、更适合体内应用和临床前验证的新一代EGFR-PROTAC仍是未满足的需求。在已获动物模型验证的第四代EGFR-TKI中，BI-4020以其独特的大环骨架而突出；lorlatinib等含大环TKI的临床成功支持了"大环化和刚性化可有效改善激酶抑制剂类药性"这一普遍原则，BI-4020也表现出优异的体内疗效和激酶组选择性。因此，本研究选择BI-4020作为母体TKI来开发下一代EGFR靶向PROTAC，以整合大环赋予的结构刚性、对获得性EGFR耐药突变的高效高选择性以及良好的药代性质；下文将阐述该系列PROTAC的合理设计与构效关系研究，最终优化并表征出先导化合物HQY1480——它能以个位数纳摩尔DC50选择性降解包括EGFRL858R/T790M/C797S三重突变在内的多种临床相关EGFR突变体，并在NSCLC异种移植瘤模型中优于其母体抑制剂BI-4020，支持其作为选择性、体内有效的EGFR降解剂进行后续开发。 02 RESULTS AND DISCUSSION  ①EGFR-PROTAC的合理设计 为开发能强效且选择性降解致癌EGFR突变体的PROTAC，作者选择第四代EGFR抑制剂BI-4020作为靶向弹头（warhead），依据在于：它对L858R、T790M、C797S等典型EGFR突变具有出色效力，具有最佳的激酶组选择性，且刚性大环骨架赋予其良好的类药性。对BI-4020/EGFR复合物晶体结构（PDB: 7KXZ）的分析表明，BI-4020的1-甲基哌嗪基团采取朝向溶剂的取向，可作为连接Linker的潜在位点；为便于衍生化并优化所得PROTAC的药代性质，作者对BI-4020中的哌嗪-苯连接方式进行了改造，得到用于后续Linker筛选的关键中间体1和2。其中中间体1经Mitsunobu醚化、亲核芳香取代、Pd催化偶联、分子内酰胺化关环等步骤构建出大环骨架后脱除Boc保护获得；中间体2则采用相关路线，使哌嗪基团直接连于苯环——与中间体1相比，这一改变缩短了分子总体长度并降低了Linker柔性，与其后CRBN系列PROTAC的设计思路一致。与此同时，设计中还引入了基于pomalidomide和lenalidomide的CRBN配体衍生物，并选用了第二代VHL E3连接酶配体，以丰富设计策略的多样性；VHL招募型PROTAC（化合物3–11）通过将带PEG或烷基Linker（长度不同）的VHL配体衍生物与关键中间体1经亲核取代等方式偶联获得。 ②结构优化与构效关系 在选定EGFR弹头与E3连接酶配体后，作者首先基于VHL配体进行连接子（Linker）优化：将关键中间体1经长度不同的PEG或烷基Linker与VHL配体偶联得到化合物3–9，在依赖耐药型EGFRL858R/T790M/C797S三重突变的Ba/F3LR/TM/CS细胞（悬浮培养）和由EGFRdel19驱动的PC9细胞（贴壁培养）中评价抗增殖活性。这些化合物对Ba/F3LR/TM/CS细胞的IC50为77–230 nM，但在PC9细胞中仅呈中等至较弱活性；与PEG Linker（3、4）相比，烷基Linker（5–9）使效力轻度改善，其中Linker最短、刚性最强的9对PC9细胞活性最高，而向Linker中再引入脂肪环（10–11）并未进一步提高活性。随后作者转向CRBN配体：最初采用较长、柔性的PEG型Linker得到的12–14对Ba/F3LR/TM/CS仅有中等活性、对PC9很弱，与VHL系列类似，线性柔性Linker的化合物降解能力有限且激酶抑制活性大幅下降，推测源于细胞通透性不佳（贴壁细胞模型通常不如悬浮Ba/F3系统敏感）；改用明显更短的Linker（15–16）后，对Ba/F3LR/TM/CS细胞的IC50降至个位数纳摩尔级，在PC9及另一EGFRdel19细胞系HCC827中也呈现显著活性。受ARV-110和ARV-471的Linker结构启发引入脂肪环（17–19）虽保留了对Ba/F3LR/TM/CS的活性，却显著降低了对PC9和HCC827的效力。降解实验显示，100 nM处理8小时，15–19均能在HCC827细胞中将EGFR蛋白水平降低75–91%，但在PC9细胞中降解明显较弱（17最强，降低68%）；值得注意的是，这些PROTAC的降解能力与它们在PC9、HCC827中的抗增殖效应并不相关——含哌啶基连接的22呈中等至良好的降解活性，而吡咯烷基连接的23降解效果明显较差；24的降解能力显著强于20，而含刚性酰胺Linker的25、26、28总体降解活性低于亚甲基连接的对应物21、22，提示合适的空间几何构型和一定程度的Linker柔性对EGFR靶向PROTAC高效形成三元复合物至关重要。在此基础上，作者改用哌嗪基直接连于苯环的中间体2进行偶联以缩短分子长度、降低Linker柔性：含短乙二胺型Linker的20或额外脂肪环的21仅具边际抗增殖活性，而含环状仲胺连接的22、23活性显著增强；进一步在连接处引入更刚性的酰胺键（24–28）使该系列对Ba/F3LR/TM/CS的抑制达亚纳摩尔级IC50，26–28对PC9和HCC827也呈两位数纳摩尔级抑制。最后围绕24进一步优化：将Linker在CRBN结合亚基上的连接位点从邻苯二甲酰亚胺的4位移至5位，这一细微改变使抗增殖活性显著提高（PC9中IC50为22 nM、HCC827中<1 nM），尽管靶标降解能力略有下降（29）；将29中的胺连接换成醚键使EGFR降解效力明显下降（尤其在PC9中，化合物30），将Linker中的酰基替换为烷基链则显著削弱抗增殖与降解活性（31）；引入环状仲胺构建更刚性Linker时，含吡咯烷基Linker的32抗增殖活性与29相当，而含氮杂环丁基的33活性完全丧失（提示该修饰可能干扰与EGFR的结合），且32、33均仅表现弱EGFR降解活性；另一方面，将pomalidomide替换为lenalidomide对24和29的活性得以保留（34、35），却显著增强了30和31的活性（36、37），表明5位取代的lenalidomide亚基对该系列EGFR-PROTAC更为有利。 ③先导EGFR-PROTAC HQY1480的确定 受化合物35–37有前景的活性鼓舞，并借鉴同样采用5位取代lenalidomide亚基、已进入后期临床开发的ARV-471，作者对该CRBN结合基序的EGFR-PROTAC进一步开展Linker优化：为降低疏水性和电子密度、消除不必要的氢键供体/受体，在Linker中引入末端炔基——含alkyne-C2 Linker的38抗增殖活性略有下降，但保持了与35相当的EGFR降解能力，而alkyne-C1 Linker的39则使两项活性均大幅下降；含哌啶基Linker的40和41表现出优异的抗增殖活性，其中具有更柔性亚甲基连接的41诱导的EGFR降解明显强于40，这与此前观察到的含刚性酰胺Linker的25–28表现较弱的趋势一致。最后，将41中的哌啶基替换为更小、疏水性更低的氮杂环丁基环，即得到HQY1480——它在本系列PROTAC中表现出最优活性：抗增殖方面，PC9细胞IC50为14 ± 4 nM、HCC827细胞<1 nM；EGFR降解方面，100 nM处理8小时可在PC9和HCC827细胞中分别降解86%和96%。由于用于SAR分析的降解数据是在单一浓度下获得的，作者进一步对代表性化合物进行了24小时处理的剂量依赖性降解实验，得到Ba/F3LR/TM和Ba/F3LR/TM/CS细胞中的DC50值（HQY1480分别为0.9 nM和0.7 nM），这一定量分析支持选择HQY1480进行后续表征；此外，HQY1480的抗增殖效力与临床使用的EGFR抑制剂吉非替尼、奥希替尼以及其母体抑制剂BI-4020相当或更强。分子对接与随后的分子动力学（MD）模拟预测了EGFR-HQY1480-CRBN三元复合物的优势结合模式：HQY1480与EGFR残基Met793、Thr854、Lys745之间以及其与CRBN残基His378、Trp380、His353、Asn351之间形成多个氢键，稳定了该分子与两种蛋白的结合，为观察到的降解活性提供了结构解释；结构类似的类似物41（以哌啶环替代Linker中的氮杂环丁基）采用与HQY1480高度相似的结合模式，二者柔性的亚甲基Linker提供了构象适应性，使分子能达到有利的结合构象。相比之下，Linker中以羰基代替亚甲基的40在模拟中无法像HQY1480或41那样采取利于三元复合物形成的构象（酰胺键将Linker限制为平面几何），这与实验结果一致——三者抗增殖活性相当，但40降解EGFR突变体的能力显著弱于HQY1480和41。综上，这些结果确定HQY1480为有前景的先导EGFR-PROTAC候选物。 ④HQY1480强效且选择性地抑制EGFR突变体依赖的细胞增殖和体外强效且选择性地抑制EGFR突变体 在确证HQY1480的细胞效力方面，作者首先在更多EGFR突变驱动的细胞系中将其与奥希替尼、BI-4020及无降解能力的对照化合物1480ND进行比较，包括Ba/F3LR/TM、Ba/F3LR/TM/CS、依赖EGFRL858R/T790M的H1975细胞系，以及过表达EGFRL858R/T790M/C797S的PC9变异株。四种化合物在Ba/F3LR/TM细胞中均呈相当强的抗增殖活性（个位数纳摩尔IC50）；在Ba/F3LR/TM/CS细胞中，只有奥希替尼失去活性，这与C797S突变导致其对共价EGFR抑制剂耐药的已知事实一致；在H1975细胞中，奥希替尼明显强于其他化合物，但HQY1480（IC50为62 nM）比BI-4020和1480ND强约两倍；在亲本PC9细胞中四者活性相当，而在过表达EGFRL858R/T790M/C797S的PC9变异株中仍只有奥希替尼失活。结晶紫实验进一步证实HQY1480比BI-4020和1480ND更有效地抑制NSCLC细胞生长，表明作为第四代EGFR抑制剂衍生降解剂，HQY1480能有效克服耐药的EGFR突变，并在某些EGFR突变细胞情境中可能优于其母体激酶抑制剂及非降解对照。为确证HQY1480作用于靶点并通过阻断EGFR驱动的致癌信号发挥抗增殖作用，作者对四种化合物进行剂量梯度处理，检测EGFR及其下游效应分子的磷酸化水平和EGFR总蛋白水平：在PC9和H1975细胞中，四者均在亚微摩尔浓度下抑制EGFR自磷酸化，其中HQY1480最强，1 nM即可降低p-EGFR水平，其他抑制剂至少需要10 nM才能达到相当效果；同时HQY1480在低至0.1 nM的浓度下即可驱动EGFR蛋白降解，且在更高浓度时降解减弱，呈现PROTAC典型的"钩状效应（hook effect）"；各化合物对AKT和ERK磷酸化（受体酪氨酸激酶的经典下游节点）的抑制总体与其对p-EGFR的抑制一致；据报道在NSCLC中作为EGFR下游的促转移受体酪氨酸激酶MET的磷酸化也被这些EGFR抑制剂抑制，其中HQY1480作用最强。相反，在A549细胞中HQY1480对野生型EGFR蛋白水平和p-ERK水平均无 detectable 影响，支持其活性依赖于EGFR突变体。在激酶选择性方面，作者采用包含400余种野生型激酶及疾病相关突变体的KINOMEscan（DiscoverX）激酶组分析：HQY1480在很大程度上保留了母体BI-4020的良好激酶组选择性——1 μM时优先结合多种EGFR突变体，在排名靠前的结合靶标中，400多个野生型激酶里仅11个的结合得分与EGFR突变体相当，而BI-4020有17个野生型激酶以相近得分进入前列；1480ND的选择性特征与HQY1480和BI-4020相当。与结合结果一致，HQY1480对EGFR突变体酶活性的IC50为1.0–2.7 nM，对野生型EGFR的IC50为60 nM；值得注意的是，尽管1480ND在酶学实验中的效力与HQY1480相当，BI-4020却表现出明显更强的生化活性——对EGFR突变体亚纳摩尔级IC50、对野生型EGFR为13 nM。综上，HQY1480在体外和细胞水平均能强效且选择性地抑制EGFR突变体；虽然与E3连接酶配体偶联使其体外活性相对母体化合物略有下降，但HQY1480在NSCLC细胞系中仍实现了对下游致癌信号明显更强的抑制，凸显了催化式蛋白降解相对于占位驱动型激酶抑制的药理学优势。 ⑤HQY1480通过泛素-蛋白酶体系统诱导EGFR降解 在表征了HQY1480抑制EGFR突变体激酶活性的效力与选择性之后，作者进一步评估其在NSCLC细胞中降解这些突变体的能力：在PC9（EGFRdel19）、H1975（EGFRL858R/T790M）和PC9_TM（EGFRL858R/T790M/C797S）细胞中，HQY1480处理24小时可诱导各EGFR突变体的剂量依赖性降解，最大降解幅度（Dmax）均至少达86%，DC50处于亚纳摩尔至个位数纳摩尔范围；降解动力学快速而显著——10 nM的HQY1480在6小时内即明显降低EGFR蛋白水平，并在12小时内几乎消除可检测到的EGFR；值得注意的是，在三种细胞系中均观察到高浓度下出现钩状效应。为阐明其作用机制，作者将HQY1480分别与泛素化通路抑制剂（MLN4924或MLN7243）、CRBN结合竞争剂（lenalidomide）或蛋白酶体抑制剂（PS341）联合处理，结果显示每种联合处理均在受试细胞系中显著挽救了HQY1480诱导的EGFR突变体降解；结合非降解对照1480ND的结果，证实HQY1480通过依赖CRBN和泛素-蛋白酶体系统的机制诱导EGFR降解。鉴于激酶组分析提示HQY1480可能结合其他激酶，作者进一步评估其是否会在NSCLC细胞中诱导非EGFR激酶的降解：质谱蛋白质组学分析显示，50 nM HQY1480处理PC9细胞24小时可显著降低若干蛋白的丰度，其中EGFR是下降最显著的蛋白；更重要的是，将HQY1480与非降解对照1480ND直接比较时，EGFR是唯一被显著降解的靶标，凸显了HQY1480卓越的降解选择性。总体而言，HQY1480在保留BI-4020不作用于野生型EGFR的能力并表现出相当激酶组选择性的同时，其仅诱导EGFR突变体降解的特性可能在细胞情境中带来比BI-4020更高的选择性。此外，作者对经BI-4020、HQY1480或1480ND处理的PC9细胞进行了RNA测序分析：主成分分析和热图可视化显示各处理组清晰分离，支持不同处理引起不同的转录变化；值得注意的是，HQY1480引起的转录组重塑范围比BI-4020或1480ND更广——韦恩图显示1659个差异表达基因为三种化合物共同调控，而HQY1480还独特地额外改变了1591个基因，表明EGFR降解比单纯抑制EGFR激酶引起更广泛的转录响应；功能富集分析也显示HQY1480的影响最强（尤其对下调通路，并经基因集富集分析证实）。这些结果共同提示，HQY1480造成更严重的转录扰动，其特征是对DNA复制和细胞周期相关基因程序的强烈抑制。 ⑥HQY1480药代动力学与体内抗肿瘤 为评估先导EGFR-PROTAC的体内适用性，作者在小鼠中考察了化合物22、24和HQY1480的药代性质：总体上，24和HQY1480经腹腔（i.p.）给药后的生物利用度高于口服（p.o.）给药，而22在10 mg/kg单次口服后很快在血浆中检测不到；虽然HQY1480经静脉（i.v.）注射后的半衰期和系统暴露与24相近，但i.p.给药（10 mg/kg）时其药代性质较24显著改善——AUC达10,908 h·μg/L、半衰期3.7小时、生物利用度经剂量折算后接近理论最大值；口服给药（10 mg/kg）时HQY1480同样优于24，Cmax（228 μg/L）约为其两倍、AUC0–t（977 h·μg/L）约高1.6倍，尽管其口服生物利用度仍不高（10.7%），提示可能存在胃肠道吸收受限或较大的首过/系统前损失，这很可能归因于其高分子量、较高的分配系数（clogP = 4.40）以及固有的理化复杂性。这些结果表明，柔性更低、疏水性更弱、氢键供体更少的Linker显著提高了该系列PROTAC的生物利用度，并确证HQY1480是适合进一步体内研究的优化先导化合物。在体内疗效方面，作者在HCC827和PC9_TM（携带EGFRL858R/T790M/C797S）两种异种移植瘤模型中进行了评价：HCC827模型中，溶媒、1480ND、BI-4020或HQY1480均以3 mg/kg每日一次腹腔注射给药20天；PC9_TM模型中则以同样剂量给药27天（对照组换为奥希替尼）。HQY1480在两种模型中均显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为105.3%（HCC827）和81.7%（PC9_TM），且未见明显体重下降或其他不良反应，心、肝、脾、肺、肾等主要器官的H&E染色也未显示明显的组织病理学异常。值得注意的是，在HCC827模型中HQY1480略优于BI-4020（TGI = 77.5%），而无降解能力的对照1480ND未产生显著抗肿瘤作用——最可能的原因是其在低剂量下于实体瘤内不利的外排和暴露不足，导致对活化EGFR激酶口袋的占据不充分且不持久；HQY1480预计会存在同样的药代劣势，但其在极低浓度下催化降解EGFR突变体的能力可在同样低的剂量下实现对癌细胞更彻底、更持久的抑制。在PC9_TM模型中，HQY1480同样优于BI-4020（TGI = 45.4%），而对EGFR C797S突变预计无效的奥希替尼仅表现出极小的肿瘤生长抑制作用；与抗肿瘤活性一致，对移植瘤组织的免疫组化分析显示，HQY1480在两种模型中均显著降低Ki67、EGFR、P-AKT和P-ERK染色，同时增加cleaved caspase-3染色，支持其在体内实现EGFR降解、抑制下游信号并增强细胞凋亡。此外，作者在来源于携带EGFRL858R突变的NSCLC患者样本的PDX模型中评价了HQY1480（3 mg/kg每日一次腹腔注射20天）：HQY1480能有效降解肿瘤组织中的EGFR，但未观察到显著的抗肿瘤作用，提示这些PDX模型的肿瘤生长可能依赖EGFR突变以外的驱动因素，这种靶标降解与肿瘤响应之间的脱节有待进一步研究。总体而言，HQY1480是一种有效且耐受良好的EGFR突变体降解剂，能够在体内抑制EGFR驱动的肿瘤生长。 总结与展望 刚性大环抑制剂BI-4020可作为开发下一代EGFR靶向PROTAC的强效且高选择性的配体。虽然本研究同时探索了基于VHL和CRBN的两种E3连接酶招募策略，但CRBN-based设计在这一系列中更为有效。通过以连接子（Linker）优化为重点的系统构效关系研究——优化对象不仅包括两个配体之间的连接部位，还包括配体自身固有结构元素的修饰——作者最终获得了兼具高效EGFR降解能力和强抗增殖活性的PROTAC。总体上，更短的长度和更高的刚性改善了抗增殖活性；然而，要维持有效降解，则需要与二肽相当的长度和一个柔性的亚甲基单元。分子动力学模拟进一步支持：完全刚性的Linker会使PROTAC采取不利于三元复合物形成的构象。作为优化得到的先导化合物，HQY1480能强效降解多种临床相关EGFR突变体，包括导致奥希替尼及其他现有共价EGFR-TKI耐药的EGFRL858R/T790M/C797S三重突变体。HQY1480的降解活性如预期依赖泛素-蛋白酶体系统，而蛋白质组学分析有些出人意料地未显示明显的脱靶蛋白降解，表明其在细胞情境中的选择性甚至高于BI-4020。在两种不同的NSCLC异种移植瘤模型中，HQY1480表现出优于BI-4020和奥希替尼的疗效，有效克服了EGFRL858R/T790M/C797S三重突变，并在低剂量下抑制肿瘤生长，进一步凸显了其在低药物浓度下于实体瘤中催化靶标降解的能力。另一方面，HQY1480处理在两个PDX模型中均能持续有效地降低突变型EGFR水平。总之，该研究发现了一种强效且高选择性的EGFR-PROTAC，它既是宝贵的化学工具，也是克服NSCLC中EGFR突变耐药的、有前景的临床前先导化合物，同时为基于TKI的PROTAC开发提供了替代性设计原则和机制层面的启示。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01760  声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

药械追踪 No.1 / 强生塔奎妥单抗获CHMP建议批准扩展适应证 2026年10月16日，强生（NYSE：JNJ）宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议批准 TALVEY（talquetamab，塔奎妥单抗）扩大适应证，联合达雷妥尤单抗（daratumumab），辅以或不辅以泊马度胺（pomalidomide），用于治疗既往已接受过至少一种疗法的复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成年患者。 塔奎妥单抗是一款靶向CD3和GPRC5D的双特异性抗体，2023年8月，塔奎妥单抗获得欧洲委员会（EC）的有条件上市许可（CMA），作为单药疗法用于治疗既往接受过至少三种疗法（包括一种免疫调节剂、一种蛋白酶体抑制剂和一种抗CD38单抗）且在末次治疗中出现疾病进展的RRMM成年患者。美国FDA亦于2023年8月批准塔奎妥单抗用于治疗既往接受过至少四线疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗）的RRMM成年患者。 ->点击文末阅读原文，解锁完整双语新闻 No.2 / 罗氏萨特利珠单抗在美获批甲状腺相关眼病适应证 2026年10月16日，罗氏（SIX：RO，ROP；OTCQX：RHHBY）宣布，美国FDA已批准 Enspryng（satralizumab，萨特利珠单抗）用于治疗成人群发性或慢性甲状腺眼病（TED），为患者提供了首个且唯一的居家皮下注射治疗选择。 Enspryng由罗氏集团成员中外制药（Chugai）开发，是一种靶向IL-6受体活性的人源化单克隆抗体，IL-6是参与人体炎症反应的关键化学信使。Enspryng采用创新的再循环抗体技术（recycling antibody technology）设计，与传统技术相比，它能与IL-6受体进行强力且反复的结合，从而实现持久的IL-6抑制，进而快速、持久地抑制炎症通路。Enspryng在美国和欧盟已被授予治疗视神经脊髓炎谱系障碍和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病的孤儿药资格，并在美国被授予治疗抗 NMDAR 受体自身免疫性脑炎（anti-NMDAR AIE）和富亮氨酸重复失活蛋白 1 自身免疫性脑炎（LGI1 AIE）的孤儿药资格。 ->点击文末阅读原文，解锁完整双语新闻 企业动态 No.1 /Biohaven与日本小野制药达成BHV-1300授权协议 2026年10月8日，Biohaven（NYSE：BHVN）宣布，与日本小野制药（东京证券交易所代码：4528）达成战略许可与合作协议。根据协议，小野药品将获得Biohaven旗下MoDE泛IgG降解剂管线（以核心产品BHV-1300为首，并包括下一代后续降解剂BHV-1310和BHV-1320）在日本、韩国、中国台湾地区以及东南亚国家联盟（ASEAN）各国的独家开发与商业化许可。 根据协议条款，小野药品将获得BHV-1300、BHV-1310和BHV-1320在日本、韩国、台湾地区及东盟地区的独家开发和商业化许可。Biohaven将获得高达1亿美元的近期付款，其中包括交割时的8,000万美元以及预计在一年内达成的里程碑付款2,000万美元，此外还将获得许可区域内净销售额约20%的特许权使用费。Biohaven保留许可区域以外（包括美国、欧洲和中国）对MoDE IgG降解剂管线的所有权利。 ->点击文末阅读原文，解锁完整双语新闻 行业政策 No.1 / 商务部、科技部拟修订中国禁止出口限制出口技术目录，含生物医药5项技术 2026年10月16日，商务部、科技部就修订《中国禁止出口限制出口技术目录》于2026年10月16日-11月15日期间公开征求意见，拟在目录中增列部分人工智能、生物医药、光伏技术三个领域40项技术。 其中，禁止出口限制出口的生物医药领域技术包括细胞和基因治疗、小核酸药、病原微生物相关5项技术；对不涉及所有权转让的对外授权模式，适用自动许可等便利措施。 技术出口经营者在出口公告附件所列技术前，应当在商务部业务系统统一平台技术贸易管理信息应用（https://ecomp.mofcom.gov.cn）登记。需开展登记的出口情形包括： 1. 向境外转让技术所有权，如知识产权转让； 2. 境内技术授权境外使用，如知识产权授权使用； 3. 境内技术的所有权人或者实际控制人变更为境外主体； 4. 商务部以通知等形式明确要求登记的其他情形。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 全球医疗情报领导者 解锁隐藏在数据中的商业潜力  关于 G B I ” 自从2002年成立以来，GBI始终以技术为驱动，为药企、器械及行业相关服务商提供贯穿生命周期的全球药品市场竞争数据、全球行业资讯、HCPs洞察、全国医疗器械数据等商业信息与洞察，助力企业在进行战略布局和决策时，脱颖而出。历经20余年的深耕细作GBI已成为95%以上跨国药企、国内头部药企、咨询与投资机构等医疗圈灯塔用户值得信赖的长期合作伙伴。 联系我们 投稿 | 发稿 | 媒体合作 ▶ olivia.xu@generalbiologic.com 数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪 ▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写 点击阅读原文，解锁完整双语新闻