Pomalidomide

编者按：第67届美国血液学会（ASH）年会在美国奥兰多落下帷幕。ASH年会是全球规模最大的血液疾病学术会议之一，本届年会上，多家生物医药公司汇报了靶向蛋白降解治疗血液癌症的最新临床试验结果。靶向蛋白降解已经在治疗血液癌症领域得到广泛应用，获批治疗多发性骨髓瘤的来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）均利用了靶向蛋白降解的作用机制。在靶向蛋白降解疗法的产业转化历程中，药明康德几乎全程参与，为合作伙伴提供一体化赋能。在蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）刚刚起步时，药明康德就前瞻性地布局了相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台，助力全球合作伙伴高效推进药物从早期发现到临床试验阶段。伴随着新型靶向蛋白降解技术的持续涌现，药明康德紧跟科学前沿，迅速构建相关技术平台，如今能力已涵盖PROTAC®、分子胶、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS以及DAC等主要分子类型。本文将与读者分享在ASH年会上公布的靶向蛋白降解药物的部分最新研发进展。 百时美施贵宝公布多款靶向蛋白降解疗法最新结果 在ASH年会上，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公布了旗下多款靶向蛋白降解药物的最新临床试验结果。其中，golcadomide（GOLCA）是一款潜在“first-in-class”口服CELMoD药物，它通过与E3泛素连接酶复合体中的cereblon结合，导致对IKZF1和IKZF3蛋白的快速和深度降解，从而达到杀伤骨髓瘤细胞和调节免疫系统的作用。 ASH摘要显示，golcadomide与利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）联用，在治疗初治B细胞淋巴瘤患者的1b期临床试验中获得积极结果。在可评估疗效的患者中，0.4 mg剂量组患者在治疗结束时的完全代谢缓解率（CMR）为88%，在高风险患者亚群中，这一数值为89%。在中位随访时间为24个月时，0.4 mg剂量组患者的24个月无进展生存率为79%，24个月总生存率为85.3%。 此外，golcadomide与利妥昔单抗联用，在治疗接受过多种前期治疗的复发/难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的1/2期临床试验中也获得积极结果。摘要数据显示，在可评估疗效的患者中，0.2 mg剂量组的总缓解率（ORR）为34%，完全缓解率（CR）为20%；0.4 mg剂量组的ORR为58%，CR为44%。 在与利妥昔单抗联用治疗R/R滤泡性淋巴瘤（FL）的期临床试验中，接受golcadomide治疗患者的ORR为97%，CR为78%。 百时美施贵宝旗下的BMS-986397是一款靶向CK1α的潜在“first-in-class”蛋白降解剂。在治疗R/R急性髓系白血病（AML）和高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的1期临床试验中，BMS-986397在治疗R/R HR-MDS时达到57.1%的完全缓解率，在治疗R/R AML时的ORR为12.1%。 该公司的BMS-986458是一款潜在“first-in-class”靶向降解BCL6的双功能配体介导降解剂。数据显示，在治疗R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的1期临床试验中，ORR达到65%，CR为21%。在DLBCL患者亚群中的ORR为54%，CR为7%；在FL患者亚群中的ORR为80%，CR为40%。 克服布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂耐药性，蛋白降解剂展现抗癌潜力 布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是多种B细胞血液癌症的重要治疗选择。然而BTK抑制剂耐药性的出现，以及BTK不依赖于激酶活性介导信号传导的功能，揭示了采用其它手段靶向BTK蛋白功能的重要性。靶向BTK的蛋白降解剂通过直接诱导BTK蛋白被蛋白酶体降解，为克服BTK抑制剂耐药性提供了有效策略。在ASH年会上，多家公司展示了靶向BTK的蛋白降解剂在治疗多种BTK抑制剂耐药血液肿瘤方面的疗效。 Nurix Therapeutics公司开发的bexobrutideg（NX-5948）是一款创新BTK降解剂。数据显示，在治疗R/R慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的1a期临床试验中，在47名可进行疗效评估的患者中，接受bexobrutideg治疗的患者的ORR达到83%，中位无进展生存期为22.1个月，中位缓解持续时间为20.1个月。值得一提的是，这些患者此前接受过多种治疗，包括共价和/或非共价BTK抑制剂。在1b期患者队列中，早期数据显示接受剂量为600 mg的bexobrutideg治疗的患者ORR为83.3%。该公司计划选用每天600 mg的剂量进行下一步开发。 Bexobrutideg在治疗接受过多种前期治疗的华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，WM）患者的1期临床试验中也表现出抗癌活性。在28名可评估疗效的WM患者中，ORR达到75%。 百济神州（BeOne Medicines）也在ASH年会上公布了其BTK降解剂BGB-16673的临床试验结果。在治疗R/R慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的1期临床试验中，数据显示，患者的ORR达到85.3%，其中接受剂量为200 mg的BGB-16673治疗的患者亚群的ORR达到94.4%。在既往接受过共价BTK抑制剂和BCL2抑制剂治疗的患者中，ORR为93.2%。 在治疗WM患者的临床试验中，BGB-16673达到85.7%的ORR。12个月无进展生存率为78.3%。 多款分子胶降解剂临床结果公布 针对IKZF1和IKZF3这两个在多发性骨髓瘤中已经被验证的靶点，多家公司也在开发新一代分子胶降解剂。在ASH年会上，标新生物公布了在研分子胶降解剂GT919的最新临床试验结果。摘要显示，在治疗R/R多发性骨髓瘤患者的1期临床试验中，接受剂量超过2 mg GT919治疗的患者ORR达到36%，中位随访时间为5.2个月时，中位无进展生存期和缓解持续时间尚未达到。 GluBio Therapeutics公司也公布了靶向降解IKZF1和IKZF3的在研疗法GLB-002的1期临床试验结果。摘要显示，在R/R NHL患者中，GLB-002达到61.5%的ORR，观察到的最长缓解持续时间达到495天。接受2期临床试验推荐剂量GLB-002治疗的患者的ORR达到73.3%，CR为20%。 CRDMO一体化赋能蛋白降解疗法开发 作为全球医药创新的赋能者，药明康德不仅见证了靶向蛋白降解领域的快速发展，也依托其一体化、端到端的CRDMO平台，助力合作伙伴解锁靶向蛋白降解的更多可能。 在今年接受行业媒体STAT采访时，药明康德联席首席执行官杨青博士指出，在赋能全球客户的过程中，药明康德已合成了超过18.8万种复杂的靶向蛋白降解化合物，其中70多种已进入临床前候选药物阶段，10多种已进入后期开发阶段。 展望未来，药明康德将持续以一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴加速创新药物的研发生产进程，让科学突破更快为患者带来福祉。 ASH: New Generation of Targeted Protein Degraders Show Potential in Hematologic Malignancies The 67th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting concluded in Orlando, USA. As one of the world’s largest academic conferences in hematologic diseases, ASH served as a major platform for scientific exchange. This year, multiple biopharmaceutical companies presented new clinical results on targeted protein degradation (TPD) for hematologic malignancies. Targeted protein degradation has already demonstrated broad clinical value in this field. Both lenalidomide and pomalidomide, approved for treating multiple myeloma (MM), operate through this mechanism. When TPD technology was still in its infancy, WuXi AppTec started building relevant capabilities. Since then, the company has established a comprehensive, integrated platform encompassing discovery, synthesis, purification, analysis, and testing. This article highlights several important development updates disclosed at this year’s ASH meeting. Targeting IKZF1 and IKZF3, New Generation of Molecular Glue Degraders Show Clinical Potential IKZF1 and IKZF3 are clinically validated, crucial transcription factors in multiple myeloma, targeted by approved Immunomodulatory Drugs (IMiDs) such as lenalidomide and pomalidomide. Building on their success, many biopharmaceutical companies are developing next-generation molecular glue degraders targeting IKZF1 and IKZF3. At the ASH meeting, multiple such molecular glue degraders showed promising clinical results. For example, a potential first-in-class oral CELMoD molecule, combined with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP), generated encouraging results in treatment-naïve B-cell lymphoma patients in an early-stage clinical trial. Among evaluable patients, the complete metabolic response (CMR) rate at the end of treatment in the 0.4 mg cohort reached 88%, and 89% in the high-risk subgroup. With a median follow-up of 24 months, the 24-month progression-free survival (PFS) rate was 79%, and the 24-month overall survival (OS) rate was 85.3%. In a Phase 1 trial in relapsed/refractory (R/R) multiple myeloma, another IKZF1/3 targeting molecular glue degrader demonstrated an overall response rate (ORR) of 36%. Treating R/R non-Hodgkin lymphoma (NHL), an IKZF1/3-targeting molecular glue degrader achieved an ORR of 61.5% in a Phase 1 trial, with the longest observed duration of response reaching 495 days. Among patients treated at the recommended Phase 2 dose, the ORR was 73.3%, with 20% achieving complete response. Addressing BTK Inhibitor Resistance: Protein Degraders Show Meaningful Potential Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitors remain an essential therapy for many B-cell malignancies. However, resistance and kinase-independent signaling reveal the need for additional strategies. BTK protein degraders offer such an approach by inducing proteasomal degradation of BTK, potentially overcoming resistance to both covalent and non-covalent BTK inhibitors. At ASH, encouraging data were shared for multiple BTK degraders. In multiple early-stage clinical trials, BTK degraders reached an ORR of above 80% in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients who were heavily pretreated, including covalent and/or non-covalent BTK inhibitors. BTK degraders also demonstrated encouraging antitumor activity in Waldenström macroglobulinemia (WM) patients, achieving an ORR around 80% in early clinical trials.  Integrated CRDMO Platform Enables Protein Degrader Development For years, WuXi AppTec has supported partners worldwide across discovery, development, and manufacturing through its unique integrated, end-to-end CRDMO model, accelerating the advancement of breakthrough therapies to patients. From the earliest days of PROTAC®, WuXi AppTec strategically invested in relevant technologies, building a platform that integrates discovery, synthesis, purification, and testing to help global partners efficiently advance programs from early-stage research into clinical trials. As new modalities—including molecular glues, AUTAC, LYTAC, DUBTAC, RIBOTAC, PHICS, and DAC—have emerged, WuXi AppTec has rapidly expanded its capabilities to remain at the cutting edge of science. In an interview with STAT this year, Dr. Steve Yang, Co-CEO of WuXi AppTec, noted that WuXi AppTec had synthesized more than 188,000 complex targeted protein degrader compounds, with more than 70 advancing to preclinical candidate (PCC) status and over 10 entering late-stage development. Looking ahead, WuXi AppTec will continue leveraging its integrated, end-to-end CRDMO platform to unlock new possibilities and bring transformative therapies to patients with cancer and other diseases worldwide. 参考资料： [1] Updated Efficacy and Safety Results of the Bruton Tyrosine Kinase Degrader BGB-16673 in Patients With Relapsed/Refractory Waldenström Macroglobulinemia From the Ongoing Phase 1 CaDAnCe-101 Study. Retrieved December 8, 2025, from https://beonemedaffairs.com/us/wp-content/uploads/sites/11/2025/12/ASH2025_phase-1-cadance-101-updated-results-of-btk-degrader-bgb-16673-in-rr-wm.pdf  [2] Nurix Therapeutics Presents New Data from the Phase 1 Trial of Bexobrutideg (NX-5948) in Waldenström Macroglobulinemia at the 67th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition. Retrieved December 8, 2025, from https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-presents-new-data-phase-1-trial-bexobrutideg [3] Abstract Title : Discovery of first-in-class calr-targeted precision ADCs delivering a CDK9degrader payload for the treatment of calr-mutated MPNs. Retrieved December 4, 2025, from https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/300024 [4] BMS-986397, a first-in-class casein kinase 1α (CK1α) degrader in patients with relapsed/refractory (R/R) acute myeloid leukemia (AML) and high-risk myelodysplastic syndrome (HRMDS): A phase 1 dose escalation study. Retrieved December 4, 2025, from https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/297636 [5] GT919, a novel IKZF3/1 molecular glue degrader: Phase 1 safety and preliminary efficacy in relapsed or refractory multiple myeloma (R/R MM). Retrieved December 4, 2025, from https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/299089 [6] Amx-883, a potent and selective degrader of BRD9 drives differentiation in acute myeloid leukaemia and shows synergistic efficacy in combination with venetoclax In Vivo and prevents the emergence of resistance to venetoclax in vitro. Retrieved December 4, 2025, from https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/291003 [7] BMS-986397, a first-in-class casein kinase 1α (CK1α) degrader in patients with relapsed/refractory (R/R) acute myeloid leukemia (AML) and high-risk myelodysplastic syndrome (HRMDS): A phase 1 dose escalation study. Retrieved December 4, 2025, from https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/297636 [8] BMS-986458, a first-in-class, bifunctional cereblon-dependent ligand-directed degrader of B-cell lymphoma 6 (BCL6) in patients with Relapsed/Refractory (R/R) non-Hodgkin lymphoma (NHL): Updated results from the Phase 1 dose escalation study. Retrieved December 4, 2025, from https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/299984 [9] Updated Efficacy and Safety Results of the Bruton Tyrosine Kinase Degrader BGB-16673 in Patients With Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma From the Ongoing Phase 1 CaDAnCe-101 Study. Retrieved December 8, 2025, from https://beonemedaffairs.com/us/wp-content/uploads/sites/11/2025/12/ASH2025_phase-1-cadance-101-study-btk-degrader-bgb-16673-in-rr-cll-sll.pdf [10] Preliminary results of a first-in-human, Phase 1 study of GLB-002, a novel molecular glue degrader of IKZF1/3, in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma. Retrieved December 4, 2025, from https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/296618 [11] Nurix Therapeutics Presents New Data Demonstrating Durable, Deepening Responses in Phase 1 Trial of Bexobrutideg (NX-5948) in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) at the 67th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition. Retrieved December 8, 2025, from https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-presents-new-data-demonstrating-durable [12] Golcadomide (GOLCA), a potential, first-in-class, oral CELMoD™ agent, plus R-CHOP in patients (Pts) with previously untreated aggressive B-cell lymphoma (a-BCL): 24-month efficacy Results. 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Retrieved December 8, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20251208095739/en/Bristol-Myers-Squibb-Advances-Lymphoma-Research-with-New-Targeted-Protein-Degradation-and-Cell-Therapy-Data-at-ASH-2025 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

2025年11月28日至30日，2025上海第五届骨髓瘤高峰论坛在上海成功召开。会议汇聚了国内骨髓瘤领域的顶尖专家学者，围绕骨髓瘤诊疗前沿、转化研究与创新疗法展开深度交流，为推动骨髓瘤"治愈"目标的实现搭建了高水平、多维度的学术平台。值此大会，CCMTV血液频道《超级访问》栏目特邀上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授三位权威专家，聚焦高危骨髓瘤治疗策略进阶、免疫疗法前线应用、移植与新型疗法联合等核心议题展开深度对话。 △专家精彩采访视频 侯健 教授 ▏深度缓解下“乘胜追击”——论新型免疫时代高危骨瘤的治疗策略 Q1 对于del(17p)、‘双打击’这类传统疗效欠佳的超高危患者，您是否认为我们应该更积极地在前线（比如一线甚至移植前）就引入CAR-T或双特异性抗体等免疫疗法？如果答案是肯定的，在您中心的相关探索中，是如何进行患者筛选和治疗方案组合的？ 侯健 教授 对于存在del(17p）、双打击等超高危因素的多发性骨髓瘤患者，确实应考虑将当前最有效、可及的新型免疫疗法，如CAR-T或双特异性抗体，提前至更前线应用。治疗越早，患者免疫功能保存相对完好，越有望获得持久疗效。 我中心由杜鹃主任牵头的研究也证实了这一策略的价值。例如，应用CD19/BCMA双靶点CAR-T治疗高危患者，无论其是否适合移植，均能获得高效且深度的缓解。部分研究中患者可达百分之百的微小残留病（MRD）阴性率，而MRD阴性已被证实是长期生存的重要替代指标。这提示此类疗法有望为患者带来长期的生存获益。 Q2 对于已经获得深度缓解（比如MRD阴性）的高危患者，后续策略存在一个关键抉择：是应该‘乘胜追击’，采用更强或更新的疗法以期清除潜在耐药克隆，还是见好就收，进入标准的巩固维持阶段？在您看来，做出这个决策的核心依据是什么？ 侯健教授 对于已取得长期深度缓解的绝大多数高危患者，应采取“乘胜追击”的策略，继续强化治疗。核心依据在于，国际共识已确认持续的MRD阴性状态能够转化为患者的长期生存获益。 目前能达到的最佳疗效指标是达到完全缓解（CR）且伴随MRD阴性，尤其是“持续的MRD阴性”。所谓“持续”，在研究中通常定义为维持该状态至少两年至三年。持续的MRD阴性意味着患者体内肿瘤负荷极低，疾病重新进展为临床可见状态的时间将显著延长，从而使患者获得更长的生存期。因此，治疗目标应致力于使患者达成并维持持续的深度缓解。 Q3 自体移植仍是高危患者的基石疗法。在当今免疫靶向治疗时代，我们应如何为中国高危患者重新定义它的角色？具体来说，如何通过强化预处理、以及将移植与前/后的免疫疗法进行‘组合拳’式的序贯治疗，来最大程度地提升疗效，甚至挑战‘功能性治愈’？ 侯健 教授 自体造血干细胞移植在当下新型免疫与靶向治疗时代，其基石地位并未被取代。即便患者通过双特异性抗体、CAR-T等新疗法已获得深度缓解，在此基础上联合自体移植，仍可进一步延长无进展生存期。 关于强化预处理，目前标准方案是马法兰（200mg/m²）。进一步提升剂量虽在技术上可能，但会显著增加毒副作用风险，临床实施存在挑战。目前的共识是，在采用新型方案诱导治疗后，至少进行一次自体移植是必要的。对于高危患者，尤其是那些未能达到MRD阴性状态的，考虑进行第二次移植可能使其临床获益。 △专家精彩采访视频 邱录贵 教授 ▏通向多发性骨髓瘤“治愈”的未来之路 Q1 本次大会您的讲课聚焦 “多发性骨髓瘤治愈之路”，作为国内骨髓瘤领域的领军者，中国医学科学院血液病医院在追求 “治愈” 目标的过程中，形成了哪些标志性的探索成果（如创新治疗方案、精准诊疗模式等）？这些成果如何切实提升患者的长期生存与治愈概率？ 邱录贵 教授 在20年前，在中国多发性骨髓瘤发病率相对较低，且诊疗手段有限，并未引起当时的血液病专家们特别关注。中国医学科学院血液病医院自2003年起建立多发性骨髓瘤的研究体系，在追求“治愈”目标的道路上，形成了一系列成果，并切实提升了患者的长期生存。 第一方面，我们建立了融合形态学、免疫学、遗传学和分子生物学（MIGM）的综合血液病理诊断体系和基于遗传学的完整的多发性骨髓瘤的遗传学诊断研究体系。通过对超过3500例患者的大队列研究，明确了中国患者的遗传学特征，并在此基础上建立了包括自有的MAMPSS预后积分加权模式体系在内的精准预后分层体系，为实施个体化治疗奠定了坚实基础。 第二方面，我们连续开展了多个前瞻性治疗队列研究。分析数据显示，经过治疗理念与方案的不断优化，患者的中位无进展生存期从13个月延长至现在的48个月，中位总生存期从27个月显著提升至88个月。 第三方面，作为国内多中心临床试验的主要研究者，目前为止我们推动了七个多发性骨髓瘤新药在中国的上市，极大的普及了中国多发性骨髓瘤领域的药物可及性。 第四方面，我们重点探索了早期免疫治疗干预联合自体造血干细胞移植等强化手段，用于治疗浆细胞白血病、超高危多发性骨髓瘤等患者的疗效，目前已取得初步的良好效果。 第五方面，我们对肿瘤细胞本身的克隆异质性、克隆演化导致的内源性耐药，以及多发性骨髓瘤的免疫微环境的形成与维持进行了系列研究。研究揭示，多发性骨髓瘤难以治愈是内因（遗传不稳定与克隆演变）与外因（免疫抑制微环境）共同驱动的结果，这为制定治愈策略提供了核心理论依据。 基于以上研究，我们提出通向治愈的整体治疗策略在于实施“同时靶向肿瘤细胞（特别是肿瘤早期的祖细胞）并重塑免疫微环境”的“双重驱动”策略。具体而言，是采用动态预后分层驱动的整体治疗策略：在一线通过静态的预后分层指导早期的免疫干预联合现有治疗的方案，在治疗中通过监测MRD和克隆演变进行动态调整。最终实现治愈性的目标 最后，我们针对不同患者群体设定了差异化的“治愈”目标。 年轻低危患者：追求持久的深度缓解，包括持续完全缓解和微小残留病（MRD）阴性，实现长期（如10年）无进展生存。 老年低危患者：侧重于维持高质量长期生存，使其预期寿命不受显著影响，实现“统计学意义上的治愈”。 年轻高危患者：通过强化治疗（包括免疫治疗前移）力争实现“临床治愈”。 老年高危患者：通过预后分层的整体治疗，努力显著延长其总生存期。 △专家精彩采访视频 糜坚青 教授 ▏从靶点突破到治疗前移——CAR-T引领多发性骨髓瘤治疗新变革 Q1 近期您团队在《Blood》杂志发表的研究中，靶向 GPRC5D 的全人源 CAR-T 疗法 RD118 在 BCMA CAR-T 治疗复发的患者中仍实现 85.7% 的 ORR，这种 “跨靶点” 突破背后，GPRC5D 靶点的选择和全人源设计有哪些关键优势？ 糜坚青教授 针对多发性骨髓瘤治疗的CAR-T细胞疗法第一个重要的靶点是BCMA，我们团队于2019年即有过相关报道，并进行了后续的系列研究以强调BCMA靶点的重要性及其有效性。但在长期随访结果中显示，在4-5线治疗后，使用CAR-T细胞治疗，患者的复发率还是很高。因此，加速推进新靶点的探索研究至关重要。 近年来针对第二个重要靶点GPRC5D的相关研究展现的良好疗效引起了国内外研究者的高度重视。我们团队在blood发表的论文中体现了靶向 GPRC5D 的全人源 CAR-T 疗法的两点关键优势： 第一点，使用全人源化。全人源化的优势在于能够降低患者的抗药物抗体（ADA），保证药物在体内的有效性和持续性，帮助实现患者更长的无进展生存期（PFS），目前的中位PFS已经达到了18个月。 第二点，靶点的选择。在BCMA CAR-T 治疗复发的患者队列中的研究结果显示，使用靶向GPRC5D 的CAR-T细胞治疗，能够让复发患者再次得到缓解，且应答率良好。我们使用的BCMA CAR-T产品在国际研究报道中实现最长的PFS为34.8个月，在此基础上，如果患者复发，再接受靶向GPRC5D 的CAR-T细胞治疗能够将其PFS延长至约五年，获得更好的生存。 随着CAR-T细胞疗法的发展，希望更多的患者能够达到疾病的完全缓解，生存期得到延长，真正地改变命运。在四十年前，多发性骨髓瘤患者的中位生存期（OS）仅为两年，而现在的中位OS已达7-8年，通过大家进一步的努力，希望能达到十几年甚至二十几年，从而使得骨髓瘤变成一个可控制的慢性疾病。 Q2 从临床实践来看，除了像RD118这样的新靶点突破，您认为当前骨髓瘤CAR-T领域下一个重要的进展方向是什么？（是探索与免疫调节剂等的联合治疗来提升疗效，还是将其适用人群前移到早期治疗？）在推动这些创新时，您和您的团队遵循着怎样的核心原则来平衡前所未有的疗效与潜在的风险？ 糜坚青教授 当前骨髓瘤CAR-T领域的下一个方向是如何让已投入使用的CAR-T产品发挥最大的作用。其主要是在两方面的探索： 一方面是治疗线数的前移。目前CAR-T细胞治疗在国内获批的适应症为多发性骨髓瘤的四线治疗，2023年在美国获批的适应症为二线治疗，甚至在某些国内临床研究中已达一线治疗。治疗的前移，可使患者获得更高的应答率，更长的缓解时间，改善其整体预后。 另一方面是通过联合其他疗法延长CAR-T细胞治疗的有效性。这包括目前国内外研究报道的两种主要联合疗法：一是使用PD-1抑制剂进一步刺激CAR-T细胞，使其在体内再次发挥杀伤作用。在维持治疗当中，定期使用PD-1抑制剂能够帮助增加患者体内CAR-T的疗效。二是使用血管免疫调节剂(如，来那度胺或泊马度胺等）进行维持治疗，能够使患者体内的CAR-T细胞再次扩增，增强它的杀伤作用，使CAR-T细胞发挥作用的时间更长，疗效更好。 Q3 结合您团队的研究成果和行业趋势，未来CAR-T 治疗在骨髓瘤治疗体系中的定位会发生怎样的变化？要让更多复发难治患者受益，还需在技术转化、可及性等方面做哪些努力？ 糜坚青教授 目前在临床实践中，大多数CAR-T细胞疗法使用的是定制的自体CAR-T。虽然具有良好的疗效，但有两方面的局限性：一，部分患者体内的T细胞功能较差甚至已达到衰竭状态，无法支持CAR-T细胞疗法的应用；二，即使在国家帮扶政策和慈善组织的援助下，CAR-T细胞疗法的高昂价格依然令很多家庭难以承受。因此，在未来的发展趋势当中，通用型CAR-T将备受瞩目。 通用型CAR-T包括两种，一种与自体CAR-T疗法相似，即异体CAR-T，通常使用健康捐赠者的T细胞进行规模化制备。在2023年1月国际著名杂志“Nature Medicine”上发表的研究结果中其有效率能够达到70%以上。另一种则是体内（in-vivo）CAR-T。今年7月武汉协和医院胡豫教授和梅恒教授团队的研究在国际顶刊“Lancet”中报道了体内CAR-T在4例患者中的良好应答率。 虽然目前体内CAR-T的疗效受限于患者体内CAR-T细胞数目的转成率，但随着技术的完善与成熟，体内CAR-T在保证疗效的基础上，价格有望下降至现在的十倍以下。希望这两种通用型CAR-T在未来的五年中进一步发展，能帮助更多的患者重获生的希望。 专家介绍 Expert presentation 侯健  教授 上海交通大学医学院附属仁济医院 国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员 中华医学会血液学分会常委 中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委 中国医师协会血液科分会常委、肿瘤科分会委员 中国淋巴瘤联盟常委 中国病理生理学会实验血液学分会委员 中国免疫学会血液免疫分会常委 上海市免疫学会血液免疫专委会主委 上海医学会血液学分会主委中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委 专家介绍 Expert presentation 邱录贵  教授 北中国医学科学院血液病医院 （中国医学科学院血液学研究所） 临床首席专家、主任医师、博士生导师 天津市脐带血造血干细胞库主任 国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家 国际骨髓瘤学会（IMS）委员 国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员 《Blood Advances》杂志编委 中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委 中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员 中国医院协会血液学机构分会 副主任委员 中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员 天津市抗癌协会第六届理事会 副理事长 《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委 完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项 发表论文近500篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部 获国家发明专利5项。 获省部级成果一等奖2项。 专家介绍 Expert presentation 糜坚青  教授 上海交通大学医学院附属瑞金医院 主任医师、教授、博士生导师 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科科主任 上海市血液病基因编辑与细胞治疗重点实验室主任 上海血液学研究所副所长 中国医师协会血液科医师分会副会长 中华医学会血液学分会全国委员 中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组副组长 中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会副主任委员 本平台致力于为医疗卫生专业人士提供丰富的医学信息。请注意，本平台发布的内容不能替代专业的医疗建议，也不应被用作诊疗指导。如果将这些信息用于非医学信息了解的目的，本平台不承担相关责任。此外，本平台对发布的内容并不代表赞同其描述和观点。如有涉及版权问题，请权利人与我们联系，我们将尽快处理。 — END — CCMTV临床频道注册会员数据突破210万+，平均每日更新视频及资讯内容300余条，目前拥有医学视频数量10万+，累积时长达185万+分钟，致力于打造贯穿医学教育全过程的专业服务平台。CCMTV药械营销推广覆盖开发期（上市前）、导入期（上市）、成长期、成熟期、衰退期。通过CCMTV朱雀AI大模型，实现权威精准触达和智能反馈分析，助力药械推广进入数字化闭环营销时代。