Menopause increases the risk of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), possibly owing to the abrupt lack of estrogen. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) treatment in endometriosis is regarded as a model of pharmaceutical menopause. Thus, the effect of goserelin acetate, a GnRH analog that results in transient menopause, on hepatic steatosis and fibrosis will be evaluated in this study.

开始日期2024-10-01

申办/合作机构

Aristotle University of Thessaloniki

[+1]

KCT0009586 / Not yet recruiting临床2期IIT

An open label, multicenter Biomarker-driven Phase II Study of Combination Treatment with Darolutamide, Goserelin, and Docetaxel for Patients with Advanced Salivary Gland Cancer (SGC)

开始日期2024-09-02

申办/合作机构

Seoul National University Hospital

NCT06582446 / Recruiting临床2期

Whole-pelvis Hypofractionated Radiotherapy Combined With Dose-escalation to the Prostate and Androgen Deprivation Therapy in Primary Localized, NCCN and MMAI High-risk Prostate Cancer - a Prospective, Single-arm, Phase II Study

A prospective, phase II study applying Artificial Intelligence aiming at individualization of Radiotherapy and Androgen Deprivation Therapy duration for patients with Prostate Cancer. All patients will be treated using (i) an increased dose to the prostate (HDR brachytherapy), (ii) twelve months of ADT and (iii) extremely hypofractionated RT to the prostate (5 fractions). This way, patients will receive a prostate-only dose escalation and benefit from shortening of the ADT compared with current guideline recommendations.

开始日期2024-09-01

申办/合作机构

German Oncology Center初创企业

100 项与醋酸戈舍瑞林相关的临床结果

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100 项与醋酸戈舍瑞林相关的转化医学

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100 项与醋酸戈舍瑞林相关的专利（医药）

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1,274

项与醋酸戈舍瑞林相关的文献（医药）

2024-02-01·Clinical case reports

An unusual presentation of metastatic prostate cancer in a 44‐year‐old man: A case report and review of the literature

作者: Kefayat, Amirhosein ; Ebrahimi, Pouya ; Nazari, Pedram ; Mahdavian, Abbas ; Taheri, Homa

Abstract:

Prostate cancer is one of the two most common non‐cutaneous cancers in men. Its presentation might be with unusual symptoms and cause the wrong initial diagnosis. This case report discusses a rare neurologic manifestation of advanced metastatic cancer in a low‐risk man. He had been receiving treatment for multiple sclerosis incorrectly due to unusual manifestations such as claudication and pelvic, leg, and shoulder pain. The patient underwent a whole‐body bone scan and then a transrectal ultrasound‐guided biopsy, which confirmed metastatic prostate cancer with a Gleason score between 7/10 and 10/10 in all samples. Following treatment with chemotherapeutic injections (docetaxel), luteinizing hormone‐releasing hormone (LHRH) analogous (Zoladex), and testosterone‐suppressing tablets (abiraterone), the disease has been under control and prostate‐specific antigen (PSA) level has decreased significantly. The most common sites of metastasis are regional lymph nodes, bones, and lungs. However, there are reports about the spread of this type of cancer to other parts of the body. Although most patients are diagnosed when the tumor is localized to the prostate, in about 25% of patients, the disease is diagnosed when metastasis has occurred. Some markers can assist physicians in the diagnosis of this disease, such as the Prostate Health Index and the 4 K score.

Key Clinical Message:

The diagnosis of prostate cancer should be considered in all age ranges of adult men. The long‐distance metastasis might cause unusual presentations of the disease, such as neurologic, musculoskeletal, and dermatologic symptoms and signs far from the origin of the cancer, before genitourinary manifestations. It is crucial to keep the diagnosis of prostate cancer in mind for men with suggestive signs and symptoms that are not usually detected in this disease.

2023-12-15·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research

FDA Approval Summary: Ribociclib Indicated for Male Patients with Hormone Receptor–Positive, HER2-Negative Advanced or Metastatic Breast Cancer

Article

作者: Rivera, Donna R ; Gao, Jennifer J ; Feng, Zhou ; Hou, Sherry C ; Osgood, Christy L ; Ricks, Tiffany K ; Tang, Shenghui ; Chang, C J George ; Pazdur, Richard ; Amiri-Kordestani, Laleh ; Pierce, William F ; Kluetz, Paul G ; Bloomquist, Erik W

Abstract:

On December 10, 2021, the FDA expanded the indications for ribociclib to include male patients for the treatment of hormone receptor–positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer. Ribociclib is now indicated in combination with an aromatase inhibitor (AI) as initial endocrine-based therapy in adult patients, or with fulvestrant as initial endocrine-based therapy or following disease progression on endocrine therapy (ET), in postmenopausal women or in men. The efficacy of ribociclib + AI for male patients was primarily based on previous favorable benefit-risk assessments of ribociclib from MONALEESA-2 and MONALEESA-7 trials, and supported by COMPLEEMENT-1, an open-label, single-arm, multicenter clinical trial, in which 39 male patients (n = 3,246 total patients) received ribociclib + letrozole + goserelin/leuprolide. The overall response rate (ORR) based on confirmed responses in male patients with measurable disease at baseline was 46.9% [95% confidence interval (CI), 29.1–65.3], consistent with an ORR of 43.6% (95% CI, 41.5–45.8) in the overall population. Overall, adverse reactions occurring in male patients were similar to those occurring in female patients treated with ribociclib + ET. The efficacy of ribociclib + fulvestrant for male patients was primarily based on the previous findings of a favorable benefit-risk assessment from the MONALEESA-3 trial, supported by FDA review of clinical data of a limited number of male patients treated in clinical practice receiving ribociclib + fulvestrant. The known mechanism of action, biologic rationale, and clinical information available adequately demonstrate that the efficacy and safety of ribociclib + AI/fulvestrant are similar in male and female patients. This article summarizes the FDA's decision-making and data supporting the approval of ribociclib in male patients with breast cancer, and discusses regulatory insights.

2023-12-14·Gynecological endocrinology : the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology

Clinical efficacy and safety of trimonthly administration of goserelin acetate 10.8 mg in premenopausal Chinese females with symptomatic adenomyosis: a prospective cohort study

Article

作者: Li, Dong ; Wang, Liming ; Yang, Linqing ; Zhang, Shihong ; Wang, Guoyun ; Wang, Xinyu ; Pan, Zangyu ; Li, Hua ; Ren, Qianhui ; Zhang, Xinmei ; Sun, Hao ; Yan, Shumin ; Yuan, Ming ; Jiao, Xue

OBJECTIVE:

This prospective cohort study aimed to compare the clinical efficacy and safety of goserelin 10.8 mg administered trimonthly with goserelin 3.6 mg administered monthly in premenopausal females with symptomatic adenomyosis.

METHODS:

We recruited 139 premenopausal females with adenomyosis who complained of dysmenorrhea and/or menorrhagia. The first group (n = 70) received a single subcutaneous injection of goserelin 10.8 mg, and the second group (n = 69) received monthly subcutaneous goserelin 3.6 mg administered for 3 months. Follow-up was performed at the outpatient department after 12 weeks.

RESULTS:

Ultimately, 130 patients completed the study, including 68 and 62 patients in the goserelin 10.8 mg (n = 70) and 3.6 mg (n = 69) groups, respectively. We observed a significant decrease in the dysmenorrhea (NRS) score, uterine volume, and cancer antigen 125 (CA125) levels, and a significant increase in hemoglobin (HGB) levels in both treatment groups. There was no significant difference between the two groups. The sum of the adverse event scores was slightly higher in the goserelin 3.6 mg than in the 10.8 mg group.

CONCLUSIONS:

The clinical efficacy of trimonthly administration of goserelin 10.8 mg was equivalent to monthly 3.6 mg dosing and was non-inferior regarding safety and tolerability. Hence, it can be a more cost-effective and convenient alternative treatment option in premenopausal females with symptomatic adenomyosis.

TRIAL REGISTRATION:

ChiCTR2200059548.

191

项与醋酸戈舍瑞林相关的新闻（医药）

2024-09-10

·华昊中天

优替德隆破解化疗周期限制难题，谱写晚期乳腺癌长期高质量生存篇章

以下文章来源于医脉通肿瘤科，作者医脉通 // 随着医疗技术水平的进步，乳腺癌患者的长期预后得到了极大改善。然而对于转移性乳腺癌患者而言，预后依旧不容乐观，且治疗难度相对较大。化疗作为乳腺癌治疗中最常用的治疗手段之一，能有效控制病灶，最大限度地延长生存。但是随着紫杉类和/或蒽环类药物在早期乳腺癌治疗中的广泛使用，患者后续治疗的交叉耐药和多重耐药的问题愈加凸显¹,²。这使既往紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者后续可选化疗药物选择有限。2021年，我国首个自主研发的埃坡霉素类抗肿瘤药物优替德隆上市，打破了既往晚期乳腺癌紫杉类治疗失败后的选择限制。多项研究表明，优替德隆具有抗肿瘤活性强、安全性良好的特点，可为紫杉类治疗失败的患者带来疗效获益，为晚期乳腺癌患者带来新的希望³-⁵。本期佳木斯市肿瘤医院芦明月主治医师将为我们分享一例接受优替德隆治疗的晚期乳腺癌诊疗病例，并邀请到佳木斯市肿瘤医院孙红梅教授深入剖析并解读病例。该患者为伴有多发转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌，在五线接受了优替德隆联合方案治疗后，取得了显著疗效，缓解了临床症状，生活质量显著提高。病例分享病例:HR+晚期乳腺癌患者伴双肺转移、胸膜转移、多发骨转移癌专家简介芦明月主治医师佳木斯市肿瘤医院肿瘤内一科主治医师佳木斯市医学会化疗专业委员会秘书佳木斯市抗癌协会消化道肿瘤MDT委员会委员黑龙江省抗癌协会第二届淋巴瘤委员会委员黑龙江省医学会靶向治疗专业委员会委员黑龙江省医师协会肺癌青年委员会委员黑龙江省医疗保健国际交流促进会肿瘤放射治疗专业委员会委员黑龙江省慢性病肺癌专业委员会委员中国老年医学学会肿瘤康复委员会委员 ① 患者基本信息患者，女，42岁，以“右乳癌术后”为主诉入院治疗。否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性病史，否认乳腺癌家族史。ECOG评分1分。 ② 诊疗过程（外院治疗）手术治疗 2012年10月19日，于中国人民解放军空军总医院行右乳腺癌改良根治术。术后病理提示：浸润性导管癌（直径1.5cm），腋窝淋巴结可见癌转移（1/25）；免疫组化提示：PR（2+），ER（+），HER2（-）。术后辅助治疗 2012年11月1日开始行表柔比星联合环磷酰胺序贯紫杉醇脂质体（AC-T）方案治疗，共8个周期。 2013年7月开始口服他莫昔芬内分泌治疗，患者因个人原因未遵医嘱，仅口服1年，定期复查病情稳定。疾病进展 2016年9月就诊于天津医科大学肿瘤医院，行相关检查提示双肺转移；后自行口服中药1年，未经系统治疗。无疾病生存期（DFS）47个月。 2017年9月患者开始出现腰痛，双下肢轻度活动受限；同年12月病情加重，伴憋喘，进一步就诊于我院。 ③ 相关检查及诊断完善相关抽血检验及影像学检查。抽血检验提示CEA、CA15-3升高，雌二醇未达到绝经。影像学检查提示双侧胸腔积液，肺转移，多发骨转移。余未见明显异常。胸腔积液沉渣病理提示：见恶性肿瘤细胞，符合乳腺癌来源。临床诊断：右侧乳腺浸润性癌（T1cN1M1 Ⅳ期）、多发骨转移癌、双肺转移癌、胸膜转移癌、恶性胸腔积液、癌性疼痛（8分）。 ④ 晚期诊疗过程（本院治疗）晚期一线 2017年12月27日开始行吉西他滨联合顺铂（GP）方案治疗，共6个周期，其中前2个周期顺铂为胸腔灌注。治疗2周后憋喘等症状均缓解，疼痛控制尚可，生活质量明显改善。同时给予唑来膦酸骨保护治疗，以及羟考酮镇痛治疗，以及放疗。放疗结束后，疼痛控制良好，可停用吗啡类止痛药物。治疗期间定期复查，疗效评估为部分缓解（PR）；第5周期、第6周期化疗结束后出现Ⅲ度骨髓抑制，无法耐受化疗。 2018年6月14日开始氟维司群维持治疗，因患者未绝经，给予醋酸戈舍瑞林抑制卵巢功能。 2019年1月9日内分泌维持治疗6个月，疗效评估为PR。 2019年1月19日，患者因“胸闷、气短症状”入院，完善胸部超声提示：右侧大量胸腔积液，考虑疾病进展（PD）。无进展生存期（PFS）13个月。晚期二线 2019年2月2日，开始行哌柏西利联合来曲唑方案治疗，同时给予醋酸戈舍瑞林抑制卵巢功能。治疗期间定期复查，未见新增病灶，胸腔积液缓慢增多，最佳疗效为疾病稳定（SD）。 2021年12月15日，出现乏力、胸闷、气短、呼吸困难症状。完善相关检查提示：胸腔积液较前增多，新增肝脏病灶。PFS 34个月。晚期三线 2022年1月7日，开始行西达本胺联合依西美坦方案治疗，治疗后出现血红蛋白65g/l，血小板71*10^9/l，对症治疗。患者无法耐受治疗。 2022年2月18日复查血红蛋白78g/l，血小板73*10^9/l。完善骨穿，活检病理提示：未见异常。 2022年4月13日西达本胺联合依西美坦治疗2个月后，完善相关检查，提示PD。PFS 3个月。4月14日，患者出现全程肉眼血尿半个月，血块堵塞尿道致排尿困难（尿潴留），病情危重；对症支持治疗；血常规：血红蛋白59g/l，血小板63*10^9/l。晚期四线 2022年4月25日开始口服卡培他滨治疗，同时给予2次顺铂膀胱灌注治疗。治疗后排尿困难及血尿症状缓解，期间反复出现中/重度贫血，给予输血治疗。 2023年3月20日出现心悸、呼吸困难加重，（吸氧）血氧饱和度83%，心率112次/分；饮食差。 2023年3月24日，复查发现左侧胸腔积液增多，心包积液明显增多，新增肝脏病灶，疗效评估为PD。PFS 11个月。 2023年3月28日给予心包积液穿刺引流术，病理回报提示：（心包积液）见腺癌细胞，提示乳腺导管癌来源。晚期五线 2023年4月3日开始给予贝伐珠单抗联合优替德隆治疗。治疗1~2个周期后心包积液，逐渐吸收，生活质量明显改善；治疗期间手足麻木，考虑周围神经毒性，给予氨磷汀、维生素B12。 2023年5月14日，优替德隆联合方案治疗2个周期后，心包积液较前减少，肝脏病灶较前减少，膀胱病灶消失，疗效评估为PR。后续治疗期间定期复查。 2024年6月10日，优替德隆联合方案治疗18个周期后，疗效评估为持续PR。目前患者无贫血，手足麻木，ECOG评分1分，心包积液明显吸收，症状缓解。2024年7月10日，行第19个周期优替德隆联合方案治疗，治疗仍在继续，PFS＞15个月。图1 优替德隆联合治疗期间疗效评估（肝脏病灶）图2 优替德隆联合治疗期间疗效评估（膀胱病灶) 图3 优替德隆联合治疗期间疗效评估（心包积液/胸腔积液） ⑤ 治疗回顾图4 诊疗过程回顾专家点评：突破桎梏，持之以恒，优替德隆为长期用药打下坚实基础专家简介孙红梅教授佳木斯市肿瘤医院肿瘤内一科主任主任医师黑龙江省医学会化疗专业委员会副主任委员黑龙江省医师协会消化道肿瘤MDT专业委员会副主任委员黑龙江省医师协会中西医结合肿瘤专业委员会常委黑龙江省老年学学会老年肿瘤专业委员会常委黑龙江省医学会靶向治疗专业委员会委员 CSCO化疗专业委员会委员 CSCO中西医结合专家委员会委员中国老年医学学会肿瘤康复专业委员会委员佳木斯市医学会化疗专业委员主任委员佳木斯市抗癌协会消化道肿瘤MDT专业委员会主任委员该患者为HR+/HER2-晚期乳腺癌，并伴有骨转移、双肺转移、胸膜转移、恶性胸腔积液，在接受了包括铂类、吉西他滨、卡培他滨、哌柏西利、氟维司群、来曲唑等多种药物的多线治疗后再次PD，出现了呼吸困难、心悸等心包积液症状。并且该患者在既往治疗过程中多次出现无法耐受治疗的情况，这使得选择后续治疗方案时，不仅要保证疗效以控制疾病，还要充分考量药物安全性及患者耐受性以保障患者可以坚持治疗。对于有内脏转移、内分泌耐药或不耐受的HR+/HER2-的患者来说，CSCO BC指南推荐首选化疗⁶。但考虑到该患者既往已接受过紫杉类治疗，此时在选择化疗方案时应考虑选择可回避紫杉类耐药机制的化疗药物，为患者创造获得更优疗效和更长PFS的机会。相关研究表明，多药耐药是导致肿瘤化疗失败的原因之一，其中P-糖蛋白（P-gp）是一种典型的多药耐药转运蛋白，可介导主动转运将如紫杉烷类的P-gp底物类药物转运至细胞外，降低药物在细胞内的积累，导致药物疗效降低并最终发生耐药⁷。优替德隆是新一代的埃坡霉素类微抑制剂，虽然其作用机制与紫杉类相似，但优替德隆不是P-gp底物，不会与肿瘤细胞膜上高表达的P-gp结合，可避免因活性药物成分被转运至细胞外导致的药物浓度降低的问题⁷。基于此作用机制，多药耐药的肿瘤依然可对优替德隆敏感。优替德隆的关键性Ⅲ期临床研究BG01-1323L研究显示，优替德隆联合卡培他滨在紫杉类和蒽环类耐药的乳腺癌患者中疗效显著³。这一研究也证明了，优替德隆的作用机制优势可转化为患者的疗效获益。目前，该方案已在中国获批用于既往接受过至少一种化疗方案的复发或转移性乳腺癌患者，但该患者为卡培他滨经治且PD，因此需要个体化调整优替德隆治疗方案。根据中国晚期乳腺癌规范诊疗指南推荐，贝伐珠单抗联合化疗方案可改善晚期乳腺癌PFS，对于多药耐药的患者，化疗联合贝伐珠单抗可为患者带来疗效获益⁸。因此该病例中采用了优替德隆联合贝伐珠单抗方案，以求通过抗血管生成剂和新型微管抑制剂的协同作用提升治疗疗效。该患者接受优替德隆联合贝伐珠单抗的治疗疗效显著，在接受治疗1~2个周期后心包积液逐渐吸收，临床症状得到了明显改善，生活质量得到了显著提高。在接受优替德隆联合贝伐珠单抗治疗2个周期后，患者心包积液及肝脏转移灶较前明显减少，膀胱病灶消失，疗效评估为PR。该患者在五线接受优替德隆联合方案治疗后快速获得PR也进一步在真实世界中证明了，优替德隆优越作用机制可转化为良好临床疗效。除了优越疗效外，从安全性的角度来看，患者在接受优替德隆联合方案治疗过程中耐受性良好，仅发生手足麻木的周围神经毒性，在接受氨磷汀对症治疗后好转。优替德隆关键性Ⅲ期临床研究结果提示，尽管优替德隆联合卡培他滨治疗中有部分患者会出现周围神经毒性，但经过对症治疗或调整剂量等临床处理后，96%的患者可恢复至0~Ⅰ级，中位恢复时间仅为3.1周³。良好的安全性使乳腺癌患者更易于坚持优替德隆治疗，并从中持续获益。CSCO BC指南提出，持续的化疗相对短期化疗（6~8个周期）更能延长患者PFS和总生存期（OS）⁶。在BG01-1323L研究中优替德隆联合卡培他滨方案最长使用到了34个周期，这进一步为患者持续接受优替德隆治疗提供了循证医学证据³。在此病例中，患者已接受19个周期优替德隆联合方案治疗，已突破传统化疗周期，并且目前患者疗效评估为持续PR，仍在继续接受优替德隆联合方案治疗，PFS已超过15个月。由此可见，优替德隆不仅能快速控制控制病灶，缓解患者临床症状，还能从长期治疗中为患者提供持久获益并改善生活质量。该病例证明了优替德隆联合贝伐珠单抗方案的优异疗效和良好安全性，为目前正在进行的优替德隆联合贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌的临床研究提供了真实世界证据。期待相关研究能够取得积极结果，进一步为优替德隆联合方案治疗乳腺癌提供更多循证医学证据，使更多乳腺癌患者能够从优替德隆治疗中获益。参考文献： 1. Rivera E, Gomez H. Chemotherapy resistance in metastatic breast cancer: the evolving role of ixabepilone[J]. Breast Cancer Research : BCR, 2010, 12(Suppl 2): S2. 2. Bashmail H A, Alamoudi A A, Noorwali A, et al. Thymoquinone Enhances Paclitaxel Anti-Breast Cancer Activity via Inhibiting Tumor-Associated Stem Cells Despite Apparent Mathematical Antagonism[J]. Molecules, 2020, 25(2): 426. 3. Xu B, Sun T, Zhang Q, et al. Efficacy of utidelone plus capecitabine versus capecitabine for heavily pretreated, anthracycline- and taxane-refractory metastatic breast cancer: final analysis of overall survival in a phase III randomised controlled trial[J]. Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2021, 32(2): 218-228. 4. Shi Y, Wang P, Zhu Y, et al. 401P Utidelone in combination with etoposide and bevacizumab in HER2-negative breast cancer with brain metastasis (UTOBIA-BM): A prospective, single-arm, phase II trial[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S349-S350. 5. Gangloff A, Hsueh W A, Kesner A L, et al. Estimation of paclitaxel biodistribution and uptake in human-derived xenografts in vivo with (18)F-fluoropaclitaxel[J]. Journal of Nuclear Medicine: Official Publication, Society of Nuclear Medicine, 2005, 46(11): 1866-1871. 6. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会 . 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2023[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2023. 7. Zhang P, Sun M, Qiu R, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of UTD1, a genetically engineered epothilone analog in patients with advanced solid tumors[J]. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2011, 68(4): 971-978. 8. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12): 1262-1287. 往期推荐 “优”效例证｜疗效、安全双优，优替德隆实现乳腺癌治疗长期持久获益有“例”可循｜从临床研究到临床实践，优替德隆为晚期消化道肿瘤患者带来新选择 ASCO中国之声 | 史艳侠教授：曙光已现，未来可期，优替德隆破解晚期前列腺癌治疗困局更“优”选择，护尔安康，优替德隆为晚期卵巢癌患者带来生存获益求解更要“优”解｜挑战多线！优替德隆为多线经治的乳腺癌脑转移患者带来获益寻“优”入微，启迪新思，优替德隆点亮晚期实体瘤患者希望之光潘跃银教授：新一代微管抑制剂优替德隆或将成为晚期乳腺癌一线化疗“新秀” 多线治疗再获益——看优替德隆如何为伴内脏转移的HR+/HER2-乳腺癌患者带来更长生存 “胰腺”生机，优替德隆注射液联合吉西他滨为晚期胰腺癌治疗带来更“优”获益 ESMO中国之声｜姜愚教授：捷报频传，优替德隆单药治疗为晚期软组织肉瘤提供化疗新方案 ESMO新声，破局“优”选 | 优替德隆突破晚期乳腺癌脑转移治疗瓶颈以“优”解忧，共赴卓越丨突破化疗使用周期限制，优替德隆为晚期乳腺癌患者带来持续生存获益排兵布局，更“优”生机｜CDK4/6抑制剂进展后，优替德隆为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供治疗新选择曲径通“优”，优替德隆助力ADC药物治疗失败后晚期乳腺癌后线治疗再获益优替德隆治疗多线经治激素受体阳性肝转移晚期乳腺癌患者带来长生存获益欧阳取长教授：二十年磨一剑，优替德隆进医保为乳腺癌治疗利刃添光！王树森教授：原创新药优替德隆进入国家医保目录，传统细胞毒药物再添利器！

放射疗法

2024-08-27

·精准药物

选择性CDK抑制剂的临床研究进展

CDK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期调节及细胞转录过程中发挥关键作用。CDK活性的失调与肿瘤的发生发展密切相关，以CDK为靶点设计抗肿瘤药物是一大研究热点。0在上一篇文章中，我们总结了泛CDK抑制剂的临床研究进展。泛CDK抑制剂由于治疗窗狭窄，许多相关的临床试验已被终止。因此，选择性CDK抑制剂的开发至关重要，本文总结了选择性CDK抑制剂的设计策略、构效关系和治疗应用。 CDK1抑制剂 CDK1选择性抑制剂可以可逆地阻断细胞周期的G2/M期，并在早期有丝分裂中实现细胞同步化。图：Avotaciclib的设计策略、化学结构和CDK抑制活性 Avotaciclib(BEY1107, 18)是一种可口服的CDK1抑制剂，目前正处于I/II期临床试验中，作为单一治疗药物或与吉西他滨联合用药，用于治疗局部晚期或转移性胰腺癌(NCT03579836)。这种化合物不仅可以控制癌细胞的细胞分裂，还可以通过消除癌症干细胞的靶向机制来克服抗癌药物的耐受性。当与细胞毒性药物吉西他滨联合使用时，avotaciclib有望克服吉西他滨新出现的耐药性。 CDK2抑制剂 CDK2/细胞周期蛋白E复合物在视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化和G1/S期过渡中起重要作用。CDK2/细胞周期蛋白A复合物在S期的DNA合成和G2/M期过渡中CDK1/细胞周期蛋白B的活化中起重要作用。PF-07104091(19)是一种口服可利用的CDK2抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。在人类卵巢癌细胞模型(OVCAR3, OV5392)中，化合物19(25, 75和175mg/kg, 一天两次, po)可以以剂量依赖性的方式诱导肿瘤减小。此外，19和一线药物帕博西尼的联合给药在乳腺癌细胞模型中表现出协同作用。辉瑞公司于2020年开始一项化合物19的I/II期临床试验，以评估化合物19的安全性和耐受性，并在小细胞肺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌或乳腺癌患者中测试化合物19作为单一治疗药物的最大耐受剂量(NCT04553133)。图：PF-07104091(19)和zotiraciclib(20)的结构和CDK抑制活性 Zotiraciclib(TG02,20)是一种独特的具有大环结构的分子。大环的构象有利于在与蛋白质结合时呈现出关键的药效团。此外，具有碱性氮的大环与CDK2活性位点入口处的酸性残基Asp86形成盐桥，这也解释了化合物20的高活性。作为一种高效口服的CDK2抑制剂，化合物20可以穿透血脑屏障，降解MCL-1和Myc癌蛋白。Myc蛋白的过表达是人HGG和弥漫性内生型桥脑胶质瘤(DIPG)的特征之一。2021年1月，完成了化合物20的Ib期临床试验(HHSN261200800001E)。此外，化合物20和替莫唑胺联合用于治疗复发性HGG患者显示出良好的耐受性和疗效。FDA和欧洲药品管理局(EMA)已批准化合物20作为孤儿药用于治疗胶质瘤。化合物20目前正在进行两项独立的I期临床试验，用于治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)和DIPG(NCT03904628, NCT03224104)。 CDK4/6抑制剂近年来，乳腺癌的发病率和死亡率持续上升。通过确定肿瘤的雌激素受体(ER)，黄体酮受体(PR)和HER2状态，乳腺癌可分为不同亚型。CDK4和CDK6是HR+/HER2-型乳腺癌发生和发展的重要驱动因素。CDK4/6是包括ER在内的多种促进生长的信号通路的常见下游靶标。在ER+乳腺癌中，雌激素信号传导导致ER-细胞周期蛋白D1-CDK4/6通路的活性增加，驱动细胞从G1期进入S期，最终导致不受控的细胞增殖。CDK4/6抑制剂可抑制CDK4/6与细胞周期蛋白D之间复合物的形成，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止G1期向S期的过渡。目前由FDA批准的CDK抑制剂都是CDK4/6抑制剂：辉瑞的帕博西尼(PD-0332991, 21)，诺华的瑞博西尼(LEE011, 22)，礼来的阿贝西利(LY-2835219,23)和G1 Therapeutics的曲拉西利(G1T28,24)。CDK4和CDK6的ATP结合结构域表现出很高的结构相似性，这些结构域之间的差异仅在于Glu144(CDK4)和Gln149(CDK6)。这四种抑制剂都是ATP竞争性抑制剂，可以与激酶的ATP结合域结合。吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮衍生物25是一种CDK4/6抑制剂，优化其结构得到化合物26(PD0183812)。该化合物具有良好的CDK4/6活性，但其对CDK亚型的选择性未达到预期。对母核C-2处氨基取代的研究显示，2-氨基吡啶取代化合物的选择性优于苯胺基取代物。随后，将母核替换为喹唑啉，得到化合物27a，27b，吡啶环被苯环取代，并在C-4处引入甲基，得到高选择性化合物27c-f，但新化合物的活性仍然不高。在母核的C-3处引入乙酰基团得到27g-i，这些化合物表现出非常好的活性和选择性。进一步优化，在C-2侧链上引入哌嗪、高哌嗪、4-羟基哌啶和吗啉等不同含氮烷烃，得到化合物21，对耐药CDK4/6表现出抑制活性。21在多种肿瘤类型中表现出临床活性，包括套细胞淋巴瘤，乳腺癌和脂肪肉瘤。21与他莫昔芬联合用药对ER+/HER2-乳腺癌的治疗具有协同作用。此外，21与芳香酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑, NCT02942355, NCT05190094)或选择性ER降解剂(氟维司群, NCT02738866, NCT04318223)的联合用药已在II/III期临床试验中进行了评估，表现出一定的临床优势。图：帕博西尼(21)和SHR-6390(28)的设计策略、化学结构、结构修饰和CDK抑制活性用哌啶环取代哌嗪环得到了SHR-6390(28)。与21相比，口服化合物28消除了ER+和HER2+型乳腺癌对内分泌治疗的耐药性和HER2-靶向抗体的耐药性。此外，28与内分泌治疗相结合，对ER+乳腺癌表现出协同抗肿瘤活性。21和CDK6的共晶结构表明，嘧啶环与铰链区的氨基酸相互作用，并与Val101形成两个氢键。环戊基和疏水袋中的多种氨基酸残基形成疏水相互作用。4位甲基占据Phe80形成的狭长疏水腔。哌嗪环延伸到溶剂区域，并在ATP结合位点的溶剂暴露区域与氨基酸残基Asp102和lle19形成极性相互作用。CDK6的晶体结构表明，左侧的氨基嘧啶形成两个氢键，酰胺羰基形成一个氢键。环戊基在疏水口袋中形成疏水相互作用。哌嗪延伸到溶剂区形成盐桥。虽然23的结构发生了重大变化，但23与CDK6的共晶结构表明其关键结合特性与之前批准的CDK4/6抑制剂基本相同。氨基嘧啶仍然形成两个氢键，并且吡啶仍然存在。蛋白与21和22中的羰基形成的氢键丧失，但与咪唑形成新的氢键。化合物23中的异丙基可以模仿化合物21和22中的环戊基，产生疏水作用。对22的酰胺取代基进行环化，与吡咯并[2, 3-d]嘧啶母核形成三环，环戊烷取代基变为环己烷，得到化合物24，推测其结合模式与22相似。图：帕博西尼(21)，瑞博西尼(22)，阿贝西利(23)和CDK6的相互作用化合物22和23被批准为HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线治疗药物，它们与非甾体芳香酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑)，他莫昔芬或戈舍瑞林等药物的联合用药正处于研究阶段。此外，它们作为单一疗法以及与化疗药物联合用药用于治疗其他肿瘤(包括黑色素瘤、晚期实体瘤、淋巴瘤和神经母细胞瘤)的临床研究也在进一步开展。化合物24是FDA批准的第一种“突破性疗法”，旨在改善接受化疗的癌症患者的预后。24可以在化疗前预防性地暂时阻断骨髓细胞的G1期，这将显著减少化疗药物对骨髓细胞的杀伤，从而保护骨髓细胞和免疫系统。贝达药业在化合物23的苯并咪唑母核中并入一个饱和环烷烃，得到候选化合物BPI-16350(29)，正在进行I期临床试验(NCT03791112)，用于治疗晚期实体瘤患者。此外，研究人员开发了GLR-2007(30)，用于治疗对标准临床疗法反应不佳的晚期复发性或难治性实体瘤，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和GBM。目前正在进行I/II期临床试验，用于治疗晚期实体瘤(NCT04444427)。该药物已被批准作为孤儿药用于恶性胶质瘤的治疗，并且通过了治疗胶质母细胞瘤的快速通道审核。对30进行进一步修饰，得到lerociclib(G1T38, 31)。化合物31与氟维司群联合用药的研究处于I/II期临床实验，用于治疗内分泌衰竭后HR+/HER2-局部进展性或转移性乳腺癌患者(NCT02983071)。ON-123300(32)是CDK4/6和AMPK相关蛋白激酶5(ARK5)的双重抑制剂，用于晚期癌症的潜在治疗。化合物32的I期临床试验已经启动，用于治疗复发性癌症或对至少一种先前治疗耐药(包括对批准的第二代CDK4/6抑制剂耐药的转移性HR+/HER2-乳腺癌)的晚期癌症患者(NCT04739293)。FLX-925(33)是一种新型的双重抑制剂，靶向FMS样酪氨酸激酶-3(FLT-3)和CDK4/6，处于早期临床研究中，用于治疗复发性或难治性AML。一项评估化合物33治疗复发或难治性AML患者的安全性、药代动力学、药效学的I期临床研究正在进一步开展中(NCT02335814)。图：化合物29-33的结构和CDK抑制活性此外，正处于临床试验中的化合物34-41的结构尚未公开。 CDK7抑制剂 CDK7同时参与转录和细胞周期的调节，在许多类型的癌症中过表达，还与侵袭性临床病理特征和预后不良相关。已进入临床试验的几种选择性CDK7抑制剂在许多临床前模型中显示出良好的抗癌效果，包括AML，前列腺癌，肝癌，胃癌，宫颈癌，胰腺癌，结直肠癌，神经母细胞瘤，NSCLC和SOX-2扩增的肺鳞状细胞癌。吡唑并嘧啶衍生物samuraciclib(ICEC0942，42)可逆地结合CDK7的ATP结合位点(IC50=40nM)，并在一系列癌症中表现出抗增殖活性，包括AML，小细胞肺癌(SCLC)和TNBC。吡唑并[1, 5-a]嘧啶母核与铰链区Leu83的主链之间存在两个氢键相互作用，哌啶环的氮原子与Asn132之间形成第三个氢键，前面的片段也与Asp145之间存在静电接触。化合物42良好的药代动力学特性使得该化合物成为有希望的临床候选药物。与他莫昔芬联合用药时，42完全阻断ER+异种移植瘤的生长，目前正在进行I/II期临床试验，用于治疗乳腺癌和前列腺癌(NCT03363893)。图：选择性CDK7抑制剂42-45的结构和CDK抑制活性由于在ATP结合口袋外存在半胱氨酸和赖氨酸残基，也开发了许多共价CDK7抑制剂。共价结合的CDK抑制剂通常活性和选择性更高，治疗效果更长久，严重的副作用也更少。THZ1(43)含有N-苯基嘧啶-2-胺母核，丙烯酰胺与附近的Cys312不可逆结合，芳香部分嵌入CDK7内部，这表明43的吲哚环旋转，使其指向而不是位于开放的核苷酸结合口袋深处。化合物43可以在体外和体内抑制许多类型的肿瘤，如骨肉瘤、食管鳞状细胞癌、成人T细胞白血病、MYCN扩增的神经母细胞瘤、黑色素瘤和SCLC，但43在体内的半衰期短(在小鼠血浆中为45分钟)，限制了临床开发。图：CAK-THZ1的结合模式(CAK：由CDK7、细胞周期蛋白H和MAT1组成的复合物) 由化合物43衍生的CDK7抑制剂SY-1365(44)，活性，选择性和代谢稳定性均有所改善。44的1, 3-环己烷二胺母核改善了形状互补性和疏水性，因此表现出比43更高的活性和选择性。化合物44通过增加酰胺连接子周围的空间位阻来限制弹头的构象，已进入I期临床试验，用于治疗卵巢癌和乳腺癌(NCT03134638)。然而，Syros医药最近宣布停止44的临床开发，优先推进一种新型选择性的非共价CDK7抑制剂SY-5609(45)。除氨基嘧啶铰链结合区外，(S)-3氨基哌啶环的碱性氮可与CDK7的ASP97形成盐桥，CDK7的ASP97是CDK家族中是保守的。用三氟甲基取代可提高活性，但略微降低选择性。因此，在吲哚环的C-6处引入氰基以向P环突出，得到的化合物选择性更高，这可能是利用了与其他CDK的P环的差异导致的。此外，为了改善药代动力学性质，由于其强氢键和高稳定性，引入了氧化膦部分。在化合物中引入偕二甲基可增加亲脂性，调节理化性质和渗透性，并提高口服生物利用度和选择性。结合模式表明哌啶6位可以为非保守的Val100提供更好的载体，因此C-6位引入偕二甲基，得到化合物45。化合物45与氟维司群的联合用药在卵巢癌，TNBC和ER+乳腺癌的临床前模型中显示出抗肿瘤活性。2020年初启动了一项化合物45治疗晚期实体瘤患者的I期试验(NCT04247126)。此外，XL-102(AUR-102, 46, 结构未公开)是Exelixis早期临床开发的口服共价CDK7抑制剂，用于治疗实体瘤，正在进行一项I期临床研究(NCT04726332)。 CDK8/19抑制剂 CDK8及其旁系同源CDK19(97%同源性)可调节RNA PolI I的活性，在一些癌症中观察到CDK8/CDK19过表达。最新研究表明，CDK8和CDK19也可能在细胞重编程中发挥作用。CDK8/CDK19的靶向抑制可以激活自然杀伤(NK)细胞的抗癌作用。SEL120-34A(47)是一种新型可口服的苯并咪唑三环类的CDK8/19抑制剂，在AML的原位异种移植模型中，化合物47抑制肿瘤生长，缓解脾肿大并促进部分骨髓恢复。2020年，该化合物被FDA授予孤儿药资格，用于治疗AML。此外，正在开展一项评估47在转移性或晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和疗效的I/II期研究(NCT05052255)，47用于治疗AML或高风险MDS患者的试验正处在Ib期阶段(NCT04021368)。BCD-115(48)也是一种CDK8/19抑制剂，已进入治疗ER+/HER2-局部进展性和转移性乳腺癌的I期临床试验(NCT03065010)。图：选择性CDK8/19抑制剂的结构和CDK抑制活性 CDK9抑制剂研究人员通过基于黄酮碱类泛-CDK抑制剂的修饰开发了一些选择性CDK9抑制剂，旨在提高选择性，降低胃肠道毒性和改善口服生物利用度。TP-1287(49)是化合物1的一种口服生物可利用的磷酸盐前药，可有效抑制CDK9。化合物49靶向并结合CDK9，这种结合降低了CDK9靶基因的表达，例如抗凋亡基因MCL-1，并在G1期诱导细胞周期停滞和CDK9过表达癌细胞中的细胞凋亡。一项多中心的I期剂量递增研究表明，49可导致磷酸化RNA PolI I水平的剂量依赖性降低，这与CDK9抑制的结果一致。化合物49给药后，在一名肉瘤患者中观察到局部响应，一名肾细胞癌(RCC)患者和两名膀胱癌患者的病情趋于稳定，基于这些可观的结果，49可作为单一疗法进行进一步的临床开发(NCT03604783)。图：选择性CDK9抑制剂49-51的设计策略 IIIM-290(50)是另一种新型可口服的选择性CDK9抑制剂。黄酮碱类化合物SAR的研究发现，在母核C-2位进行修饰，可以实现更高的选择性性和活性。化合物50是通过2, 6-二氯苯乙烯基取代C-2上的2-氯苯基得到的，这提高了其对CDK9的选择性，抑制活性也增加10倍。 C-2位苯乙烯环上卤素取代基的类型和位置与CDK9的选择性和抑制活性密切相关。氯取代比氟取代显示出更有效的活性。与对位取代相比，氯的邻位取代活性更高。结合模式表明，50占据了CDK9的ATP结合腔，色原酮母核，羟基哌啶和氯取代的苯乙烯是与CDK9的ATP结合位点结合的关键片段。化合物50在多个异种移植模型中显示出优异的药代动力学性质、口服生物利用度和有效的抗癌活性，在胰腺癌模型活性最好。目前已提交了50的IND申请，正在进行一项治疗局部进展性或转移性胰腺癌患者的I/II期临床试验(TENDER no.:12(318)/2021-P)。将三氟甲基引入化合物2苯环的对位，得到voruciclib(P1446A-05, 51)。51作为单一疗法或与KRAS抑制剂(索托拉西布和阿达格拉西布)联合用药已在KRAS突变的癌细胞系显示出初步活性。2014年，暂停了51治疗复发或难治性CLL患者的临床研究(NCT02117336)。目前51正处于另一项I期临床试验中，以评估其在复发或难治性B细胞恶性肿瘤和标准疗法治疗后的AML患者中的安全性和初步疗效(NCT03547115)。在药物设计中，砜基亚胺可以丰富结构多样性，提高代谢稳定性，优化理化性质以及引入氢键受体/供体。具有砜基亚胺基团的Atuveciclib(BAY-1143572,52)是第一个进入临床开发的口服选择性CDK9抑制剂。化合物52在小鼠和大鼠的多个异种移植瘤模型显示出单药治疗的良好疗效。已经完成了两项I期临床试验，评估52在晚期恶性肿瘤(NCT01938638)和晚期急性白血病(NCT02345382)患者中的安全性，耐受性，药代动力学和最大耐受剂量。将三嗪替换为吡啶，得到BAY-1251152(53)。与52相比，53表现出更好的活性(生化IC50=3nM, 细胞IC50=29nM)，一项针对晚期癌症患者的I期剂量递增研究表明，53表现出可控的安全性、靶标药效学活性和抗肿瘤活性(NCT02635672)。图：选择性CDK9抑制剂52-55的结构和活性 AZD4573(54)是一种高选择性(选择性>10倍)的CDK9抑制剂，可抑制MCL-1并诱导血液癌细胞凋亡。研究发现，末端苯环被杂环取代时，物理和化学性质得到改善，但活性丧失。将卤素引入吡啶环以补偿失去的活性，所得化合物54在活性和理化性质之间实现了总体平衡。54可导致MM，AML和非霍奇金淋巴瘤(NHL)异种移植瘤模型小鼠的肿瘤持续消退。正在进行一项治疗晚期血癌患者的I/II期临床试验(NCT04630756)。 KB-0742(55)是一种可口服的选择性CDK9抑制剂，对CDK9(IC50=6nM)的选择性超过50倍。在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)细胞模型中，55可以通过抑制CDK9活性来降低癌基因Myc的表达。该化合物具有较长的血浆半衰期，并表现出剂量依赖性的靶标抑制活性，在体内模型也表现出良好药效。正在进行一项I期临床试验，用于治疗复发或难治性实体瘤或NHL患者(NCT04718675)。 GFH009(56, 结构未公开)是有效的CDK9抑制剂，选择性达到100倍以上，正在进行一项I期临床试验，评估56在血液系统恶性肿瘤(AML，CLL，SLL和淋巴瘤)患者中的安全性和耐受性(NCT04588922)。选择性CDK抑制剂的设计 CDK选择性抑制剂的设计需要考虑一些关键的结构特征。开发CDK1的选择性抑制剂，需要考虑配体与LYS89之间的静电相互作用。对于CDK2抑制剂，与GLU81和LEU83的氢键相互作用是保持活性的关键。由PHE80、VAL64、HIS84和GLN85组成的疏水口袋的存在有利于疏水相互作用和π-π堆积。对于CDK4/6的选择性抑制剂，需要与THR99/10产生极性相互作用，并且与保守铰链残基HIS92和VAL101的氢键相互作用也是必需的。对于CDK9抑制剂的开发，与ASP167和CYS106的强氢键相互作用十分必要。CDK9结合位点中的一些非保守区域，包括疏水区域和溶剂暴露区域，为设计选择性CDK9抑制剂提供可能。靶向CDK12的铰链区域，DFG基序和C端延伸区域是发现高活性和选择性CDK12抑制剂的可行方法。总结泛CDK抑制剂存在治疗窗窄的明显不足，选择性CDK抑制剂通过靶向特定的CDK亚型，安全性更高。但是由于不同CDK亚型的ATP结合口袋非常保守，因此发现ATP竞争性和高选择性CDK抑制剂面临重大挑战。选择性CDK抑制剂的发展依托于母核骨架和结构特征上的创新。目前，已经有四种CDK4/6抑制剂获批，其他的许多CDK抑制剂也处于临床研究阶段，具有巨大的应用潜力，期望未来在选择性CDK抑制剂的开发中取得更大的突破。参考文献 [1]Zhenfeng Shi, Lei Tian, Taotao Qiang, et al. From Structure Modification to Drug Launch: A Systematic Review of the Ongoing Development of Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors for Multiple Cancer Therapy. J. Med. Chem. 2022, 65, 9, 6390-6418. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床2期临床终止

2024-08-18

·赛柏蓝

跨国巨头药企，中国区表现比拼！默沙东、AZ、罗氏…

作者 | 陈芋来源 | 赛柏蓝 01 跨国药企业绩Top出炉多款药物中国区营收亮眼进入第三季度，全球药企相继发布2024年半年报，截至目前，大型跨国药企最新业绩情况基本已披露完毕。按总营收看，今年上半年，强生、罗氏、默沙东、辉瑞、拜耳位于前五，其中强生全球营收超438亿美元，远高于其它企业。艾伯维、阿斯利康、诺华、百时美施贵宝、赛诺菲进入前十，Top10门槛约为230亿美元，与Top1、Top5相差160亿美元的营收相比，Top6~Top10之间营收差距相对较小，均分布在230亿~270亿美元之间。另外，因GLP-1类产品备受关注的礼来、诺和诺德分别以200亿美元、194亿美元的营收居于第11、12位。今年上半年，营收Top10的跨国药企中仅阿斯利康和诺华实现了10%以上的增长，其它8家增长均为个位数或负增长，而礼来、诺和诺德营收分别同比增加31%、25%，是头部企业中增速最高的两家。除了全球整体情况，部分企业还公布了中国区营收，其中，默沙东、阿斯利康、罗氏的中国区营收居于前三，均超过30亿美元（分别为35.34亿、33.78亿、32.56亿）。财报中，多款药品被企业点名提出其在中国的表现尤其亮眼，还有产品被指出其在中国的营收增长抵消了其它地区的下滑。包括罗氏的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla，赫赛莱)、阿特珠单抗（Tecentriq，特善奇）、法瑞西单抗（Vabysmo，罗视佳）等；默沙东的奥拉帕尼（Lynparza）、莱特莫韦（Prevymis）等；阿斯利康的德瓦鲁单抗（Imfinzi）、醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（Zoladex）等；以及GSK的重组带状疱疹疫苗（Shingrix，欣安立适）等。 02 跨国药企持续面临集采压力中国区高管密集变动部分产品在中国地区表现亮眼的同时，也有多家跨国药企共同在财报中提到了集采带来的压力。以氟维司群注射剂为例，米内网数据显示，其2022年在中国公立医疗机构终端的销售额超过9亿元，彼时原研企业阿斯利康占据市场份额接近七成。而在第九批国采中，国内企业以与原研企业相差15倍左右的价格中选。随着集采落地，阿斯利康此前占据的市场受到冲击，其年报中提到，在中国集采以及欧洲仿制药的持续侵蚀下，氟维司群的总收入出现下降。另外，拜耳在提到其硝苯地平缓释片（Adalat，拜新同）今年上半年全球营收同比下降22%时也指出，这与中国带量采购带来的持续影响有关。随着集采在国内常态化推进，跨国药企的产品策略面临更严峻的挑战，一方面要维持全球价格体系平衡，另一方面要抵御院内市场被压缩。长期来看，其产品组合、市场定位等都面临调整，包括开发不同梯队产品线，减少对单一产品依赖，针对不同市场需求提供多样化产品等。例如，拜耳就表示，今年上半年，集采给其带来的压力主要由其拥有特许经营权的相关产品的强劲表现所抵消。除了产品业绩表现变化，近年来，跨国药企的人员流动也尤为密集。仅近一个月，就有GSK、诺华、强生、辉瑞、默克等多家企业的中国区高管发生变动。国内医药政策的不断优化、调整，对跨国药企适应能力提出了更高要求，大批跨国药企中国区负责人变动也可视作企业积极求变的表现之一。新任高管可能将为对应业务部门带来新的管理理念、市场策略等，不过，跨国药企在中国的发展状况不会因个人而改变，其全球产品策略及中国区长期规划的合理性还要等待时间验证。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402）医药代理商产品交流群扫描下方二维码加入医药代表交流群扫描下方二维码加入左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

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D00573	醋酸戈舍瑞林	L02AE03	DB00014

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
ER阳性乳腺癌	加拿大	TerSera Therapeutics LLC初创企业	2024-05-07
绝经前乳腺癌	中国	山东绿叶制药有限公司	2023-06-30
子宫不规则出血	美国	TerSera Therapeutics LLC初创企业	1998-07-27
子宫出血	美国	TerSera Therapeutics LLC初创企业	1997-06-27
乳腺癌	美国	TerSera Therapeutics LLC初创企业	1989-12-29
子宫内膜异位症	美国	TerSera Therapeutics LLC初创企业	1989-12-29
前列腺癌	美国	TerSera Therapeutics LLC初创企业	1989-12-29

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2020-03-31
复发性前列腺癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2007-04-01
早期乳腺癌	临床3期	-	AstraZeneca PLC	1990-12-01
晚期乳腺癌	临床2期	捷克	AstraZeneca PLC	2006-04-01
晚期乳腺癌	临床2期	俄罗斯	AstraZeneca PLC	2006-04-01
晚期乳腺癌	临床2期	乌克兰	AstraZeneca PLC	2006-04-01
HR阳性乳腺腺癌	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2000-10-01
转移性乳腺癌	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2000-10-01
子宫肌瘤	临床1期	-	Mithra Pharmaceuticals SA	-

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO_BC2024 人工标引	N/A	HR阳性乳腺癌	590	Goserelin 10.8 mg	廠願願願鹹鑰淵觸鏇糧(壓選窪範顧夢壓構糧繭) = 窪鑰襯膚鏇衊壓壓簾糧艱廠壓築製衊窪選窪膚 (糧膚鑰壓積艱醖範鹹壓, 96.9~99.8)	非劣	2024-05-15
				Goserelin 3.6 mg	廠願願願鹹鑰淵觸鏇糧(壓選窪範顧夢壓構糧繭) = 襯艱艱選網鑰顧選艱襯艱廠壓築製衊窪選窪膚 (糧膚鑰壓積艱醖範鹹壓, 91.0~97.6)
NCT03822468 (AMALEE, CTgov)	临床2期	晚期癌症 \| HR阳性/HER2阴性乳腺癌	376	Letrozole+Ribociclib+Goserelin+anastrozole (Ribociclib 400 mg)	艱選選製糧築醖膚願蓋(製窪醖構膚獵遞選淵製) = 遞選鹽繭醖壓積鏇願淵醖製鹹積鏇選窪簾淵鹹 (糧醖願選齋衊繭製憲觸, 夢醖繭顧醖蓋壓製憲醖 ~ 願觸簾積鏇網鹽憲網襯) 更多	-	2024-04-05
				Letrozole+Ribociclib+Goserelin+anastrozole (Ribociclib 600 mg)	艱選選製糧築醖膚願蓋(製窪醖構膚獵遞選淵製) = 顧壓餘糧淵廠鹹顧膚積醖製鹹積鏇選窪簾淵鹹 (糧醖願選齋衊繭製憲觸, 艱衊齋餘膚獵膚鑰獵淵 ~ 鏇淵鏇積壓製壓餘憲鹹) 更多
109 (ESGO2024)	N/A	子宫内膜样上皮内瘤变 \| 子宫内膜癌	-	GnRH agonist + MPA	獵構願顧鬱築蓋夢積選(衊鏇觸蓋繭廠憲壓鏇衊) = 簾願願繭鹽顧製積醖淵夢鏇餘構廠鏇艱夢獵糧 (糧顧鹽獵廠願膚鏇鹹淵 ) 更多	积极	2024-03-10
NCT01674140 (S1207 \| e3, CTgov)	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌	1,939	placebo+letrozole+tamoxifen citrate+exemestane+leuprolide acetate+goserelin acetate+anastrozole (Placebo)	範衊鏇鹽齋網鏇膚憲淵(憲淵糧鑰艱醖廠範壓構) = 構築鬱鬱簾觸鹽壓齋鹽壓遞廠鑰襯鬱壓糧遞齋 (繭鑰夢憲鏇鹽衊範鬱鹽, 壓願積簾糧淵襯蓋遞鹹 ~ 襯憲積觸壓淵壓壓觸壓) 更多	-	2023-12-20
				Everolimus (Everolimus)	範衊鏇鹽齋網鏇膚憲淵(憲淵糧鑰艱醖廠範壓構) = 襯製遞遞糧願積繭齋願壓遞廠鑰襯鬱壓糧遞齋 (繭鑰夢憲鏇鹽衊範鬱鹽, 鬱醖顧顧糧範構鬱衊積 ~ 鹹觸鑰構鹽獵醖憲壓壓) 更多
NCT02003209 (NRG Oncology/NSABP B-52, CTgov)	临床3期	HER2阳性乳腺癌 \| HR阳性乳腺腺癌 \| HR阳性/HER2阳性乳腺癌 ... 更多	315	Cytology Specimen Collection Procedure+Trastuzumab+Carboplatin+Docetaxel+pertuzumab (Arm I (Combination Chemotherapy, Surgery, Radiation))	製鬱壓製願顧膚齋鏇觸(觸膚夢鹹襯鏇鑰積膚鹽) = 廠獵鬱鏇壓簾夢獵夢鹹艱積壓鹹艱壓夢膚構襯 (繭壓願窪鑰顧膚鬱憲窪, 簾衊廠網蓋襯蓋糧壓蓋 ~ 醖鏇夢醖顧構餘夢鹽繭) 更多	-	2023-06-12
				Aromatase Inhibition Therapy+Trastuzumab+Carboplatin+Docetaxel+pertuzumab+Goserelin Acetate (Arm II (Chemo, Estrogen Deprivation, Surgery, Radiation))	製鬱壓製願顧膚齋鏇觸(觸膚夢鹹襯鏇鑰積膚鹽) = 觸窪觸繭願壓餘壓築蓋艱積壓鹹艱壓夢膚構襯 (繭壓願窪鑰顧膚鬱憲窪, 餘鏇鏇範範壓餘積積繭 ~ 築獵築艱積壓鏇鹽願選) 更多
NCT03423199 (PATHWAY, ASCO2023)	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌	184	Palbociclib + Tamoxifen	鏇憲鬱齋壓夢鑰構鹽網(壓鬱夢積鹹選繭齋觸襯) = 廠糧鏇願築窪襯鏇積簾壓壓餘範艱鹽觸壓簾簾 (鏇鏇觸顧醖鏇糧鏇憲網, 13.1, 32.4) 更多	积极	2023-06-07
				Placebo + Tamoxifen	鏇憲鬱齋壓夢鑰構鹽網(壓鬱夢積鹹選繭齋觸襯) = 艱顧鹹構築製遞餘簾鑰壓壓餘範艱鹽觸壓簾簾 (鏇鏇觸顧醖鏇糧鏇憲網, 7.4, 14.6) 更多
NCT02058706 (CTgov)	临床2期	复发性前列腺癌 \| 转移性去势抵抗性前列腺癌 \| 前列腺腺癌	71	orchiectomy+enzalutamide+leuprolide acetate+goserelin acetate (Arm A (Enzalutamide and LHRH Analogue Therapy))	網窪築製衊憲鹽鑰積鑰(觸齋獵蓋膚鏇構鹹鑰衊) = 窪獵餘鑰窪觸醖齋淵願鏇獵糧襯餘艱窪獵製淵 (壓顧繭淵鬱觸獵齋觸選, 範製鹹獵遞積積蓋積鏇 ~ 鬱鬱齋窪壓獵遞廠積鑰) 更多	-	2023-05-10
				orchiectomy+bicalutamide+leuprolide acetate+goserelin acetate (Arm B (Bicalutamide and LHRH Analogue Therapy))	網窪築製衊憲鹽鑰積鑰(觸齋獵蓋膚鏇構鹹鑰衊) = 鑰繭製憲艱鏇淵繭網衊鏇獵糧襯餘艱窪獵製淵 (壓顧繭淵鬱觸獵齋觸選, 獵鬱顧壓網願鹽齋衊製 ~ 獵觸膚窪鏇築願鹽構艱) 更多
NCT04563936 (Pubmed)	临床3期	前列腺癌	290	LY01005	壓淵選窪鹹構網選遞餘(簾壓廠醖憲蓋廠積積衊) = 夢憲鹹淵構憲範鹽鹹壓艱鏇獵網醖積觸蓋廠膚 (鑰餘鏇夢願願觸願繭鬱 )	积极	2023-04-03
				Goserelin implant	壓淵選窪鹹構網選遞餘(簾壓廠醖憲蓋廠積積衊) = 觸衊衊夢獵憲簾鑰鹹鬱艱鏇獵網醖積觸蓋廠膚 (鑰餘鏇夢願願觸願繭鬱 )
ESMO2022	N/A	绝经前乳腺癌辅助	87	Goserelin 10.8 mg every 12 weeks	齋鏇蓋網廠餘繭製構選(膚廠顧築艱廠鏇蓋鏇範) = 26.8% vs 28.5% 夢膚選鹹糧繭醖淵鏇淵 (願鏇範鹽醖遞蓋鹹糧選 ) 更多	-	2022-09-10
				Monthly Goserelin
CTR20201955 \| NCT05110170 (NEWS) 人工标引	临床3期	乳腺癌	-	LY01005	顧範夢醖顧鹹廠積艱壓(淵觸蓋鹽鬱繭齋窪鏇顧) = 安全性方面與對照藥特徵相似，且無注射部位不良反應齋顧積獵夢築膚積廠齋 (壓淵淵積鬱簾鏇獵觸網 )	非劣	2022-08-15
				Goserelin Acetate