Goserelin Acetate

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关［摘要］多肽药物是一类重要而特别的药物。但相比普通小分子化学药，目前各国监管机构和国际组织对多肽化学药物的技术要求尚不完善。本文就多肽化学仿制药质量研究的一些特殊技术要求进行探讨，通过一些案例分析提示应采用不同原理的分析方法并结合品种特点全面说明仿制药与参比制剂的一致性及杂质控制策略的合理性，以提高多肽化学仿制药的研究水平和通过率。多肽药物为氨基酸通过肽键连接而成的一类化合物（见图１） ，目前尚无法准确定义，通常具有明显的生物活性的多肽都可视为多肽药物。多肽药物可通过从天然物质中提取、化学合成、天然微生物发酵及生物重组表达等手段制备得到。从药品注册的角度讲，各国监管部门均按照多肽的制备方法对这类药品进行分类，如化学合成肽均按照化学药品进行管理，重组表达肽均按照生物制品进行管理等。此外，美国FDA进一步细分不超过４０个氨基酸组成的多肽及 ４１~９９ 个全合成多肽为多肽化学药物，４１～９９个非化学合成多肽或１０0个以上氨基酸组成的多肽为多肽类生物制品［１］，其他监管机构尚未见相关表述。目前全球已批准上市多肽的药物有 １００ 种以上，并有多种药品已在国内上市［２］，涉及生殖、消化、血液、妇科、外科、神经、肿瘤、内分泌等各适应证领域，且不乏利拉鲁肽、格拉替雷、戈舍瑞林这样的重磅品种，说明国内外医药企业对多肽药物的研发和申报充满热情。但与普通小分子药物相比，多肽药物具有分子结构复杂、活性高、特异性强的特点，同时稳定性相对较差，并可能存在诸如免疫原性等的特殊安全性问题。 这种情况下，对该类药物的研发及监管提出了更高挑战。 本文参考现有技术法规，特别是国际监管同行的研究及审评经验，结合相关文献案例，对一些多肽化学仿制药质量研究过程中需要关注的一些特殊技术要求进行简介，希望为我国多肽化学仿制药的研发和监管提供一些有意义的借鉴。一多肽化学仿制药的监管现状国相比普通小分子化学药，目前各国监管机构和规际组织对多肽化学药物的技术要求尚不完善，法举文件相对缺乏，存在一定的监管空白。 表 １ 中列了各国及国际监管机构目前仅有的几个涉及多肽化学药物的官方技术支持文件。 其中国家药品监督管理局（以下简称国家局） 早在 ２００７ 年就出台了《合成多肽药物药学研究技术指导原则》，说明我国很早就开始重视这类药物的研发和监管问题，同时在《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》中也提到了关于多肽药物的一些关键技术要求。 上述指导原则在出台后的 １０ 多年间对我国多肽化学药物的发展起到了一定的促进作用， 但由于种种原因未能及时升级更新，已不能充分满足目前多肽药物研究与审评的需要，且在我国仿制药一致性评价的大背景下，考虑到多肽药物的复杂性，上述指导原则在评价仿制药与参比制剂的一致性方面还有进一步完善的空间。 最近，国家药品监督管理局药品审评中心为进一步指导化学合成多肽药物的药学研究，提供可参考的技术标准，于 ２０２３ 年 ２ 月发布了《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）》［３］，为未来一段时间内我国多肽仿制药的研发和监管提供了依据。 国外监管机构中，ＩＣＨ Ｑ系列指导原则中的 Ｑ３Ａ 和 Ｑ３Ｂ 明确不适用于肽类药物；Ｑ６Ａ 显示适用于小于 １０ 个氨基酸的低分子量合成肽，但不适用于高分子肽和多肽，且并未就多肽化学药物的特殊要求进行专门阐述；Ｑ６Ｂ 明确不适用于合成肽。 欧盟未曾发布专门针对多肽化学药物的指导原则，仅在抗生素药物杂质限度指导原则及欧洲药典药用物质通则中提到了多肽药物杂质控制的一般要求。 美国 ＦＤＡ 曾于 １９９４ 年颁布过关于递交合成多肽原料药申请药学资料的相关要求，但目前该文件已失效。 不过美国 ＦＤＡ 近期就多肽化学仿制药的研究公布了多个复杂多肽仿制药的个药指南，并在 ２０２１ 年颁布了《仿制重组 ＤＮＡ 来源药物的高纯度合成多肽药物指导原则》［４］，说明国际监管机构也开始逐渐致力于完善多肽仿制药监管体系的建设工作。二多肽化学仿制药质量研究的特殊技术要求多肽化学仿制药的药学研究首先应遵循国家局已经发布的关于化学仿制药一致性评价相关技术指南的一般要求，在此不过多赘述。 但由于多肽主要由氨基酸构成，其中化学合成肽还会引入很多非天然氨基酸，这使得这类药物在制备方法、结构确证、质量研究等方面均存在与一般化学小分子药物不同的问题。在线直播｜液体制剂在研发生产与注册申报中最容易被忽视的点首先多肽为氨基酸组成的链状、分支状或环状结构，因此结构确证时除运用元素分析、光谱、质谱等常规方法外，需要结合结构特点采用一些不同于小分子化学药的分析手段，包括但不限于：采用氨基酸组成和手性分析、序列分析或肽图测绘等方法确定一级结构，采用圆二色散、荧光光谱、光散射、Ｘ⁃射线衍射等确定高级结构等，仿制药除一级结构氨基酸序列必须与参比制剂相同外，高级结构也需要与后者保持一致。 另外，需要关注的是有些多肽药物存在超分子聚集为寡聚物或多聚物的现象，该性质与多肽药物的活性及体内药动学行为均有较大关系，如何表征仿制药与参比制剂聚集特性和聚集动力学的一致存在一定难度，现有的研究方法包括分子排阻色谱法、光散射法、荧光分析法、分析超速离心法、凝胶电泳法、场流分离法、核磁共振法等。 同时，也应关注仿制药与参比制剂在一些特殊物化特性（如分子量分布、表面电荷分布、黏度、光密度等）上的一致性。在确保仿制药与参比制剂结构或物质基础等同的前提下，二者的降解杂质谱应无较大差异，但由于仿制药的制备工艺往往不可能完全等同于参比制剂，导致工艺杂质可能明显不同，特别是一些结构相似的肽类杂质，这些杂质的定性与定量研究成为多肽化学仿制药质量能否合理控制的关键，同时考虑到肽类杂质可能存在与一般小分子化药不具有的异常毒性和免疫原性，因此杂质限度的确定更应有充分依据。 此外聚合物杂质为多肽药物中普遍存在的一种杂质，在工艺及贮藏过程中均可能产生，考虑到这种杂质更易引起特殊安全性，因此对仿制药与参比制剂聚合物杂质的对比研究应加以重视。三多肽化学仿制药质量研究的案例分析３.１硫酸鱼精蛋白注射液该品种于２０ 世纪 ８０年代之前已在美国上市，用于因注射肝素过量引起的出血。 目前国内有 ３ 家仿制药上市，但获批时间均较早，且尚未进行一致性评价。 其原料药为从大马哈鱼体内提取的一种碱性蛋白质的硫酸盐，为多肽混合物，其中 ４ 种主要多肽（见表 ２）总含量超过９０％ ，剩余由次要多肽组成。 由于含有多个成串的精氨酸，且 ４ 种主要多肽氨基酸序列非常相似，因此分离纯化和质量分析均存在难度。 考虑到鱼源及提取工艺的不同可能会造成仿制药的原料药多肽组成与参比制剂的差异，因此应采用适当的方法全面定性及定量分析产品组成并与参比制剂对比，以确保仿制药质量符合要求。原研公司曾报道［４］，使用 ｐＨ ＝ ２ 的磷酸盐缓冲液和低含量的乙腈作为洗脱剂对原料药各组分进行液相分离再进行序列分析的方法，可确定本品中 ４个主要多肽的氨基酸组成和比例，并推测是二级结构中转角处脯氨酸周围残基的差异导致了结构相似组分间色谱行为的不同，同时提示该方法也有望用于本品的大规模生产。 除色谱方法外，美国 ＦＤＡ 认为仿制药的研究还需要有更多的考量。 他们曾以５种不同厂家的硫酸鱼精蛋白为对象进行研究［６］，初步结果表明，不同厂家原料药表现出一定的热力学性质（如失水量、玻璃转化温度、熔点等）的差异，但谱学性质（如红外、圆二色谱、一维核磁等） 差异不明显，均显示出该原料药在溶液中呈现一种无规则卷曲加少量 β 片层的构象形态，同时基于 ＱｂＤ 原则所建立的色谱方法也可有效表征不同厂家原料药 ４种主要多肽组分及含量上与参比制剂的一致性。 但随后美国 ＦＤＡ 研究人员重新审视了研究方法的合理性，进一步认为由于该原料药缺乏明显的二级结构，红外和圆二色谱方法可能对序列的微小变化较不敏感，因此利用核磁共振谱和质谱作为与色谱方法的正交分析手段重新进行了评估，以提供进一步的支持［７］。 通过测定１ＨＮＭＲ 中 Ａｒｇ，Ａｌａ 和 Ｇｌｙ 等关键氨基酸相应特征信号的积分比值，并分析质谱中主成分特征峰的质荷比和相对含量，再次确认了前次研究的结论。 此外，采用核磁同核或异核二维相关谱还可建立用于本品质控的指纹图谱。 上述方法的综合运用，对有效鉴别不同来源硫酸鱼精蛋白间的定性及定量差异有一定的参考意义，而且还可有效区分正品与假劣产品（如鲱鱼来源的鱼精蛋白或哺乳动物来源的蛋白等）。３.２ 醋酸地加瑞克该品种分别于 ２００８ 和 ２００９年在美国和欧洲上市，于 ２０１８ 年批准进口我国，为第 ３ 代促性腺激素释放激素（ＧｎＲＨ） 受体阻断剂，对雄激素依赖性肿瘤有治疗作用，适用于需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者，目前国内外均无仿制药上市。 其原料药为化学合成线性十肽（图 ２），含７ 个非天然氨基酸。原料药易溶于水，但室温下在０.１ ～ １０ ｍｇ·ｍＬ－１浓度的水溶液中会自发聚集，４ｈ后呈凝胶状。 该过程受浓度、时间、温度、盐含量和蛋白质等因素的影响，因此其制剂冻干粉复溶后虽在体外 １ ｈ 内稳定性良好，但皮下给药接触体液后立即形成凝胶，药物从凝胶中缓慢释放，从而起到长效给药的作用［８］。目前发现ＧｎＲＨ类似物在水溶液中均有自聚集现象，聚集体的结构和形成凝胶的性质因化合物而异。 地加瑞克由于为两性分子，主要是通过亲水端和疏水端相互结合，并延长聚集形成纤维网络最终形成凝胶。 原料药的这种有条件聚集的特性对制剂最终的安全有效性影响极大，药学研究与评价均存在一定的难度。原研公司对地加瑞克的聚集状态进行了结构表征［８］，结果表明其聚合物呈纤维状，纤维直径为５～１５ ｎｍ，且典型的 Ｘ⁃射线衍射图中呈现 ４.６ ～ ４.８ Å的子午线方向衍射，提示了在纵向上的有序性。 红外图谱显示，无论在体内还是体外，所形成的淀粉样聚合纤维均显示出明显的 β 折叠结构，但最大吸收峰波数略有不同，提示体内外纤维的高级结构在微观上略有差异。 Ｍａｊｉ 等［９］ 通过生化染色（如硫磺素Ｔ 染色、刚果红染色等）及电镜观察，进一步证实了地加瑞克在体外的聚集性质，并通过透析试验定量证明了本品的释药方式（即从形成的淀粉样纤维末端逐渐释放药物单体）。 原研品欧盟审评报告［１０］及原研公司公开专利［１１］均显示，基于原料药的此种聚集特性，结合统计分析说明制剂体外加速释放度试验与光密度和黏度的实测值间具有相关性，原研公司在制剂标准中仅通过对成品部分物化性质（如复溶溶液的黏度和光密度等） 进行相应控制，就可确保原研品在体内释放行为的批间一致。但仿制药证明自身与参比制剂的一致仅此还不够充分。 美国ＦＤＡ于２０２１ 年３ 月提出了该品种的个药指南草案稿［１２］，明确本品的仿制药首先需满足与参比制剂 Ｑ１ 和 Ｑ２ 的要求（即注射剂中辅料种类和用量应与参比制剂相同），其次需证明原料药一级和二级结构及聚集性质与参比制剂的一致性，并需要对制剂的必要物化性质（如复溶时间、乙酸含量、外观、光密度、黏度、ｐＨ 等）、聚集动力学和体外释放行为进行全面对比研究，其中聚集动力学应在适当的条件如缓冲溶液或模拟体内介质中进行，体外药物释放试验应说明试验设计的合理性，并提供必要的方法学研究和验证资料。各项要求中，聚集特性和聚集动力学为研究的重点及难点。除可采用上文已提及的生化方法进行评价外，美国 ＦＤＡ 研究人员还建立了一种基于核磁共振的试验方法［１３］。该方法提示，实时１ＨＮＭＲ中高场区０～２ ｐｐｍ间特征烷基信号的展宽可定性说明溶液中聚集结构正逐渐形成，且峰面积的变化与地加瑞克早期纳米尺度下体外聚集的速率间存在数量关系，该方法对地加瑞克的一些体外聚集特征（如浓度、ｐＨ 值、盐和温度对聚集的影响）均可进行合理解释，因此有望用于评价仿制药与参比制剂的一致性。 随着技术的进步，相信仍会有更多更好的研究方法不断涌现。３.３ 醋酸格拉替雷该品种于 １９９６ 和 ２００１ 年分别在美国和欧洲上市，且已有多个仿制药获批，用于治疗多发性硬化症，但在我国原研及仿制药均未上市。 其原料药为由谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸以一定比例（约 ０． １４∶ ０． ３４∶ ０． ４３∶ ０． ０９）组成的肽段共聚 混 合 物， 其 结 构 为： （ Ｇｌｕ， Ａｌａ， Ｌｙｓ， Ｔｙｒ ）ｘ·ｘＣＨ３ＣＯＯＨ，平均分子量为 ５ ～ ９ ｋＤａ。 文献［１４］显示，其合成步骤首先为单个氨基酸活化并与引发剂结合，其次在一定条件下 ４ 种氨基酸以近乎随机方式发生聚合，形成多肽混合物，再在一定条件下发生部分解聚，考虑到各氨基酸反应活性存在差异，因此反应条件的选择对最终产品的物质组成有较大影响，原研原料药在批与批之间也存在一定范围内的差异，仿制药与参比制剂质量一致性比较上如何要求也具有相当的挑战。对于本品这样的复杂药物，采用多肽药物质量研究的一般方法不足以比较仿制药和参比制剂的质量。 为此，美国 ＦＤＡ 专门发布了个药指南［１５］，明确在确保仿制药组成及理化性质与参比制剂一致的基础上，还需要结合制备工艺、起始原料和过程控制及生物活性测试结果进行综合评价。 首先，仿制药的制备工艺应与参比制剂一致或相当，特别强调了起始原料氨基酸活化形式和聚合反应引发剂及酸裂解反应试剂应等同；其次，产品物化性质需一致，包括４ 种氨基酸的含量和光学纯度、分子量分布、指纹图谱特征（如红外、圆二色散、核磁共振等）；再次，聚合和解聚的反应特征应相当，应对聚合开始、聚合过程中链增长、部分解聚裂解过程中的物料结构进行详细研究并与参比制剂具有可比性；最后，典型体外动物模型上表现出的生物活性应等效。 不过值得注意的是，考虑到参比制剂本身的复杂性，在与其进行充分对比研究的基础上，该指南允许仿制药的相关特性在一定范围内发生变动。有部分文献探讨了如何在该指南的基础上去评价仿制药与参比制剂的一致性。 其中，对于物质基础的等同，美国 ＦＤＡ 的研究人员提供了一种解决方案［１６］。 采用包括核磁共振、非对称性场流多角度光散射分离检测和液质联用等不同分析方法的组合，对比研究 ３ 批参比制剂及 １ 批各氨基酸比例（酪氨酸和赖氨酸比例与参比制剂有 ２％ 的出入）与分子量（远高于参比制剂）均与参比制剂不同的工具化合物。 结果显示所用方法可有效检测出 ２ 种药物的分子量及氨基酸比例及序列的差异，且具有统计学意义。 该研究提示，若干高灵敏度的正交分析方法的组合运用，可能是分析这类极其复杂的原料药的一种解决之道。此外，从 Ｍｙｌａｎ 公司在欧盟获批上市的本品仿制药审评报告［１７］ 也可以看出欧盟对该品种的审评思路。 仿制药药企首先通过严格控制合成工艺参数及合理拟定放行标准确保了仿制药批间的一致性；其次采用经验证的方法说明仿制药与参比制剂一级及高级结构的相似，并证明了该方法对具有相似组成但不同工艺制备样品的区分力；再次分别对仿制药与参比制剂中的 ９ 个主要成分进行分离，通过多种化学和生物学手段构建了用于评价一致性或相似性的指纹图谱，最后借助成品及各主要成分体内外生物学研究及临床研究进一步说明了仿制药与参比的相似性。 体外药学部分整体评价思路与美国ＦＤＡ 基本一致，但欧盟认为如此复杂仿制药的批准可能仍需要临床试验数据的支持。原研公司采用 ７ 种物理化学方法及 ７ 种生物学方法综合评价了美国和欧洲上市仿制药与参比制剂的相似性［１８-１９］。 采用低灵敏度的理化方法（如分子量分布、考马斯亮蓝染色等） 检测结果显示二者之间无明显差异，但采用高灵敏度的方法（如反相色谱多角度光散射法、阳离子交换色谱法等） 检测结果显示仿制药组成和比例均与参比制剂略有不同，此外，仿制药细胞体外试验活性要略高于参比制剂，而动物体内研究则显示仿制药在给药部位局部毒性的出现频率也高于参比制剂。 原研公司的研究结果进一步印证了这类品种的极端复杂性，无论研发或是监管均需特别审慎。３.４鲑降钙素该品种于２０ 世纪 ８０ 年代前在美国上市，用于治疗骨质疏松。 其原料药为来源于大马哈鱼体内的一种 ３２ 肽，结构中含 １ 个二硫键（图３），目前上市品来源多为化学合成或生物重组。 目前已有多个仿制药在我国上市，但上市时间均较早，且尚未进行一致性评价。 该品种结构或物化特性相对并不复杂，但由于仿制药制备工艺与原研药明显不同，因此更需关注杂质控制的合理性，特别是来源于制备工艺的特有杂质。 对于多肽化学药物杂质研究来说，通常需同时综合应用不同原理的方法进行交叉研究，重点关注方法对肽类杂质的分离和检出能力。美国药典（ＵＳＰ）鲑降钙素原料药各论推荐采用高效液相色谱法控制合成来源鲑降钙素原料药中的有关物质，但未规定特定杂质，仅控制一般单杂与总杂；制剂各论中未对有关物质进行控制。 美国 ＦＤＡ结合审评经验，建立液质联用方法对已上市某种鲑降钙素鼻腔喷雾剂进行研究［２０］，检测到该产品中总杂水平要远高于 ＵＳＰ 推荐的有关物质方法的检出水平，同时新方法还可对各已知杂质及１０个未知杂质进行定性和定量，表明新方法较药典方法具有更高的杂质分离和检出能力，也印证了采用不同原理的方法进行多肽药物杂质研究工作的必要性。 美国ＦＤＡ 利用该方法对已上市的 １３ 种鲑降钙素鼻喷剂进行检验，结果表明不同来源制剂的质量参差不齐，为进一步加强监管及提升行业总体研究水平提供了依据。 此外，Ｗｉｎｄｉｓｃｈ 等［２１］报道鲑降钙素在高温条件下的降解实验中有明显的二聚物或多聚物杂质生成，这类聚合物杂质在工艺过程中，特别是当仿制药原料药制备工艺或制剂所用辅料与参比制剂有较大差异时，都有可能产生。 这类杂质对多肽药物的安全性有较大影响，因此需要特别关注。从上面几个例子可以看到，对于复杂多肽药物，特别是涉及多组分、存在高级结构或具有聚集特性的多肽，在进行仿制药研发时，应采用不同原理的分析方法并结合品种特点对比参比制剂进行研究，以全方位说明仿制药与参比制剂的一致性，必要时还应选择合适的指标在质量标准中进行相应控制。 另外，在仿制药研发早期即应对工艺可能引入的杂质包括聚合物杂质采用适宜方法进行充分研究，根据研究结果制定合理的控制策略，杂质的限度应以参比制剂杂质实际水平为依据，并参照相关指南合理拟定，必要时关注杂质的特殊安全性。 还应注意的是，有些原研多肽由于上市较早，当时研究手段有限，质量研究和控制标准放在当下可能并不充分，在进行仿制药开发时还应基于产品的结构特点以及结构与疗效、安全性的关系，建立新的质量研究方法、调整控制策略。四结语综上所述，多肽仿制药的研究应符合仿制药研究的一般要求，同时要考虑其技术上的特殊性，仿制药结构和物化特性与参比制剂的等同及对杂质的合理控制是获得成功的关键，应结合品种特点科学制定研究方案。 目前市场上多肽药品数量很多，但质量良莠不齐，多肽药物的研发和监管水平均亟须提升。 ２０１８ 年国务院办公厅发布了《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》［２２］，提出要制定鼓励仿制的药品目录，目前已发布的２批目录［２３-２４］共计５０个品种中，就包括了格拉替雷和普卡那肽等多个多肽药物品种，说明国家非常重视多肽仿制药的发展。同时该文件还要求健全产学研医用协同创新机制，建立仿制药技术攻关联盟，发挥企业的主导作用和医院、科研机构、高等院校的基础支撑作用，加强仿制药的技术攻关。 希望通过本文与业界对多肽化学仿制药进行交流，并促进更多更好的多肽仿制药加快上市，提高我国患者的用药可及性。文章信息源于公众号药研，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

上海 2025年6月13日 /美通社/ -- 今日，阿斯利康宣布荃科得 ® （英文商品名：Truqap ® ，通用名：卡匹色替片）正式在中国商业上市。卡匹色替联合氟维司群于今年4月在华获批用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性且伴有一种或多种 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。 卡匹色替是首个且唯一*在华获批、用于任意特定生物标志物（ PIK3CA、AKT1 或 PTEN ）改变的乳腺癌患者的AKT抑制剂。研究显示，在中国人群中，相较于氟维司群单药治疗，卡匹色替联合氟维司群可将携带 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因改变患者的疾病进展或死亡风险降低59%（风险比0.41；中位PFS为5.7个月对比1.9个月） [1] 。 国家癌症中心最新发布的《2024中国癌症统计报告》显示，乳腺癌发病率位居我国女性恶性肿瘤的第二位 [2] 。HR阳性、HER2阴性是最为常见的乳腺癌分子分型，在所有乳腺癌患者中约占比80% [3] 。内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶 （CDK） 4/6 抑制剂是目前针对这类患者的一线标准治疗方案 [4] 。然而，部分患者仍会面临疾病进展或耐药的情况，且后续尚无标准治疗方案推荐，疾病负担沉重。 伴随乳腺癌进入精准诊疗时代， PI3K/AKT/PTEN 通路的异常激活被发现是HR阳性、HER2阴性乳腺癌疾病进展的重要驱动因素之一。在中国人群中，约57%的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者携带 PIK3CA 或 AKT1 或 PTEN 改变，其中携带 PTEN 或 AKT1 改变的比例分别高达8.4%和7.7% [5] 。卡匹色替是一款First in class的AKT抑制剂，通过抑制 PI3K/AKT/PTEN 通路中心节点AKT的三种异构体（AKT1/2/3）抑制整条通路的信号激活，获益人群更广。卡匹色替片采用口服给药方式，患者服用方便。随着卡匹色替在北京、上海、广州、成都等地率先落地，令接受过CDK4/6i联合内分泌治疗且伴有 PIK3CA 或 AKT1 或 PTEN 改变的HR阳性晚期乳腺癌患者迎来精准靶向治疗的全新选择。 阿斯利康中国肿瘤业务总经理关冬梅 表示："非常高兴看到卡匹色替在中国成功上市，为伴有 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的HR阳性晚期乳腺癌患者点亮新的希望。阿斯利康在乳腺癌领域深耕数十年，有着丰富的产品管线和覆盖乳腺癌三大分子分型的完整布局。未来，我们将加速引进前沿肿瘤药物，携手多方合作伙伴推动乳腺癌精准诊疗，促进创新成果向临床实践转化，真正改变中国乳腺癌患者的治疗结局，助力'健康中国2030'癌症防治目标的早日达成。" 关于 HR阳性乳腺癌 乳腺癌是全球第二高发的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一 [6] 。2022年，全球超过200多万名患者被诊断为乳腺癌，有近665,000名患者死亡 [6] 。 HR阳性乳腺癌细胞的生长通常由雌激素受体驱动，内分泌疗法被广泛用作ER驱动的晚期乳腺癌的一线治疗，并通常与CDK4/6抑制剂联合使用 [7],[8],[9] 。然而，许多晚期乳腺癌患者会对CDK4/6抑制剂和目前的内分泌疗法产生耐药性 [8] 。一旦出现这种情况，治疗选择就会相对有限（化疗是目前的标准治疗方法），并且生存率较低，预计只有35%的患者在诊断后能够存活五年以上 [8] ,[10],[11] 。 优化内分泌治疗并克服耐药，以使患者能够继续从内分泌治疗中获益，同时为那些不太可能受益的患者寻找新的治疗方法，是目前乳腺癌研究的活跃关注领域。 关于 CAPItello-291 CAPItello-291是一项III期、双盲、随机试验，旨在评估卡匹色替联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群在局部晚期（不可手术）或转移性激素受体阳性、HER2低表达或阴性（免疫组化[IHC] 0或1+，或IHC 2+/原位杂交[ISH]阴性）乳腺癌患者中的疗效。 这项全球研究招募了708名患有组织学确认的激素受体阳性、HER2低表达或阴性乳腺癌的成年患者。这些患者的疾病在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后复发或进展，可能已经接受了CDK4/6抑制剂治疗及晚期一线化疗。该试验具有双重主要终点：总体人群中的PFS和PI3K/AKT通路改变（PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变）患者人群的PFS。本研究纳入约40%的通路改变人群，近70%的患者曾使用过CDK4/6抑制剂。 该研究的中国队列以与全球研究相同的入排标准招募了134名来自中国大陆和中国台湾地区的成年患者。在该队列中，约35%的患者的肿瘤携带 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 改变，约40%的患者曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。 关于荃科得 ® 荃科得 ® （卡匹色替）是一款first-in-class高效的三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，可抑制所有三种AKT异构体（AKT1/2/3）。根据早期试验中的耐受性和靶点抑制程度进行给药方案的选择，卡匹色替每天两次，每次400mg，按照四天用药、三天停药的间歇剂量方案给药。 根据CAPItello-291试验的结果，卡匹色替已在美国、欧盟、日本、中国及其他几个国家获得批准，用于治疗HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，这些患者在接受内分泌治疗期间或之后出现复发或进展，且具有一种或多种生物标志物改变（ PIK3CA、AKT1 或 PTEN ）。根据这些试验结果，卡匹色替还在澳大利亚获得批准，用于治疗在接受内分泌治疗期间或之后出现复发或进展的HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。 卡匹色替目前正在开展多项III期临床试验，以评估其单独应用或者与既定治疗方案联合应用在乳腺癌（CAPItello-292）和前列腺癌（CAPItello-280及CAPItello-281）中的治疗效果。 卡匹色替是阿斯利康与Astex Therapeutics合作（以及与伦敦癌症研究所和癌症研究技术有限公司的合作）之后开发的。 关于芙仕得 ® 芙仕得 ® （氟维司群）是一种内分泌疗法，适用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。 在美国、欧盟、中国和日本，氟维司群还被批准与与阿贝西利联合使用，用于治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌女性患者，这些患者在接受内分泌治疗后出现进展。氟维司群代表了一种激素治疗方法，通过阻断和降解雌激素受体（疾病进展的关键驱动因素）来帮助减缓肿瘤的生长。 氟维司群被批准作为单一疗法或与包括CDK4/6和PI3K抑制剂在内的各类药物联合治疗HR阳性晚期乳腺癌患者，并且正在评估与其他药物的联合使用。 关于阿斯利康在乳腺癌领域的研究 在对乳腺癌生物学认识不断深化的驱动下，阿斯利康开始挑战并重新定义当前的乳腺癌分型及临床治疗模式，以为有需要的患者提供更为精准而有效的治疗方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌这一致死病因。 阿斯利康研发了一系列已获批或有望获批的药物，通过多种机制应对乳腺癌肿瘤微环境的生物多样性。 凭借靶向HER2的抗体偶联药物 —— 优赫得（德曲妥珠单抗），阿斯利康和第一三共致力于改善先前接受过治疗的HER2阳性、HER2低表达与HER2超低表达转移性乳腺癌患者的预后，并正在探索其在更早线的治疗和其他乳腺癌治疗阶段中的潜力。 在HR阳性乳腺癌中，阿斯利康继续通过基石药物芙仕得 （氟维司群） 和诺雷得 （戈舍瑞林） 改善预后，并旨在通过first-in-class的AKT抑制剂荃科得 （卡匹色替）、靶向Trop2的ADC药物Datroway （datopotamab deruxtecan） 以及新一代口服SERD camizestrant重塑HR阳性乳腺癌的治疗。 PARP抑制剂利普卓（奥拉帕利）是一种靶向治疗药物，已在遗传性BRCA突变的早期和转移性乳腺癌患者中进行了研究。阿斯利康与默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号）将继续利普卓在这些领域的相关研究，并探索其在疾病早期治疗中的潜力。阿斯利康还在探索Saruparib（一种强效的PARP1选择性抑制剂）与camizestrant联合治疗BRCA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的有效性和安全性。 为了给三阴性乳腺癌（一种侵袭性乳腺癌）患者提供急需的治疗选择，阿斯利康正在评估Datroway单独使用或与免疫药物英飞凡（度伐利尤单抗）联合使用的潜在效果。 关于阿斯利康在肿瘤领域的研究 阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力于提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。 阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了行业领先的多元化的产品组合和管线，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。 阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。 关于阿斯利康 阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科学至上的全球生物制药企业，专注于研发、生产及营销处方类药品，重点关注肿瘤、罕见病以及包括心血管肾脏及代谢、呼吸及免疫在内的生物制药等领域。阿斯利康全球总部位于英国剑桥，业务遍布超过125个国家，创新药物惠及全球数百万患者。更多信息，请访问 www.astrazeneca.com 。 关于阿斯利康中国 阿斯利康自1993年进入中国以来，专注中国患者需求最迫切的治疗领域，包括肿瘤、心血管、肾脏、代谢、呼吸、消化、罕见病、疫苗抗体及自体免疫等，已将40多款创新药物带到中国。阿斯利康将中国总部设于上海，并在上海和北京设立全球战略研发中心，在北京、广州、杭州、成都、青岛设立区域总部，在无锡、泰州、青岛建立全球生产供应基地，向全球70多个市场输送优质创新药品。 声明 : *截至2025年6月13日，在中国大陆是唯一 本文涉及尚未在中国大陆获批的产品或者适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。 [1] Xichun H, et al. Capivasertib + fulvestrant for patients with aromatase inhibitor resistant HR positive/HER2 negative advanced breast cancer: Phase 3 CAPItello 291 trial Chinese cohort. Annals of Oncology （2023） 34 （suppl_4）: S1485-S1493. 10.1016/annonc/annonc1376. [2] National Cancer Center. （2024）. 2024 China cancer statistics report. [3] Jerzak KJ, Bouganim N, Brezden-Masley C, et al. HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Treatment in the First-Line Setting: Expert Review. Curr Oncol. 2023;30（6）:5425-5447. Published 2023 Jun 2. doi:10.3390/curroncol30060411 [4] 2024 CSCO乳腺癌诊疗指南. [5] Ziang Li, et al. 2024 SABCS. P3-10-13: A Comprehensive Analysis of Dysregulation in the PTEN/PI3K/AKT Pathway in Breast Cancer Among the Chinese Population [6] American Cancer Society. Key Statistics for Breast Cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html. Accessed April 2025. [7] Lin M, et al. 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