Brentuximab Vedotin

摘要：抗体偶联药物（ADC）是由单克隆抗体和有效载荷通过连接子偶联而成的新型抗体药物。ADC 药物能高选择性地杀灭肿瘤细胞，并有效降低小分子载荷对正常组织或器官的毒性作用。本文从 ADC 药物的发展历史、主要组成、热门靶点、获批情况及质量控制等方面进行综述，以期为后续的 ADC 研发提供初步参考。 抗体偶联药物（antibody-drug conjugates, ADC）是由对肿瘤细胞表面特异性抗原有靶向作用的抗体或抗体片段与有效载荷（payload）通过连接子（linker）偶联而成的一类新型抗体药物。抗体分子发挥靶向投递作用（抗体介导或内吞等），有效载荷发挥杀伤肿瘤细胞效应（DNA 插入或抑制微管合成等）。ADC 兼具传统小分子药物的强效作用和抗体药物的靶向性，能高选择性地杀灭肿瘤细胞，同时可降低小分子载荷对正常组织或器官的毒性作用。ADC 是当前全球研发的热点，其基本结构包含抗原、抗体、连接子和细胞毒载荷四个部分。1 ADC 的发展历史 上世纪初，德国科学家 Paul Ehrlich（诺贝尔生理学 / 医学奖获得者）首次提出了 “魔术子弹” 假说，认为可以将药物靶向递送至病原体，灭杀病原体而不伤害正常细胞。1958 年，MATHE 等首次将抗鼠免疫球蛋白与甲氨蝶呤进行偶联用于白血病治疗，尽管未能最终开发成药，但拓展了使用偶联药物治疗疾病的可能性。1975 年，KOHLER 和 MILSTEIN 发明了单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb），促进了 IgG 单抗 ADC 逐步进入临床验证阶段。 2000 年，首个 ADC 吉妥珠单抗（Mylotarg）获批上市，用于治疗急性髓系白血病（AML），因可导致严重的肝静脉闭塞症于 2010 年撤市。2011 年，首个治疗实体瘤（霍奇金淋巴瘤）的 ADC 维布妥昔单抗（Adcetris）获批上市。2013 年，首个治疗人表皮生长因子受体 2（Her2）阳性转移性乳腺癌的 ADC 恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）获批上市。此后，ADC 迎来全球的研发热潮，获批上市药物逐年持续增加，填补了多个以往未能满足的临床需求。 从总体上看，ADC 的开发大致经历了三个阶段： 第一代 ADC：采用鼠源单抗（后逐渐过渡为人源化单抗），以抗肿瘤抗生素或甲氨蝶呤等为载荷，采用腙键 / 二硫键连接子，在抗体的赖氨酸残基处进行偶联，以吉妥珠单抗为代表。吉妥珠单抗使用奥唑米星（卡奇霉素衍生物）为细胞毒载荷，通过腙键 / 二硫键连接子与人源化 IgG4 单抗偶联。由于连接子在血液循环中易水解，脱靶毒性较高，该药物于 2010 年撤市（2017 年重新上市）。此阶段 ADC 在安全性和有效性方面存在较大缺陷，如免疫原性较高、药物 - 抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）分布宽、均一性较差、脱靶毒性较高等。 第二代 ADC：开始选择更高活性的细胞毒载荷、特异性更强的靶抗原，使用新的连接子及偶联方式等，以改善 ADC 的水溶性、血液系统中的稳定性及 DAR 分布的均一性，以恩美曲妥珠单抗为代表。恩美曲妥珠单抗使用微管抑制剂美登素衍生物（Mertansine）为细胞毒载荷，采用靶向 Her-2 的人源化曲妥珠单抗（Trastuzumab），以较稳定的连接子与载荷进行偶联。第二代 ADC 的疗效和安全性较第一代 ADC 有显著改善，但仍存在治疗窗狭窄、ADC 易聚集、DAR 分布宽且均一性差等缺陷。 第三代 ADC：逐步采用全人源化单抗、中等毒性的毒载荷，并继续拓展连接子和采用定点偶联等新技术，以改善 DAR 分布均一性和降低脱靶毒性作用，以德曲妥珠单抗（Enhertu）为代表。该阶段 ADC 的疗效和安全性等进一步改善。2 ADC 的组成 ADC 由具有靶向作用的抗体、有效载荷和连接子 3 个部分组成。理想的 ADC 应在血液循环中保持稳定，并能在靶部位精准释放出有效载荷，发挥其对肿瘤等靶细胞的杀伤作用。2.1 抗体 抗体是 ADC 发挥其效用的前提，ADC 所用的抗体经历了从鼠源性抗体→嵌合人源化抗体→全人源化抗体的历程。通常，ADC 所用抗体的大小及亲和力决定其穿透能力及内化效率，选择抗体时应关注高亲和力、低免疫原性、高稳定性和长半衰期等特性。 IgG 抗体是血清中最多的免疫球蛋白，由浆细胞产生，有 IgG1~IgG4 四种亚型，分子量约 150 ku，结构呈 “Y” 形（顶端的可变区为抗原结合位），是由两条重链和两条轻链组成的对称结构。轻链和重链两端分别为氨基端（N 端）和羧基端（C 端），重链分子量约 50 ku（由一个可变区（VH）、铰链区和三个恒定区 CH₁、CH₂、CH₃组成），轻链分子量约 25 ku（由一个可变区（VL）和一个恒定区（CL）组成）。重链间通过铰链区的二硫键连接，重链与轻链间通过重链 CH₁区与轻链区的链间二硫键连接。用合适的蛋白酶对抗体分子进行酶切，通常不会破坏其抗原结合位。 抗体分子上的赖氨酸、半胱氨酸、铰链区的巯基等，是抗体与连接子偶联的主要位点。IgG1 因在血液循环中的半衰期较长，可同时引发补体依赖的细胞毒性作用、抗体依赖的细胞毒性作用，以及抗体依赖性细胞介导的吞噬作用等，在 ADC 中的应用相对更广。2.2 连接子 ADC 中的连接子用于连接抗体与有效载荷，主要有可裂解连接子和不可裂解连接子两类。通常，连接子应在血液系统及非肿瘤部位保持稳定（避免药物产生脱靶毒性），并在肿瘤部位裂解释放出有效载荷，以发挥对靶细胞的杀伤作用。2.2.1 可裂解连接子 该类连接子主要利用肿瘤微环境与正常环境的差异来促成有效载荷的释放，包括以下几种类型： pH 敏感型连接子：在偏酸性的肿瘤微环境下可水解，如腙基连接子、羧酸连接子等； 谷胱甘肽连接子：在血液循环中比较稳定，在肿瘤细胞内高谷胱甘肽浓度条件下易断裂为二硫键； 溶酶体酶敏感型连接子：在血液循环中较稳定，进入肿瘤细胞可被溶酶体酶裂解，如缬氨酸 - 瓜氨酸连接子、甘氨酸 - 甘氨酸 - 苯丙氨酸 - 甘氨酸连接子等； β- 葡糖苷酸酶可裂解型连接子：此类连接子亲水性较强，可被溶酶体和肿瘤内的 β- 葡萄糖苷酸酶水解。2.2.2 不可裂解连接子 该类连接子对体内的常规化学或酶环境稳定，稳定性一般优于可裂解连接子。当 ADC 被内吞至肿瘤细胞后，在溶酶体内裂解释放出载荷 - 连接子 - 氨基酸残基，从而发挥对肿瘤细胞的杀伤作用，其全身毒性相对较低，治疗窗口相对较宽。例如硫醚连接子、琥珀酰亚胺基 - 4-（N - 马来酰亚胺基甲基）环己烷 - 1 - 甲酸酯连接子等。 2.3 有效载荷 ADC 的有效载荷包括具有细胞毒性的小分子，以及核素、多肽、寡义核苷酸等。本文参照国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》（2024 年）等相关指导原则，重点对以细胞毒性小分子为有效载荷的 ADC 进行阐述。 细胞毒性的小分子一般为亲脂性物质，当 ADC 中结合的有效载荷过高时，可能导致 ADC 易聚集而被快速清除；结合的有效载荷过低时，可能无法达到所需疗效。因此，ADC 分子应有合理的 DAR。ADC 中目前常用的有效载荷主要为微管蛋白抑制剂及 DNA 抑制剂两大类。2.3.1 微管蛋白抑制剂 通过与肿瘤细胞中的微管蛋白结合来干扰微管的形成，从而杀伤肿瘤细胞。常用的微管抑制剂主要有： 美登素衍生物，如美坦辛（Mertansine）、拉维坦辛（Ravtansine）等； 澳瑞他汀衍生物，如单甲基奥瑞他汀 E（Monomethyl auristatin E）、单甲基奥瑞他汀 F（Monomethyl auristatin F）等。2.3.2 DNA 抑制剂 通过与肿瘤细胞的 DNA 双螺旋结合，使其 DNA 核酸链发生断裂、烷基化、插层或交联，进而导致肿瘤细胞死亡。常用的 DNA 抑制剂主要有： 抗肿瘤抗生素（如卡奇霉素、多柔比星）； DNA 拓扑异构酶抑制剂（如喜树碱衍生物伊立替康的活性代谢物 SN-38、吡咯并苯并二氮杂卓二聚体 PBD、烷化剂、甲氨蝶呤）等。2.4 偶联方式 偶联方式决定 ADC 的 DAR 及分布均一性，与 ADC 的生物活性及稳定性等密切相关。常用偶联方式有非定点偶联和定点偶联两大类。2.4.1 非定点偶联 通过抗体分子上的赖氨酸或半胱氨酸残基与连接子进行偶联。通常，赖氨酸偶联方式（与连接子上的琥珀酰亚胺酯等基团反应）形成的 ADC 的 DAR 分布较宽，均一性较差（单抗上赖氨酸残基≥20 个），异质性较强；半胱氨酸偶联（将抗体上链间二硫键还原成半胱氨酸残基，再与连接子上的马来酰亚胺等基团反应）形成的 ADC 的 DAR 分布均一性相对较好（单抗还原后的半胱氨酸残基≤8 个），异质性相对较低。2.4.2 定点偶联 该方式通过在抗体表面引入特殊活性基团，对抗体进行修饰后进行偶联，可减少 ADC 的异质性和提高治疗窗口，为目前第三代 ADC 最常用的偶联方式。目前常用的方式有以下几种： 在抗体的特定位置引入半胱氨酸残基，通过巯基进行偶联； 在抗体的特定位置引入与天然氨基酸结构类似的非天然氨基酸，利用其特定基团（如乙酰苯丙氨酸、对叠氮甲基 - L - 苯丙氨酸等）实现偶联； 在抗体的特定位置引入氨基酸序列，利用酶对相关氨基酸残基进行修饰后进行定点偶联； 对抗体相关位点的糖基（如 N297）进行修饰，获得可与连接子反应的基团（如唾液酸等），实现糖基定点偶联。3 ADC 热门靶点 靶点是 ADC 识别肿瘤细胞的关键，决定 ADC 的靶向特异性、适应证和内吞效率。在肿瘤细胞和正常细胞之间差异化表达的表面抗原（肿瘤部位高表达，正常组织中无表达或低表达），均可能是 ADC 的潜在靶点。目前已上市 ADC 靶点的简要信息如下表所示： 4 已上市 ADC 概况 目前，全球已有 16 个 ADC 获批上市，我国上市 9 个。其中，维迪西妥单抗（商品名：爱地希）和芦康沙妥珠单抗（商品名：佳泰莱）为我国自主研发和批准上市的 ADC。相关适应证包括血液瘤（如急性髓细胞白血病等）和实体瘤（如乳腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等）。目前已上市 ADC 相关信息的简要概述如下表所示： 5 ADC 的质量控制 ADC 的组成结构复杂，其质量控制应结合组成及工艺等，从物理化学、免疫学、生物学等方面进行全面分析表征。按照 CDE 发布的《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》（2024）的要求，ADC 原液及制剂的质量控制应包括性状（外观、颜色等）、鉴别、DAR 值和药物载荷分布、纯度和杂质、生物学活性、含量及常规检查（无菌、不溶性微粒等）等项目。其中，DAR 及载荷分布、分子变异体及电荷异质体、相关杂质等均是影响 ADC 质量的关键指标。5.1 DAR 及载荷分布 DAR 是影响 ADC 疗效及安全性的关键质量属性，DAR 的分析包括 DAR 平均值测定和载荷分布测定。DAR 平均值反映每个单抗上连接的有效载荷的平均数量；载荷分布反映连接不同数目载荷的 ADC 分子相对于总 ADC 分子的占比，通常通过测定不同 DAR 值的抗体轻链和重链的相对含量来确定 ADC 的载荷分布情况。 DAR 常用的分析方法有：反相高效液相色谱法（RP-HPLC）、分子排阻色谱法（SEC）、疏水相互作用色谱法（HIC-HPLC）、液质联用法（LC-MS）、紫外分光光度法（UV）等。 相关研究实例包括：于传飞等用 LC-MS 法测定了一种 ADC 的 DAR，以 RP-HPLC 法对未偶联和偶联抗体进行分离，质谱法定性 + 紫外法定量，测得该 ADC 的 DAR 平均值为 4.0；王文波等用 SEC 法和 UV 法分别测定了半胱氨酸偶联 - 甲基澳瑞他汀的 ADC 的 DAR，两种方法的 DAR 平均值结果相近（4.17 和 3.97）；白露等以盐酸胍为变性剂修正了基于氨基酸组成推算的抗体在 280 nm 处的消光系数，并通过分别测定抗体和载荷在 252 和 280 nm 处的消光系数，建立了一种基于紫外光谱测定 ADC 的 DAR 的简便方法；李萌等利用 LC-MS 法和 HIC-HPLC 法分别测定了维泊妥珠单抗的 DAR，DAR 平均值结果基本一致（3.60 和 3.53）；赵雪羽等将 ADC 的 PNGase F 酶酶解液进行 UPLC-MS 分析，获得了包含轻链（LC-D0）、重链（HC-D0）、轻链修饰 1 个小分子药物（LC-D1）、重链修饰 1~3 个小分子药物（HC-D1、HC-D2、HC-D3）的色谱峰的轻重链谱图，通过计算各色谱峰的相对含量，测定了 ADC 的 DAR 及载荷分布情况。5.2 分子变异体及电荷变异体 ADC 中的单抗在特定条件下可能形成二聚体、多聚体，或通过发生降解、断裂等方式形成分子量大小不同的变异体，进而影响抗体的活性或效价，或增加其免疫原性；此外，异源化重组单抗在表达时存在复杂的翻译后修饰，可能导致单抗表面的电荷发生变化，进而形成酸性变异体（唾液酸化、脱酰胺等）和碱性变异体（氧化、天冬氨酸异构化等），同样可影响产品的安全性、有效性及稳定性。因此，控制分子变异体及电荷变异体是 ADC 质量的重要关注点。 分子变异体常用的测定方法有 SEC 法、LC-MS 法、SDS - 毛细管电泳法（CE-SDS）等；电荷变异体常用的测定方法有离子交换色谱法、毛细管等电聚焦成像法、LC-MS 法等。 相关研究实例：曹卫荣等采用 SEC-HPLC 和 CE-SDS 分别考察了 her2 单抗 - 单甲基澳瑞他汀偶联药物的分子变异体，SEC-HPLC 的主峰比例为（98.35±0.07）%，CE-SDS 非还原完整蛋白的比例为（95.64±0.07）%，两种方法测定结果相近；采用弱阳离子交换色谱法和毛细管等电聚焦成像法分别考察了该偶联药的电荷变异体，两种方法下样品主峰峰面积百分比及酸峰峰面积百分比结果相近，碱峰峰面积百分比差别相对较大。5.3 相关杂质 ADC 的相关杂质包括未偶联的小分子载荷、连接子、未偶联的抗体及其降解产物、残留溶剂等。为确保 ADC 的纯度和质量，通常采用离子交换层析、超滤等方法加以纯化或去除。分析方法包括 HPLC、LC-MS 法、离子色谱法、气相色谱法等，通常参照 ICH 相关指导原则（如：Q3A~Q3D、Q6A~Q6B 等）的要求开展研究。6 展望 ADC 在抗肿瘤领域中取得了巨大成功，但也存在潜在的脱靶毒性、免疫原性和耐药性，以及血液系统中的稳定性等问题。研究人员仍将继续致力于从 ADC 组成制备的各个环节进行改善和提高，比如发掘新的高特异性靶点、拓展新型的连接子和采用更优的定点偶联技术，通过降低抗体的分子量等方式提高 ADC 在实体瘤中的渗透性和治疗范围，采用更多的新分析技术进行 ADC 的质量控制等。 相关研究方向显示：YAMAZAKI 等设计了一种双重载荷 ADC（同一单抗上同时偶联了单甲基奥瑞他汀 E 和单甲基奥瑞他汀 F 两种载荷），该双重载荷 ADC 在混合异种移植小鼠模型上的实验结果显示，其在克服乳腺癌的 Her2 异质性和耐药性方面的治疗效果显著优于两种传统单一载荷 ADC 联用，表明双重载荷 / 多载荷 ADC 可能是未来 ADC 开发的方向之一；GU 等认为，双特异性抗体偶联药物结合了传统抗体偶联药物与双特异性抗体的优点，具有双重靶向特异性（可同时结合两种不同的抗原或同一抗原的两种不同表位），可增强靶向选择性并改善药物内化效率，能提供协同杀伤作用和克服传统 ADC 的耐药性，进而发挥出 1+1>2 的治疗效果，有望成为下一代新型 ADC 开发的热点。 此外，将 ADC 的适应证拓展到非抗肿瘤领域（比如自身免疫性疾病、感染性疾病、代谢性疾病等），也是未来 ADC 发展的重要方向。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

作者｜YY 在高考的体制里，偏科往往意味着风险。哪怕一门学科成绩出众，若在其他科目上失分过多，整体竞争力依然会大打折扣。 不过，这条逻辑在制药行业并非绝对适用。相反，某个阶段的“单科爆发”不仅不会成为拖累，反而可能是决定其能否跃居行业前列的关键。诺和诺德与礼来正是当下的最好注脚。凭借在代谢病领域的长期深耕和产品创新，它们用 GLP-1 及多靶点激动剂撬动了整个行业的增长引擎，在资本市场和业绩表现上都展现出超越传统巨头的势头。 在过去的十余年里，全球制药行业的竞争格局相对稳定。强生、辉瑞、罗氏、默沙东、诺华等传统跨国巨头凭借在肿瘤、免疫、心血管、疫苗等多条赛道上的均衡布局，占据了行业的头部位置。这些公司依靠庞大的产品组合、稳定的现金流和全球化的商业网络，在市场波动中展现出较强的韧性。即便排名出现小幅调整，整体格局仍维持在既有框架内。 近几年，这一格局开始出现新的变量。代谢疾病，尤其是肥胖与糖尿病领域，正在成为重塑全球药企版图的重要力量。以 incretin（肠促胰岛素）药物为代表的新一代疗法，迅速走出减重单一场景，延伸至心血管、肝病等多个适应症。随着礼来和诺和诺德的产品在市场上大规模放量，它们的整体营收增速远超传统巨头。根据预测，到 2030 年，两家公司营收规模将分别达到约 1126亿美元和 839亿美元，并在全球制药行业中形成新的竞争重心。   01   2030 年全球十大药企预测版图 根据Evaluate最新预测，全球十大药企在 2030 年的处方药销售额如图1显示： 图1. 预测2030年全球制药巨头处方药销售额。（数据来源：Evaluate与公司财报） 如果以增长幅度和排名变化来看，可以得出几个关键趋势： · 礼来和诺和诺德彻底改写排名 礼来预计到2030 年将以约 1126亿美元的处方药销售额跃居全球第一，营收规模几乎翻倍；诺和诺德则有望以约 840 亿美元取代罗氏和强生，成为全球第二。这两家公司几乎完全依靠 GLP-1 及其双/三靶点类似物（incretin mimetics）的爆发推动，显示出市场重心正在从传统的肿瘤药、疫苗逐渐转向代谢病与体重管理。 · 传统巨头的增速明显放缓 强生、罗氏、阿斯利康、赛诺菲、诺华等虽然仍在前十之列，但未来六年的营收增长幅度大多停留在个位数。默沙东虽然能从2024 年的约 543 亿美元小幅增长至 2030 年的约 600 亿美元，但与过去十年 Keytruda 驱动的高速扩张相比，已明显降速。辉瑞的处方药销售则预计会略有下滑，至 2030 年的预测规模低于 2024 年，在前十中的竞争力显著减弱。 · 板块轮动的逻辑已经非常清晰 GLP-1 类药物带来的超级市场正在把代谢疾病推向行业中心，而肿瘤药与疫苗虽然依旧是重要支柱，但在竞争者众多、价格压力和医保控费加剧的背景下，增长势头不再像 2010 年代那样迅猛。 与以往由肿瘤药物、免疫抑制剂或疫苗驱动增长的模式不同，这一次的重心转移来自代谢病。肥胖与2 型糖尿病曾长期被视为“慢病管理”领域，虽然患者规模庞大，但由于既往疗效有限、依从性不佳，未能成为真正的增长引擎。直到 GLP-1 受体激动剂的商业化，尤其是semaglutide和tirzepatide的出现，才让这一市场展现出前所未有的爆发力。 在过去两年中，诺和诺德的Wegovy ，Ozempic 以及礼来的 Mounjaro 和 Zepbound 几乎改变了全球医药资本市场的叙事逻辑。投资者不再只关注肿瘤或罕见病，而是将减重和代谢类药物视为新的增长引擎。数据变化直观地证明了这一点：2024 年，诺和诺德和礼来的处方药销售额分别为 420亿美元和 410 亿美元；到 2030 年，这一数字预计将分别达到 839 亿美元和 1126 亿美元，短短六年时间实现大幅增长，直接推动两家公司跃升至全球药企前两名。 这背后反映的并非单一产品的成功，而是整个治疗理念的转变。GLP-1类药物通过同时作用于食欲调节、血糖控制和炎症改善，展现出跨疾病的潜在价值。它们不仅在肥胖和糖尿病人群中得到广泛应用，还已延伸至降低心血管事件风险，并于 2025 年 8 月获 FDA 批准用于 MASH（非肝硬化、F2-F3 纤维化）成人患者；在 2 型糖尿病合并慢性肾病人群中，也有 FLOW 试验证据支持其肾脏保护作用。每一次适应症的拓展，都意味着市场天花板被进一步抬高。 这一趋势并非孤立存在。礼来和诺和诺德的快速上升正在迫使其他巨头调整战略重心。根据预测，到 2030 年，艾伯维约 753 亿美元、强生约 678 亿美元、罗氏约 663 亿美元，均远低于两家 GLP-1巨头。由此可见，代谢疾病正从长期被视为“慢病管理”的板块，转变为全球医药产业新的增长极。然而，这并不意味着肿瘤与免疫的地位被取代。2030 年，肿瘤药物市场预计规模超过 3600 亿美元，免疫领域也接近 2000 亿美元，两者合计仍占据全球处方药市场的最大份额。相比之下，代谢病虽然崛起迅猛，但总体规模仍低于这两个传统板块。因而，未来的竞争格局更可能呈现出“多极化”的态势：代谢病在礼来与诺和诺德推动下形成新的极点，而肿瘤和免疫继续作为体量最大的两大支柱板块，与之并行。制药行业的焦点将在这三大板块之间不断切换与博弈。   02   2030年MNC制药公司销售表现预测 礼来：会当凌绝顶，GLP-1打造的千亿帝国 根据Evaluate的预测，礼来将在 2030 年实现 约 1126亿美元的处方药销售额。这一跨越并非凭空而来，而是由tirzepatide 引领的 GLP-1 革命推动。 在商业策略上，礼来将Mounjaro 与 Zepbound 分别用于 2 型糖尿病和肥胖人群，既符合监管路径，也在市场中形成了差异化的品牌心智。Evaluate 预计到 2030 年，tirzepatide 的全球销售额将超过 620 亿美元，单一产品体量足以媲美以往的重磅药物集群。此外，礼来的口服 GLP-1 候选药物 orforglipron 也被寄予厚望，2030 年预测销售额约 127 亿美元，这意味着礼来有望同时掌握注射与口服两大模式。 礼来的领先还体现在产业链与产能布局的持续投入：从印第安纳州超过90 亿美元的 tirzepatide API 扩产，到北卡罗来纳州 Concord 的自动化装配和注射笔产线，再到爱尔兰 Limerick 与 Kinsale 的原料和无菌产能升级，礼来正全方位解决 GLP-1 供应瓶颈。可以说，这家公司正在完成从“以神经精神科和肿瘤为代表产品”向“以代谢病为核心”的战略重构，并在管线、产能和资本布局的多重支撑下，成为 2030 年代代谢病赛道的超级巨头。 诺和诺德：从 GLP-1 到多靶点组合的加速 按Evaluate预测，诺和诺德到 2030 年的处方药销售额约为840 亿美元。从当前水平到 2030 年的高速增长，主要动力基本上就来自 GLP-1产品。 与礼来相比，诺和诺德的优势在于更早深耕、覆盖更广：自Victoza 起步，至 Ozempic/Wegovy 改变肥胖治疗格局，形成了贯穿糖尿病与肥胖的产品矩阵。2024 年，Wegovy 与 Ozempic 合计贡献约 250 亿美元销售额，并在此基础上继续放量。展望 2030 年，这两款核心产品仍将增长，并与管线中的 amycretin（GLP-1 + amylin 双靶点，共受体激动剂，2025 年已入 III 期）形成呼应。 诺和诺德也在加速口服化与多靶点布局：口服semaglutide 已用于 2 型糖尿病，而肥胖适应症的口服 Wegovy 已被 FDA 受理，预期 2025 年 Q4作出决定；同时，公司通过与“广积粮”式的合作，推进 GPCR 小分子口服、组织靶向递送与 非 incretin 路线，以丰富semaglutide之外的长期增长选项。 艾伯维：免疫学的坚守与挑战 艾伯维到2030 年的处方药销售额约 753 亿美元，位居前三。相较 2024 年公司处方药总营收约 545 亿美元，其增长主要由免疫领域的 Skyrizi 与 Rinvoq 驱动。 Humira 专利到期一度带来显著压力，但艾伯维凭借“双子星”实现替代：2024 年 Skyrizi 实现 117亿、Rinvoq 60亿美元的销售额，联袂为艾伯维带来177亿美元的收入。Evaluate 预计到 2030 年，Skyrizi （266亿美元）和Rinvoq（148亿美元）将为艾伯维创造414亿美元的年销售额，足以构成新的长期增长引擎，并在类风湿、银屑病与炎症性肠病等适应症中稳固领先地位。 隐忧在于对免疫板块的高度依赖。肿瘤方面，Imbruvica 受同类竞争与适应症格局变化影响，收入承压；神经科学板块（含 Botox 等）现金流稳健，但中长期增速取决于适应症扩展与竞争环境，扩张弹性有限。艾伯维能否在 ADC、细胞与基因疗法 或其他新兴路径上取得实质性突破，将决定其 2030 之后能否继续在第一梯队保持相对优势。 强生：多元管线的稳健，但缺乏爆款 强生到 2030 年的处方药销售额约 678 亿美元，较 2024 年（医药板块销售额约 557亿美元）稳步抬升，但受同业结构性分化影响滑至第四。 强生的优势仍在于管线多元、风险分散：Darzalex（多发性骨髓瘤）、Tremfya（免疫学）、Spravato等形成稳定的收入组合。值得注意的是，Darzalex 2030 年预测约 166 亿美元，属于重磅“护城河”资产，但整体上强生缺少类似 GLP-1（如 tirzepatide）那样 600 亿美元量级的“超级单品”，这决定了其增长更偏向稳健爬坡而非极端跳增。 Stelara 自 2025 年起在美国迎来多款生物类似药，销量承压；而 Tremfya 借溃疡性结肠炎与克罗恩病等新适应症的放量实现此消彼长。这进一步强化了强生“多点支撑”的防御属性，但也稀释了边际增速。 展望未来，Carvykti（BCMA CAR-T）在适应症前移与产能扩张下有望持续放量，但受细胞疗法制造与可及性约束，主流预测认为中期峰值在个位数十亿美元量级，难以在可见期跨入“数百亿美元”行列。因此，强生仍是全球最稳健的制药巨头之一，但其增长轨迹更可能是一条平缓向上的曲线，而非“GLP-1 式”的跳跃爆发。 罗氏：肿瘤老将的转型困境 2025 年上半年，罗氏的业绩仍然由四大支柱构成：Tecentriq、Perjeta、Hemlibra 与 Vabysmo。这四款产品在半年报中的体量均在 16–24 亿瑞郎区间，合计贡献了公司极大一部分收入。它们分别覆盖了肿瘤（Tecentriq，Perjeta）、罕见血液病（Hemlibra）和眼科（Vabysmo）等核心治疗领域，体现了罗氏管线的多元化优势。 然而，如果从 2030 年的视角来审视，这四个支柱的走势分化明显。Hemlibra 与 Vabysmo被普遍认为是未来五年的主要增长极：前者凭借预防用药和真实世界数据继续扩大在血友病中的渗透；后者则在眼科市场快速抢占份额，已成为公司内部增长最快的资产。相比之下，Tecentriq在 PD-1/PD-L1 高度竞争的环境中增长乏力，2025H1 已呈现轻微下滑；Perjeta则面临 Phesgo 的替代效应，销售额同比下降，显示其未来的边际贡献将逐渐减弱。 Evaluate 的预测印证了这一趋势：罗氏到 2030 年的处方药销售额约 663 亿美元，较 2024 年稳定增长。也就是说，即便有 Hemlibra 与 Vabysmo 持续放量，整体拉动也不足以重现当年 Herceptin、Avastin 和 Rituxan 的统治力。除非罗氏能够在 ADC、双特异性抗体或代谢病等新兴赛道培育出新的“超级单品”，否则公司的增长曲线仍将是稳健抬升而非爆发式跃升。 赛诺菲：特应性皮炎的单点突破 赛诺菲到 2030 年的处方药销售额约 648 亿美元，较 2024 年的 约 442亿美元实现显著增长，核心驱动力来自 Dupixent。Dupixent 为 IL-4/IL-13 途径拮抗的单抗，已在特应性皮炎、哮喘、鼻息肉伴慢性鼻窦炎等多个适应症获批，2024 年销售额已超过 130 亿欧元；随着 COPD 适应症落地，Evaluate 预计其 2030 年销售额约 250 亿美元，管理层对外目标亦在约 220 亿欧元区间，显示出长期、广谱的放量韧性。相较多数大分子，Dupixent 的直接可替代竞争在 2030 年前仍相对有限。 隐忧在于依赖度偏高：除 Dupixent 外，赛诺菲在肿瘤与罕见病板块尚缺少同量级接班人。若 Dupixent 生命周期受限或增长边际放缓，公司将重演当年 Lantus （甘精胰岛素注射液）过度集中带来的被动。因此，能否在免疫以外的赛道（如肿瘤、代谢或稀有病新机制）形成第二增长曲线，将决定 2030 年后的韧性和估值弹性。 阿斯利康：肿瘤与心血管的双重驱动 阿斯利康2030 年处方药销售额有望达到 644 亿美元，较 2024 年约 509亿美元实现显著增长。增长核心来自“三驾马车”：Tagrisso巩固并前移至更早期人群；Imfinzi在肺癌及胆道等适应症持续放量；Farxiga在糖尿病、心衰与 CKD 三大人群的广谱应用维持高销售额；与此同时，与第一三共合作的 ADC 管线（如 Enhertu）为 2030 前后提供额外上行弹性。 阿斯利康的挑战在于两端挤压：一端是免疫检查点赛道竞争加剧，限制了Imfinzi 的相对优势；另一端是中长期的专利与定价压力将逐步显性。公司能否在 ADC 与 RLT等新兴赛道形成可观体量，将决定其 2030 年后能否稳居第一梯队。 诺华：多元战略下的平稳 诺华到2030 年处方药销售额约 581亿美元，较 2024 年约 502亿美元的表现温和增长。驱动结构以多条中大型管线叠加为特征：Entresto（心衰）与Cosentyx（免疫）已是数十亿美元级基盘；Kisqali（乳腺癌）、Kesimpta（多发性硬化）、Pluvicto（RLT，前列腺癌）将加速放量；Leqvio（降脂 RNA）与Scemblix（CML）等提供额外增量。 诺华的策略更偏稳健而非激进：在RLT、RNA、细胞/基因治疗等平台上持续投入与适应症前移，试图用多点重磅替代单一超级爆款的路径。在缺少 GLP-1 级别单品的前提下，公司更可能稳居前十而非领跑；中长期变量在于 Pluvicto 等 RLT 的产能与标签扩展、Kisqali 早期乳腺癌渗透、以及 Entresto 的专利与定价压力管理。 默沙东：后Keytruda时代的生存之道 默沙东 2030 年处方药销售额约 600 亿美元。默沙东的最大变量仍是 Keytruda：Keytruda 2024 年销售额 295 亿美元，为全球最畅销单品；另一方面，Keytruda销售额在默沙东内部的占比已经超过了50%，而其美国核心专利 2028 年到期，之后可能会出现显著的销售衰退。默沙东正通过皮下剂型、适应症前移和联合疗法来延长产品生命，但这些举措更多是缓释而非逆转结构性下行。 在 Keytruda回落的同时，默沙东的疫苗与新产品提供了后Keytruda时代的增长动力。Capvaxive（V116，成人 21 价肺炎球菌结合疫苗）已在 2024 年获批并获 ACIP/欧盟推荐，Winrevair（sotatercept）上市后加速放量；叠加长期的大品种 Gardasil（短期受中国市场波动影响），共同支撑整体收入维持小幅上行。默沙东2030 年的基线情景仍为温和增长。 辉瑞：不知天上宫阙，今夕是何年 按Evaluate预测，辉瑞 2030 年处方药销售额约 501亿美元，较 2024 年约 520 亿美元小幅下降。下行的核心原因在于新冠疫苗 Comirnaty 与 口服药 Paxlovid 的需求快速萎缩：这两款产品曾在 2021–2022 年推动辉瑞年营收一度突破 1000 亿美元，但到 2024 年已跌至不足百亿美元，对公司整体贡献大幅缩减。辉瑞从高峰回归常态的速度，成为整个行业最典型的周期性案例。 在新冠红利褪去之后，辉瑞的业务重心重新回到传统板块，但挑战同样严峻。肿瘤学方面，Ibrance 在 CDK4/6 领域受到竞争侵蚀，增长乏力；虽然收购 Seagen 带来一系列 ADC 产品（如 Padcev、Tivdak 及与武田合作的 Adcetris），但成为肿瘤学领域超重磅级别的产品仍有很大难度。炎症与免疫方面，Xeljanz 因安全性和监管限制走弱，而新并购的 Etrasimod 虽已在溃疡性结肠炎中获批，但在强劲竞品环伺的环境下，市场前景受限，短期难以成为公司新的增长支柱。在罕见病板块，Vyndaqel/Vyndamax 在 ATTR-CM 市场保持高速增长，2025 年第二季度销售额达 16.15 亿美元，同比增长 22%，年化体量已迈向 60 亿美元级别，成为辉瑞目前最稳健的增长引擎之一。它在早期确诊和医保渗透的推动下仍有上行空间。但即便如此，和新冠产品高峰期数百亿美元的规模相比，其增量仍不足以完全对冲整体缺口。 辉瑞当前面临的最大问题是缺乏能像Keytruda、Dupixent、tirzepatide 那样的超级增长引擎。因此Evaluate 的预测表明，即便加上 Seagen 管线的贡献，辉瑞整体在 2030 年仍处于收缩态势。 未来，辉瑞能否扭转下行，很大程度上取决于其外部并购和合作策略。Seagen 交易表明辉瑞愿意通过大规模收购补足创新资产，但这也带来了高额的并购成本和整合压力。与此同时，公司必须在内部管线（如 mRNA 平台、抗病毒药物、罕见病基因疗法）中找到突破口，否则将在 2030 年前长期处于“无核心爆款、靠组合维持”的状态。辉瑞正从短期的“新冠独秀”走向长期的“并购驱动”，这既是它的机会，也是它的风险。   03   “撒豆成兵”与“一招鲜 吃遍天”的模式对比 回望 2024 年，全球制药行业仍由传统巨头主导，阿斯利康、罗氏、强生、默沙东、辉瑞等企业依靠肿瘤、免疫、疫苗等核心板块维系增长。然而，进入 2020 年代中后期，新的力量正在改变这一格局。以礼来和诺和诺德为代表的代谢病巨头，凭借 GLP-1 及其组合疗法的持续爆发，逐步取代传统肿瘤与免疫的单一驱动力，成为行业的核心增长引擎。 这种变化不仅体现在数字层面的领先，更在于产业逻辑的转换。过去二十年，制药公司习惯通过“多元化管线+全球化商业化”来抵御风险；而未来十年，单一赛道的突破完全可能撬动全球市场格局。礼来和诺和诺德之所以能够跻身第一梯队，正是因为在代谢病领域形成了研发、生产、支付与市场的完整壁垒。而其他巨头若无法在肿瘤、免疫或下一代疗法中孕育出同等规模的增长引擎，即便保有稳健的基础业务，也可能逐渐被边缘化。 与此同时，行业还将面临外部环境的重重考验。专利到期带来的仿制药冲击，医保体系对高价药物的支付压力，政策和监管环境的收紧，都会影响企业能否将科研突破转化为稳定的商业成果。未来的竞争不仅仅是研发实力的较量，还包括资本运作、定价策略与全球市场准入能力的比拼。 展望 2030 年，全球制药行业的Top 10格局很可能出现历史性重塑。谁能够在代谢病浪潮中构筑长期优势，谁能够在肿瘤和免疫之外捕捉到新的疗法模式，谁就有望成为新一代的领军者。未来六年，不只是销售额的比拼，更是战略路径的选择。对于制药巨头而言，这是一个必须在技术、商业和政策三重维度上同时破题的关键窗口期。 Ref. 2025 World Preview: Pharma Growth Steady Amid Turbulent Seas and Rising China. Evaluate. 17. 06. 2025. Elmhirst, E. 2030’s Top Therapies: Incretin Agonists Loom Large. Scrip. 12. 08. 2025. Elmhirst, E. Incretin Revolution: Obesity And Diabetes Drugs Redefine Pharma’s Sales Leaders. Scrip. 15. 08. 2025. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓