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点击蓝字 关注我们 编者按 随着抗肿瘤治疗的快速发展，药物性肝损伤（DILI）已成为肿瘤临床实践中不可忽视的重要问题。在肿瘤治疗过程中，医生常常面临诸多关键问题：如何准确识别药物性胆汁淤积？如何评估肝损伤对治疗方案的影响？如何平衡抗肿瘤疗效与肝脏安全性？在"2025第九届药物性肝损伤国际论坛"上，四川大学华西医院陈恩强教授系统阐述了抗肿瘤药物相关性胆汁淤积的诊断与管理策略，特别针对肿瘤科医生的临床需求，详细解读了胆汁淤积的鉴别诊断要点、病理生理机制、临床分型及个体化治疗原则，为临床实践提供了重要指导。 抗肿瘤药物相关DILI的流行情况 引发DILI的抗肿瘤药物包括常规化疗药物、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs） 抗肿瘤药物大多为细胞毒类药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞不可避免地产生损伤，DILI是化疗药物较常见的不良反应。 西方国家抗肿瘤药物导致肝损伤的占比介于5%～8%[1]。在亚洲，日本和我国的数据显示，10%和8.34%的DILI患者由抗肿瘤药物导致[2]。 化疗、靶向及免疫等抗肿瘤药物会导致肿瘤患者发生肝损伤（表1）。 表1. 抗肿瘤药物的肝毒性作用 （引自讲者会议幻灯） 目前，中医药在抗肿瘤治疗应用较广泛，中药引起的肝损伤一直是阻碍中医药在抗肿瘤治疗发展的关键因素。中国大陆地区中草药及膳食补充剂引起的药物性肝损伤占比 26.81%。中药导致肝损伤可以分为以下几种情况：中草药直接导致肝损伤、药物配伍不当、用药剂量过量和/或用药时间过长、加工炮制不当、品种混用。 多数急性DILI患者在停用可疑药物后的6个月内肝损伤可恢复正常，预后良好。然而，少数患者可出现病情重症化或恶化，进展为急性肝衰竭（ALF）或亚急性肝衰竭（SALF），需接受肝移植治疗，甚至导致死亡等不良临床结局。在一项观察性纵向研究中，慢性肝损伤和死亡或接受肝移植的发生率分别为17%和10%[3]。 DILI患者由于肝功能损害，迫使抗肿瘤治疗强度减低，从而影响疗效，有研究显示，肿瘤患者发生肝损伤显著降低患者生存获益[4,5]。 抗肿瘤药物相关胆汁淤积的定义与诊断 病因、分类与病理生理机制 肝内外的各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液均可引起胆汁淤积。按照发生部位的不同，胆汁淤积分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积；临床上肝内胆汁淤积较为常见[6,7]。抗肿瘤药物的广泛应用是引起胆汁淤积发生率增加的重要原因之一。 生理情况下，胆汁的产生与排出是一个复杂的过程，涉及肝细胞、胆管细胞、胆汁酸转运蛋白和各种细胞表面调节受体[8]。肝细胞负责75%的胆汁生成：人每天总胆汁流约600 mL，其中肝细胞产生约450 mL（包括胆盐依赖性胆汁，约225 mL/d和非胆盐依赖性胆汁，约225 mL/d），胆管细胞产生另外150 mL/d的胆汁。分布在肝细胞和胆管细胞上的胆汁酸转运蛋白能协调胆汁的形成。胆管细胞参与胆汁酸转运：胆汁经胆管进入十二指肠参与消化[9,10]。胆管细胞不仅具有分泌功能，更重要的是参与胆汁酸的转运。分布在胆管细胞上的细胞表面受体可以调节胆管细胞分泌和功能[10,11]。 根据细胞学损害部位，胆汁淤积可以分为肝细胞性和胆管细胞性胆汁淤积，常见类型见图1[12-14]。 图1. 肝细胞性和胆管细胞性胆汁淤积的常见类型 （引自讲者会议幻灯） 在胆汁淤积性肝病疾病发生发展过程中，可呈现为两种病理生理模式。一种是“上升”或“自下而上”模式，即损害首先从胆管上皮细胞胆管细胞开始然后累及到肝细胞，和“下降”或“自上而下”模式，即损害先从肝细胞开始然后累及到胆管细胞[15]。上升型多见于原发性胆汁性胆管炎(PBC) 和原发性硬化性胆管炎( PSC)；下降型多见于因感染、病毒、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、药物等引起的肝细胞原发性损伤。一项纳入我国上海地区4660例慢性肝病患者的调查研究显示，胆汁淤积的发生率约为10.26%（478/4660），肝细胞性胆汁淤积的患病率是胆管细胞性胆汁淤积的6.7倍[7]。 临床表现 肝内胆汁淤积早期通常缺乏特异性症状，进展期可表现为非特异性症状，如乏力、纳差、恶心、上腹不适，重度胆汁淤积时表现为瘙痒、黄疸等[16,17]。 诊断 肝脏疾病诊断中，γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高和碱性磷酸酶（ALP）升高相辅相成。ALP广泛分布于人体肝脏、骨骼、肠、肾和胎盘等组织，在肝脏、骨骼和肾脏等疾病中水平均可能升高。肝细胞和胆管上皮细胞是血清GGT主要来源，胆管通畅时GGT可正常进入肠道，胆管发生梗阻时GGT逆流入血，引起血清GGT升高，并且GGT升高程度与肝组织病变的程度显著相关。当患者的 ALP 水平升高时，利用 GGT 可探究增高的原因是否为肝源性[18]。ALP与GGT联合诊断方法见图2[16,17]。 图2. ALP与GGT联合诊断策略 （引自讲者会议幻灯） ALP和GGT升高是胆汁淤积最具特征性的早期表现。当胆汁排泄不畅，毛细胆管内压升高，可诱发ALP产生增多，加之胆汁酸凭借其表面活性作用，将ALP从脂质膜上溶析下来，使血清ALP明显升高；GGT升高比其他血清酶出现得更早，持续时间更长，在肝脏酶中敏感性最高[19]。中国权威指南共识[16,17]推荐的胆汁淤积诊断标准为：ALP＞1.5×ULN；且GGT＞3×ULN。 肿瘤医生需要明确黄疸与胆汁淤积的临床鉴别要点。胆汁淤积的主要临床表现包括高胆红素血症、瘙痒、皮肤黄色瘤及色素沉积、脂肪泻等。其中黄疸（血清胆红素升高）是最显著的表现：血清总胆红素>34μmol/L为显性黄疸，17.1-34μmol/L为隐性黄疸。需要特别注意的是，黄疸是胆汁淤积严重时的表现，许多早期胆汁淤积患者可不出现黄疸。 胆汁淤积的诊断基本条件包括： (1)有抗肿瘤药物使用史； (2)可能有危险因素和药物以往的肝毒性信息；  (3)肝脏损伤发生有潜伏期（1-4 周）； (4)排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤； (5)停用抗肿瘤药物后，肝功能指标有所改善； (6)偶尔再次予控瘤药物后，再次出现肝功能异常，通常迅速激发肝损伤。 其中（1-2）是诊断抗肿瘤药物肝损伤的必要条件，（3-6 ）是非必要条件。 DILI不同分型呈现不同的病理表现。30%～60%的DILI患者表现为胆汁淤积的损伤模式。DILI不同分型呈现不同的病理表现（图3）[20]。 图3. DILI不同分型的病理表现 （引自讲者会议幻灯） 基于肝损伤生物化学异常模式，可将DILI分为不同分型，会出现乏力、瘙痒等临床表现（图4）[2]。 图4. 基于肝损伤生物化学异常模式的DILI不同分型与临床表现 （引自讲者会议幻灯） 诊断书写方面，抗肿瘤药物相关性肝损伤诊断包含： (1)诊断命名（化疗药物或靶向药物或免疫药物或中药所致肝损伤）； (2)临床类型（肝细胞型或胆汁淤积型或混合型）； (3)病程（急性或慢性）； (4)RUCAM 评分（极可能或可能）； (5)严重程度（1级或 2 级）。 抗肿瘤药物相关性胆汁淤积的管理 肿瘤患者DILI的治疗原则 及时停用可疑控瘤相关药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；应充分权衡停药引起肿瘤进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；根据临床类型选用适当的药物治疗；急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。 肝内胆汁淤积治疗策略 目前胆汁淤积性肝病的治疗原则是去除病因和针对胆汁淤积的治疗。 治疗原发病，去除病因是治疗胆汁淤积的关键，对药物和酒精引起的IHC应及时停药和戒酒，对HBV和HCV引起的病毒性肝炎应及时抗病毒治疗。对于无症状的胆汁淤积患者，可针对ALP和GGT升高进行对症处理。《肝内胆汁淤积症诊治专家共识》2021版还提出：很多胆汁淤积患者普遍存在抑郁、疲劳等症状，因此治疗过程中需要特别注意患者的情绪管理。 治疗方案包括： ICIs相关DILI：糖皮质激素（甲基强的松龙等），对激素应答不佳可加用麦考酚酯、他克莫司或硫唑嘌呤等免疫抑制剂。 肝细胞损伤型：异甘草酸镁和双环醇可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。以ALT/AST升高的轻、中症肝细胞损伤型DILI，应合理选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、护肝片等药物。 药物导致急性/亚急性肝衰竭：静脉注射N-乙酰半胱氨酸。 胆汁淤积型DILI：ALP升高的胆汁淤积型DILI可选择熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸。 不推荐2 种或以上都以降低ALT 为主的肝损伤治疗药物联合应用。对于混合型DILI，选择一种以降低ALT 为主，同时选择另一种改善胆汁淤积表现的药物，是可接受的[2]。 肿瘤患者DILI的监测 对肿瘤患者进行主动的监测，有利于预防严重肝损伤的发生（图5）[2]。 图5. 肿瘤患者DILI的监测内容、频率与注意事项 （引自讲者会议幻灯） 肿瘤患者DILI的预防 实践中，尽可能预防DILI的发生，尤其是严重DILI的发生是非常重要的。除了定期监测，早期发现DILI信号并采取合适的措施。 肝毒性药物的选择：尽可能避免有肝毒性的药物联合应用。详细询问病史，对有肝脏基础疾病或其他潜在高风险人群慎重选用有潜在肝毒性药物，并注意药物剂量[21]。 高风险人群的预防：对于有药物和宿主等高风险因素的人群，如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或使用有明确证据会导致DILI的药物等，应在综合评估DILI发生风险的基础上，有选择地考虑预防性用药[2]。 小 结 我国DILI和恶性肿瘤发病率高，疾病负担重。抗肿瘤药物会导致胆汁淤积，反之胆汁淤积会影响抗肿瘤治疗的疗效，降低肿瘤患者生存获益，使肿瘤患者病情恶化甚至导致死亡。在胆汁淤积诊断中，GGT升高和ALP升高相辅相成，是IHC最具特征的早期生化表现，诊断大多数胆汁淤积较胆汁酸和胆红素更敏感。国内权威指南共识推荐使用ALP和GGT指标来诊断IHC。对于肿瘤患者的胆汁淤积型DILI的全程管理包括治疗前评估、治疗中监测、及时识别疑似患者、诊断/鉴别诊断、治疗和随访等多方面，治疗需要遵循及时停用可疑药物、选择合理的治疗药物及进行肝损伤治疗的原则。 参考文献：（上下滑动查看更多） 1.张丽娜,郭卫东. 抗肿瘤药物引起的肝损伤 [J]. 世界最新医学信息文摘, 2016, 16 (39): 29-30+40. 2.中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会,中华医学会肝病学分会药物性肝病学组,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）.中华肝脏病杂志,2023，31(04) : 355-384.  3.Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al. 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