The purpose of this study is to determine whether newly diagnosed high-grade glioma(s) that cannot be removed surgically change as a result of the study treatment; and to identify and evaluate the potential side effects (good and bad) of the study treatment in patients with newly diagnosed high-grade glioma(s) that cannot be removed surgically.

开始日期2025-03-01

申办/合作机构

University of Miami

[+1]

CTR20232029 / CompletedN/A

一项随机、开放、两序列交叉设计，评价健康成人空腹/餐后状态下单次口服硫酸阿巴卡韦片的生物等效性试验

主要目的：考察中国健康受试者在空腹/餐后条件下单剂量口服上海迪赛诺医药集团股份有限公司生产的硫酸阿巴卡韦片（规格：300mg）与ViiV Healthcare B.V.持证、 GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA生产的硫酸阿巴卡韦片（商品名：赛进®/ZIAGEN®，规格：300mg）后的体内药代动力学特征，评价两制剂的生物等效性。次要目的：评价单剂量口服硫酸阿巴卡韦片受试制剂（规格：300mg）及参比制剂（商品名：赛进®/ZIAGEN®，规格：300mg）在中国健康受试者中的安全性。

开始日期2023-07-02

申办/合作机构

上海迪赛诺医药集团股份有限公司

NCT04731103 / Completed临床2期IIT

Inhibition of Reverse Transcription in Type I Interferon Mediated Neuropathology

Aicardi-Goutières syndrome (AGS) is a disease of children, particularly affecting the brain and the skin. There is a close link between AGS and increased amounts of a chemical called interferon. Normally humans only produce interferon when they are infected with a virus. In AGS, there is no viral infection. Instead, the cells in the cells of affected patients are confused into thinking that their own genetic material is coming from a virus. As a result they produce interferon all the time, which acts as a poison that damages the cells. The Investigators wish to treat AGS patients with drugs called reverse transcriptase inhibitors (RTIs), used to fight the HIV-1 virus that causes AIDS. The investigators will monitor the effect of treatment on interferon levels, and look at other markers which might give us clues to how the drugs are working. The trial is funded by the Medical Research Council, and involves experts based in Edinburgh, Birmingham, Manchester and Great Ormond Street Hospital.

开始日期2022-08-24

申办/合作机构

The University of Edinburgh

[+2]

100 项与硫酸阿巴卡韦相关的临床结果

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100 项与硫酸阿巴卡韦相关的转化医学

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100 项与硫酸阿巴卡韦相关的专利（医药）

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1,132

项与硫酸阿巴卡韦相关的文献（医药）

2024-12-31·Platelets

Role of the NO-GC/cGMP signaling pathway in platelet biomechanics

Article

作者: Seta, Francesca ; Balmes, Aylin ; Khawaja, Akif A ; Friebe, Andreas ; Rodríguez, Johanna G ; Feil, Robert ; Emerson, Michael ; Pinto-Quintero, Daniel ; Boffito, Marta ; Schäffer, Tilman E ; Feil, Susanne ; Seifert, Jan ; Frye, Maike

Cyclic guanosine monophosphate (cGMP) is a second messenger produced by the NO-sensitive guanylyl cyclase (NO-GC). The NO-GC/cGMP pathway in platelets has been extensively studied. However, its role in regulating the biomechanical properties of platelets has not yet been addressed and remains unknown. We therefore investigated the stiffness of living platelets after treatment with the NO-GC stimulator riociguat or the NO-GC activator cinaciguat using scanning ion conductance microscopy (SICM). Stimulation of human and murine platelets with cGMP-modulating drugs decreased cellular stiffness and downregulated P-selectin, a marker for platelet activation. We also quantified changes in platelet shape using deep learning-based platelet morphometry, finding that platelets become more circular upon treatment with cGMP-modulating drugs. To test for clinical applicability of NO-GC stimulators in the context of increased thrombogenicity risk, we investigated the effect of riociguat on platelets from human immunodeficiency virus (HIV)-positive patients taking abacavir sulfate (ABC)-containing regimens. Our results corroborate a functional role of the NO-GC/cGMP pathway in platelet biomechanics, indicating that biomechanical properties such as stiffness or shape could be used as novel biomarkers in clinical research.

2024-11-01·Journal of the Chinese Medical Association

Prevalence of integrase strand transfer inhibitor resistance in people living with HIV and virological failure

Article

作者: Chang, Hui-Min ; Chen, I.-Tzu ; Chen, Yao-Shen ; Tsai, Hung-Chin ; Tseng, Yu-Ting ; Weng, Ya-Wei

Background::

This study aims to delineate the resistance profiles of integrase strand transfer inhibitors (INSTIs) among patients in southern Taiwan who had experienced antiretroviral therapy (ART) failure. We focused on individuals previously treated with highly active ART (HAART) regimens, providing insights into the implications of INSTI resistance in a broader treatment-experienced population.

Methods::

Data were collected from patients failing an INSTI-containing regimen in a medical center in southern Taiwan between 2009 and 2022. Virological failure was defined as a plasma viral load >1000 copies/mL. Reverse transcriptase, protease, and integrase coding regions were sequenced at failure. Resistance-associated mutations included in the 2022 International Antiviral Society (IAS)-USA list were used. Drug resistance was analyzed using the HIV Stanford HIVDB 9.4 edition algorithm. Logistic regression analysis was used to analyze the risk factors associated with INSTI failure.

Results::

A total of 184 patients were enrolled for genotypic drug resistance testing due to virological failure, of whom 104 failed on nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors, 58 on protease inhibitors (PIs), and 21 on INSTIs. Among 21 patients who failed INSTI therapy, 6 failed raltegravir-based treatment, 3 elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (EVG/COBI/FTC/TAF), 2 bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide (BIC/FTC/TAF), and 10 abacavir/dolutegravir/lamivudine (ABC/DTG/3TC). Only 10 patients had INSTI drug resistance testing results available, and 40% (4/10) showed INSTI resistance at failure. Among the seven patients who failed on second-generation INSTIs with drug resistance reports available, one harbored E157Q and another with R263K mutations, respectively. Multivariable logistic regression analysis showed that patients with INSTI failure were less likely to have pol resistance (p = 0.007, adjusted odds ratio [OR], 0.176, 95% CI, 0.050-0.618), less previous exposure to NNRTI (p = 0.003, aOR, 0.063, 95% CI, 0.010-0.401), PIs (p = 0.002, aOR, 0.030, 95% CI, 0.003-0.272), and with long duration of HAART (p = 0.018, aOR, 1.02, 95% CI, 1.003-1.037).

Conclusion::

INSTI resistance was uncommon when used as the first-line single tablet regimen in Taiwan. The results confirmed the robustness of ABC/DTG/3TC and BIC/FTC/TAF regarding integrase resistance in cases of virological failure in routine clinical care.

2024-11-01·GRAEFES ARCHIVE FOR CLINICAL AND EXPERIMENTAL OPHTHALMOLOGY

Prevalence of Age-Related Macular Degeneration in Patients with Chronic Exposure to P2X7R Inhibitors

Article

作者: Woo, Kwang Min ; Kiss, Szilard ; D'Amico, Donald J ; Mahrous, M Abdallah ; Kovacs, Kyle D

PURPOSE:

P2X7 receptor (P2X7R) is a purinergic cation channel whose activation has been linked with age-related macular degeneration (ARMD). Several nucleoside reverse transcriptase inhibitors, zidovudine (AZT), lamivudine (3TC) and abacavir (ABC), have been shown to inhibit P2X7R and improve outcomes in animal models of ARMD. Our aim is to investigate the association between chronic AZT, 3TC, and ABC therapy and ARMD in a clinical setting.

METHODS:

This is a retrospective cohort study comparing 445 patients with HIV and confirmed usage of AZT, 3TC, and ABC against 200 patients with HIV without usage of AZT, 3TC, and ABC and 445 non-HIV infected patients. Fundus examination and spectral domain optical coherence tomography (SD-ODT) were used to measure prevalence of early-intermediate stage ARMD, geographic atrophy, and exudative ARMD.

RESULTS:

There was no statistically significant difference in the prevalence of early-intermediate stage ARMD between the HIV infected patients with a history of AZT, 3TC, and ABC use and the HIV infected patients without AZT, 3TC, and ABC use (p = 0.887). There was also no statistically significant difference in the prevalence of geographical atrophy (p = 0.062) and exudative AMD (p > 0.999) between the HIV infected patients with a history of AZT, 3TC, and ABC use and non-HIV infected patients.

CONCLUSION:

We did not find an effect of P2X7R inhibiting antiretrovirals usage on early-intermediate stage ARMD, geographical atrophy, or exudative ARMD. Studies with larger cohort and more rigorous medication history are needed to assess the effects on geographical atrophy or exudative ARMD.

项与硫酸阿巴卡韦相关的新闻（医药）

2024-11-13

·药时代

每年近10%的癌症与病毒有关！这背后有何秘密？

世界卫生组织的数据显示，全球15.4%的癌症与感染相关，超过了任何其他单一癌症类型，这其中9.9%与病毒感染有关。2018年，全球癌症观察站（GLOBOCAN）的数据显示，感染引起癌症的年龄标准化发病率为每10万人中25例。其中，东亚的发病率最高，达到每10万人中37.9例，其次是撒哈拉以南非洲，为每10万人中33.1例。2020年2月，《Nature》发表的一篇论文将致癌病毒定义为那些能够通过直接或间接方式引起癌症的病毒，病毒感染导致的肿瘤具有以下特征：（1）在肿瘤组织中持续存在病毒DNA；（2）病毒基因能够促进细胞增殖；（3）癌症细胞的恶性特性依赖于病毒基因的持续表达或其对宿主基因的修饰；（4）流行病学研究表明，该病毒感染是导致癌症的一个重要风险因素。已知病毒导致约15%的人类癌症病例，但它们往往被医生、疫苗制造商与制药公司和卫生政策专家所忽视。目前，国际癌症研究机构（IARC）将11种病原体认定为人类致癌物，其中幽门螺杆菌是最常见的致癌病原体；人类病毒性癌症目前归因于七种病毒：EB病毒、乙型肝炎病毒、人嗜T淋巴细胞病毒I型、人乳头瘤病毒、丙型肝炎病毒、卡波西肉瘤疱疹病毒以及Merkel细胞多瘤病毒。其他相关病毒如人类免疫缺陷病毒（HIV），通常不会自行引发癌症，但由于免疫抑制，艾滋病患者患癌风险显着增加。BK多瘤病毒在泌尿生殖系统肿瘤中可能发挥作用，有案例表明，在肾移植后患者的尿路上皮癌病例中发现了该病毒的DNA被整合到癌细胞的基因组中。图与人类癌症相关的病毒（来源：Moore PS, Chang Y. Are There More Human Cancer Viruses Left to Be Found? Annu Rev Virol. 2024 ,11(1):239-259.）病毒如何“偷偷”引发癌症？肿瘤病毒的感染通常不会引起任何症状，并且只在少数被感染者体内可能导致肿瘤的形成。例如EB病毒（EBV）广泛感染成人，超过95%的成人都被感染，但大多数感染者不会出现任何症状，甚至不会患上与EBV相关的传染性单核细胞增多症，更不用说发展为恶性肿瘤了。即使导致肿瘤，这些病毒通常也不会通过肿瘤传播，也就是说，肿瘤的形成并不属于病毒的生命周期中的必要阶段。虽然一些病毒能够编码引起癌症的蛋白，但这并非它们的本意，这些病毒的目的是通过促使宿主细胞不断分裂来帮助自身复制。如果病毒发生特定突变，这种无序的细胞分裂则可能导致癌症，是一种意外的副作用。此外，科学家们认为，病毒所靶向的某些细胞蛋白（比如著名的肿瘤抑制蛋白p53）可能起源于远古单细胞生物的免疫防御机制，这些机制后来演化成了现代的肿瘤抑制通路。肿瘤抑制蛋白不仅能控制癌细胞的生长，还能帮助抵抗病毒感染。当细胞感应到病毒感染时，同样的信号通路（比如pRB1、p53和RIG-I等）被激活来防御病毒，同时也能防止癌症的发生。因此，为了在宿主体内生存，病毒可能会试图抑制这些肿瘤抑制和免疫反应通路，以避免宿主细胞的早期死亡或免疫系统的激活，这些通路正是阻止癌症的关键。图病毒对肿瘤进化随时间推移的贡献（来源：Tempera I, Lieberman P M. Oncogenic viruses as entropic drivers of cancer evolution[J]. Frontiers in virology, 2021, 1: 753366.）肿瘤病毒的另一个特点是它们能够导致长期的感染，这是通过病毒潜伏期实现的。这与急性病毒感染不同，急性感染中病毒会快速并大量复制。在潜伏期，病毒的大多数基因活动被抑制，使其逃避免疫系统的监测，同时不独立于宿主细胞的基因组进行复制。HPV18这类没有明确的潜伏期程序的病毒，可能需要通过罕见的突变整合到宿主细胞的基因组中，才能导致癌症。此外，潜伏在非分裂细胞中的病毒，如单纯疱疹病毒，会简单地关闭其复制机制；在分裂细胞中的病毒，如KSHV和EBV病毒，则需要更复杂的机制来维持潜伏。尽管目前只有疱疹病毒和逆转录病毒被正式确定具有潜伏期，但大多数持久性病毒可能都具有某种形式的潜伏生命周期。要让一个非潜伏病毒在宿主体内连续高效地复制数月甚至数年，病毒复制必须与宿主细胞的复制完美同步，否则病毒可能会被免疫系统清除，或最终会压倒宿主细胞。因此，慢性病毒感染比急性感染更有可能成为潜在的致癌因素，它们允许多种遗传和免疫风险因素在宿主体内积累，这些因素虽然不常见，但最终可能将非致癌性感染转变为癌症。病毒引起的人类癌症的致癌机制主要包括：基因整合和表达调控、细胞信号通路操控、炎症和免疫逃逸，以及表观遗传学变化。具体来说，人乳头瘤病毒（HPV）通过将其DNA插入宿主细胞的基因组中来扰乱细胞功能，尤其是破坏E2基因，从而去除对E6和E7致癌基因的抑制。E6基因的活动会导致细胞避免死亡并持续生长，而E7基因的作用是打破细胞周期的正常控制，使得细胞持续分裂。乙型肝炎病毒（HBV）将DNA整合到宿主细胞的基因组中可能引起基因的不稳定和突变，增加肝细胞癌的风险。HBV编码的HBx蛋白能激活细胞内的生长信号通路，帮助病毒感染的细胞避免死亡并促进其不正常增生。丙型肝炎病毒（HCV）感染通常导致慢性肝炎，这种持续的炎症状态促进肝细胞的不断再生和突变积累，从而增加肝细胞癌的风险。HCV的蛋白如NS5A还能干扰抑制肿瘤的p53蛋白，进一步扰乱细胞的正常功能和生长控制。 Epstein-Barr病毒（EBV）能在宿主细胞中潜伏并持续表达特定基因，如LMP1和EBNA2，这些基因激活包括NF-κB和JAK/STAT在内的信号通路，促进细胞生存和无限增生。EBV还通过其非编码RNA，如EBERs和miRNAs，干扰免疫系统的响应，帮助病毒持续存在并促进细胞癌变。人类疱疹病毒8型（HHV-8）编码的蛋白如vGPCR和LANA激活多条信号通路，如PI3K/AKT和NF-κB，这不仅帮助病毒感染的细胞避免死亡，还促进它们的无限制增生。这些蛋白还能通过干扰免疫系统响应和细胞周期控制蛋白如p53和Rb来增强其致癌效果。人类T细胞白血病病毒（HTLV）的蛋白质，如Tax和HBZ，通过激活NF-κB等信号通路，促进感染细胞的持续增生和存活，这是成年T细胞白血病的关键机制。这些病毒还能操纵宿主的免疫应答，使得免疫系统难以清除这些被感染的细胞。 Merkel细胞多瘤病毒（MCPyV）的大T和小T抗原干扰了细胞内的肿瘤抑制蛋白如p53和Rb，打乱了细胞的正常生长控制。它还通过改变DNA甲基化和组蛋白状态来调控宿主细胞的表观遗传状态，进一步促进肿瘤细胞的发展和维持。图致癌病毒细胞转化机制（来源：Ameya, G., Birri, D. J. (2023). The molecular mechanisms of virus-induced human cancers. Microbial Pathogenesis, 183, 106292.) 大数据助力，病毒线索逐渐浮现目前，全球的科学工作者对癌症患者组织样本开展了全面基因组和全转录组分析，试图从人类细胞以及组织中存在的其他潜在致病微生物中捕获关键信息。国际癌症基因组联盟（ICGC）的“全基因组泛癌种分析项目” （PCAWG）汇总了ICGC和癌症基因组图谱（TCGA）项目生成的38种肿瘤类型的2,658种癌症的全基因组测序（WGS）数据，为系统搜索肿瘤相关病毒提供了机会。在类似的项目中，科学家们从WGS和RNA-seq数据筛选出未能充分与人类参考基因组对齐的读数，作为寻找非人类病原体序列的基础。随后应用病原体检测程序如“计算病原体序列鉴定”（CaPSID）、“病原体发现通道”（P-DiP）和“寻找病原体”（SEPATH），独立地检测和定量病毒序列。这些工具能够在数据中寻找病毒的痕迹，通过计算属水平的每百万提取读数（PMER）的病毒读数来估计病毒的相对丰度。后续的流程海包括结果验证与假阳性控制、广泛的病毒搜索与污染控制、污染分析与风险评估，进而生成几十种癌症类型的病毒关联的大型网络，以表征已知和新的病毒关联。图从肿瘤和非恶性样本的WGS和RNA测序中识别和表征病毒序列的工作流程（来源：Zapatka,Marc,Borozan,et al.The landscape of viral associations in human cancers[J].Nature Genetics, 2023.) 封面图来源：pixabay 往期推荐艾伯维大跌！ 3亿美元！第一三共开发DS-8201皮下制剂 GSK退出BIO 版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击这里，发现价值信息！

疫苗

2024-11-12

·肿瘤界

乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌起源细胞的研究进展

点击蓝字关注我们引用本文：龙腾，陈锦滨，陈敏山．乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌起源细胞的研究进展[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2024，10（4）：96-100．通信作者：陈敏山 E-mail ：chenmsh@sysucc.org.cn 肝胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）又称肝内胆管癌，是原发性肝癌的一种类型。目前在全世界范围内，ICC发病率和死亡率呈逐年上升趋势，但其治疗方式仍比较局限，总体治疗效果不佳。对于不能手术的ICC患者，全身化疗仍是主要治疗手段。尽管已有研究结果证实，以IDH1/2、FGFR2等为靶点的靶向药物有可能使ICC患者生存获益，免疫治疗[如程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂]联合化疗等联合治疗方案也展现出一定效果[1-4]。但靶向免疫治疗有效靶点突变率低、生存获益不明显等问题仍是制约ICC患者长期生存的重要因素。ICC可分为肿块型、管周浸润型和管内生长型3个亚型[5]。其中肿块型ICC大多数位于肝外周的肝实质中，以肝脏肿块形式出现，亦称为外周型ICC，是本文所讨论的类型（以下ICC均指肿块型ICC）。探究ICC起源，对提高疾病的认识，制订合理治疗策略具有重要意义，而对于ICC的起源，目前尚存在争议，主流观点认为其可能起源于胆管上皮细胞或肝细胞。既往ICC的发生多与胆道疾病相关，如胆管结石、原发性硬化性胆管炎、华支睾吸虫等引起胆管上皮损伤及局部的慢性炎症[6]。但近年来，越来越多的研究显示，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染也是ICC的危险因素[7-10]。但HBV感染导致ICC的起源及具体机制尚未明确[11-12]。早期研究发现，在ICC的组织内可以检测到HBV DNA[13]，且HBV可能感染胆管上皮细胞[14-15]。因此，早期的学者认为，HBV诱导ICC的形成是由于HBV直接感染胆管上皮细胞并导致胆管上皮细胞癌变。然而HBV感染胆管上皮细胞的机制尚未得到充分论证。而HBV属于嗜肝DNA病毒，具有非常严格的宿主范围和嗜肝性的特点[16-17]。最新的研究亦发现，HBV并不能感染正常的胆管上皮细胞，并进一步推测在HBV感染背景下发生的ICC[HBV相关ICC，即HBV感染者发生的ICC，即乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性患者发生的ICC]可能来源于肝细胞[18]。基于此，本文旨在论证HBV相关ICC可能主要起源于肝细胞，而不是胆管上皮细胞。 1. 肝细胞可作为肝胆管细胞癌起源细胞的研究 1.1 肝细胞具有分化为胆管细胞的潜能肝细胞与胆管上皮细胞有相互转化的潜能。在肝细胞增殖受到抑制时，起源于胆管细胞的肝祖细胞会转化为肝细胞；而如果胆管细胞受到抑制，门静脉周围的肝细胞就会转化为胆管细胞，类似于胚胎发育过程中发生的转化[19]。Tarlow等[20]发现肝细胞自身有高可塑性，在慢性肝损伤期间可通过重编程去分化形成Sox9+的类肝前体细胞，这些细胞具有再分化形成肝细胞和胆管细胞的能力。Yanger等[21]也发现，使用肝细胞特异性启动子的腺病毒可将肝细胞重编程为具有部分胆管形态的HNF4a+/Sox9+/OPN+/HNF1β+双相细胞，实现肝细胞部分转分化。 1.2 动物模型中的肝细胞可以诱导形成ICC 近年来，高压水动力注射基因转染法作为一个新的小鼠肝癌造模方式备受关注。该方法通过对小鼠尾静脉注射大量的质粒溶液，导致短暂性心功能障碍和下腔静脉积液，巨大的水压使质粒溶液逆行进入肝脏，同时增加了肝窦内皮细胞窗孔，最终使质粒DNA到达肝细胞[22]。透射电子显微镜在注射后可见到肝细胞中出现大量囊泡结构，免疫组织化学法也可显示肝细胞被转染并表达目的质粒[22-23]。这表明该种转染方法有较高的特异性，可使目的质粒主要进入肝细胞并表达。研究者们已经使用高压水动力注射基因转染法建立了多种肝癌模型，包括ICC模型。Fan等[24]通过将NICD质粒与AKT质粒共同注射到小鼠尾静脉中激活Notch和AKT信号通路，同时用肝细胞特异性启动子甲状腺素结合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）进行谱系追踪，发现正常分化的肝细胞转化为不典型的胆管细胞从而导致ICC的形成。Wang等[25]也采用谱系追踪技术，经小鼠尾静脉注射原癌基因AKT和YAP，建立了小鼠肝细胞来源的ICC模型，并发现Notch2是导致肝细胞来源ICC的主要决定因素。Yamamoto等[26]于小鼠尾静脉注射AKT、YAP和c-Myc这3种原癌基因后，在小鼠体内成功诱导出ICC。Wang等[27]通过小鼠尾静脉注射AKT与Fbxw7的突变体也成功建立了小鼠ICC模型。这种将质粒转染进肝细胞内诱导出ICC，并建立小鼠ICC模型的方法，证明了ICC可起源于肝细胞。 1.3 部分肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）亚型病理特点与ICC相似 Lu等[28]在研究中发现了双表型肝细胞癌（dual-phenotype hepatocellular carcinoma，DPHCC）。DPHCC是HCC一种独特的亚型，临床表现与典型的HCC相似，如有肝炎感染史、肝硬化背景等。组织学上也表现出HCC特征，包括癌细胞多边形，梁索状排列，衬覆血窦，可有假腺管结构。DPHCC患者可以同时出现血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平升高，也可以表达肝细胞性标志物和肝毛细胆管标志物，又表达ICC的免疫组织化学蛋白。《肝胆肿瘤外科病理学》[29]指出，HCC的组织学类型包括细梁型、粗梁型、假腺管型、致密型、硬化型、紫癜型、菊形团型、列兵样排列、自发坏死型等。其中，假腺管型HCC与ICC、粗梁型HCC与缺少纤维间质的梁索型ICC在组织和细胞形态学上易混淆。假腺管型HCC常表现为腺管衬覆单层立方上皮样的HCC细胞，高度扩张的管腔内常有淡染嗜酸性的蛋白性渗出物，当这种假腺管结构弥漫出现时，与ICC的真性腺管十分相似。 2. 乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌的临床病理特征与肝细胞癌比较 2.1 HBV相关ICC的临床表型与HCC相似相比无合并HBV感染的ICC患者，HBV相关ICC患者的平均年龄更小、男性比例更高，且年龄分布和性别比例与HBV相关HCC患者相似[8,30-31]。HBV相关ICC患者中AFP升高的比例高于非HBV感染的ICC患者，CA19-9升高的比例低于非HBV感染的ICC患者。 Peng等[31]的研究发现，HBV相关ICC患者相比HBsAg阴性ICC患者的男女比例更高（5.67∶0.75），平均年龄更小[ （49.30±10.59）岁∶（55.24±9.57岁）]。Wang等[32]的Meta分析也证实，HBV相关ICC在男性患者中更常见（OR＝1.91，95%CI为1.06～3.44），血清谷草转氨酶和AFP水平较高（OR＝1.93，95%CI为1.11～3.35；OR＝3.86，95%CI为2.58～5.78），血清CA19-9水平较低（OR＝0.47，95%CI为0.34～0.65）。Zhou等[8]研究发现，HBV相关ICC患者较非HBV感染的ICC患者AFP水平升高的比例显著更高（37.66%∶ 13.50%，P＜0.001），CA19-9水平升高的比例显著更少（44.16%∶60.74%，P＜0.001）。 2.2 HBV相关ICC的病理组织学与HCC相似在病理组织学方面，HBV相关ICC由立方形肿瘤细胞组成，更多地表现为胆小管型[33]。在肿瘤大体方面，HBV相关ICC多为肿块型，具体表现为富肝细胞的肝实质内巨大肿块[34]。Zhou等[8]的研究发现，HBV相关ICC患者相比无肝炎感染的ICC患者，肝硬化（50.00%∶ 11.04%，P＜0.001）与包膜形成（19.48%∶6.13%，P＜0.001）发生率显著更高，微血管侵犯（20.25%∶11.04%，P＝0.012）与淋巴结转移（10.39%∶23.31%，P＝0.002）发生率显著更低。Wang等[32]的Meta分析也证实，在HBV相关ICC患者中，肝硬化（OR＝6.44，95%CI为4.33～9.56）、包膜形成（OR＝6.04，95%CI为3.56～10.26）发生率显著高于无HBV感染的ICC患者，而淋巴结转移（OR＝0.39，95%CI为0.25～0.58）发生率则显著更低。 2.3 HBV相关ICC的基因改变与HBV相关HCC相似有研究发现，在HBV相关ICC中突变的基因也在HBV相关HCC中被检测到，如TP53、KRAS、IDH2、RB1、ARID1A、AXIN1等[35-38]。尤其是相较于非HBV感染患者，TP53的突变在HBV相关ICC患者中更常见，突变频率也与HBV相关HCC患者更相似[38]。 3. 治疗肝细胞癌的方法用于治疗乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌的疗效《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》[39]指出，合并HBV感染的HCC患者，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗应贯穿治疗全过程。已有研究表明，抗病毒治疗可以抑制病毒复制和再激活，减少因抗肿瘤治疗导致的HBV再激活，提高HBV相关患者的总生存（overall survival，OS）率[37,40-41]。Lei等[38]对经手术治疗的HBV相关ICC患者研究发现，切除术前接受抗病毒治疗的患者、未接受抗病毒治疗且低HBV-DNA（＜2 000 kU/L）的患者和未接受抗病毒治疗且高HBV-DNA（≥2 000 kU/L）的患者病毒再激活率分别为3.3%、8.3%和15.7%。术前接受抗病毒治疗组患者的5年复发率（70.5%∶86.5%，P＜0.001）、肿瘤特异性生存（cancer-specific survival，CSS）率（46.9%∶20.9%，P＜0.001）和OS率（43.0%∶20.5%，P＜0.001）均显著优于未接受抗病毒治疗组。术前或术后接受过抗病毒治疗的患者远期预后均优于未接受过抗病毒治疗的患者（无复发生存率：HR＝0.44∶0.54，CSS率：HR＝0.38∶0.57，OS率：HR＝0.46∶0.54）。尽管尚无研究对比局部治疗在HBV相关的HCC与ICC患者中的疗效，但现有的研究证明，相比非HBV感染的ICC患者，已应用于HCC的局部治疗可在HBV相关ICC患者中取得更好的疗效。对于中晚期HCC患者，局部治疗如经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）或肝动脉置管持续化疗灌注（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、联合系统治疗，如靶向治疗、免疫治疗等是主要治疗方式。目前，吉西他滨联合铂类药物或替吉奥是晚期ICC患者主要的一线标准治疗方案[42-46]。而不同于主要为肝动脉供血且血运丰富的HCC，多数ICC呈现相对乏血供状态，导致介入治疗的效果往往弱于HCC[47]。然而，Ning等[48]研究发现，在接受TACE联合仑伐替尼治疗的ICC患者中，HBV感染患者的中位OS时间（47.0个月∶21.3个月）显著长于无肝炎患者（P＝0.042 7）。Jeong等[49]研究发现，在接受肝切除术后的HBV相关ICC患者中，相比非TACE组患者，TACE组患者的1年OS率（88.9%∶63.6%，P＜0.001）、3年OS率（77.8%∶30.8%，P＜0.001）和5年OS率（66.7%∶13.0%，P＜0.001）均显著提高。 4. 展望与总结基于目前已有的研究成果，结合临床观察与实践，HBV相关ICC可能主要起源于肝细胞。HBV相关ICC的治疗策略可以更多地参考HCC。但目前仍有许多问题亟需通过进一步的基础研究进行解答，如HBV感染是否与ICC的形成有直接的因果关系；HBV感染是否直接诱导肝细胞发展为ICC，或通过感染肝细胞改变局部免疫微环境等因素间接诱导胆管上皮细胞发展为ICC。对HBV相关ICC的起源细胞进行更加深入的研究，有助于理解ICC和精准制订HBV相关ICC治疗策略，最终改善ICC患者的预后。参考文献 [1] ABOU-ALFA G K, MACARULLA T, JAVLE M M, et al. 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免疫疗法临床研究

2024-11-09

·肿瘤界

中国鼻咽癌高发现场研究

点击蓝字关注我们引用本文：薛文琼，何永巧，贾卫华．中国鼻咽癌高发现场研究[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2024，10（4）：20-26．基金项目：国家科技重大专项（2023ZD0501000）；国家自然科学基金面上项目（82273705）通信作者：贾卫华 E-mail：jiawh@sysucc.org.cn 鼻咽癌是指起源于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，多发于鼻咽顶壁及侧壁。其分布具有较大的地域差异，世界范围内的鼻咽癌有接近50%发生在中国，高发于我国华南地区，特别是广东省和广西壮族自治区[1]。在最高发的广东省中山市、肇庆市及广西壮族自治区梧州市等地，其世界人口年龄标化发病率可达35/10万[2]，高发区鼻咽癌具有显著的家族聚集性，且发病高峰年龄较早[3]，给当地居民健康带来了沉重的负担。鼻咽癌当前病理分型主要分为非角化型、角化型和基底细胞样癌3类，其中非角化型是最常见的病理类型，我国华南高发区的鼻咽癌中95%以上均为非角化型。我国学者针对该型鼻咽癌的病因及预防、防治措施方面开展了系列研究，在防控鼻咽癌方面取得了系列进展，本文旨在对鼻咽癌高发区现场研究中取得的进展和存在的问题进行总结和展望。 1 鼻咽癌高发区现场的发展历程自20世纪60年代开始，广东省在中山市等地开展了初步的肿瘤普查与防治工作，发现当地居民中的鼻咽癌发生率较高，且具有显著的家族聚集性。1970年，在当时华南肿瘤医院（现中山大学肿瘤防治中心）指导下，中山市的肿瘤普查队伍对该地区近60万居民开展了全民普查，发现鼻咽癌是当地最高发肿瘤之一，明确了鼻咽癌防治工作是当地肿瘤防治工作的重点。自20世纪70年代起，广东省中山市、肇庆市及广西壮族自治区梧州市等鼻咽癌高发区均建立了专门的肿瘤防治机构，逐步建立和健全了以“肿瘤研究所-镇/社区医院-社区卫生服务中心”为基础的三级肿瘤防治网络，开展肿瘤的主动和被动随访，进一步完善了高发区鼻咽癌等肿瘤发病及死亡登记数据。我国鼻咽癌发病率最高地区在梧州市苍梧县和肇庆市四会市，世界人口年龄标化率分别为34.19/10万（男）、9.74/10万（女）和26.85/10万（男）、10.46/10万（女）[2]。在此基础上，研究者针对高发区鼻咽癌的病因、筛查方案、诊断治疗等开展了系列研究，基本明确了鼻咽癌的主要病因，并在高发区开展了基于EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）抗体检测的鼻咽癌筛查，筛查人群的早诊率由20%提高至70%以上[4]，极大地降低了鼻咽癌的死亡率。高发区鼻咽癌早筛策略对于降低鼻咽癌负担发挥了积极的作用，但随着对鼻咽癌流行规律及病因的进一步明确，更精准、高效的筛查技术及方案有待深入研究及转化应用。此外，鼻咽癌的病因预防措施仍有待进一步探索。 2 鼻咽癌的危险因素目前明确的鼻咽癌的危险因素主要包括EBV、环境危险因素和人群的遗传易感性，三者与鼻咽癌发生密切相关。 2.1 EBV感染 EBV是由Michael Anthony Epstein、Yvonne Margaret Barr等于1964年首次在伯基特淋巴瘤组织培养中发现的疱疹病毒，其是世界卫生组织明确的致瘤病毒，已被发现与伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌等多种恶性肿瘤相关。我国华南高发区鼻咽癌几乎全部与EBV相关。所有鼻咽癌侵袭前组织（包括不典型增生和原位癌）中均可发现EBV潜伏感染的证据，且癌组织中的EBV为单克隆性，提示EBV在鼻咽癌的发生和发展过程中发挥关键作用。人类是EBV唯一的宿主，全球95%以上的成人均感染过并终身携带，其主要包含潜伏感染和裂解感染2种状态。EBV首次感染人体之后大部分时间维持潜伏感染状态，仅表达少部分病毒基因，不进行病毒DNA复制。潜伏感染的EBV可重新激活，激活期病毒复制相关基因充分表达，进行完整的DNA复制、转录、翻译和病毒装配过程，并释放病毒[5]。鼻咽癌转录组数据显示，EBV呈现不完全的裂解感染状态，表达部分裂解感染期基因产物，主要是启动病毒复制转录的早期基因，包括BZLF1、BRLF1、BALF2、BILF1等基因，此状态可能帮助EBV逃避机体免疫监视[6-7]。此外，不同感染状态持续表达的EBNA1蛋白可能通过与人类染色体11q23位置相结合，提高宿主基因组不稳定性，增加染色体断裂和微核的形成[8]，也是其潜在致癌机制。既往在我国高发区的研究发现，EBV特定抗体水平与鼻咽癌发生风险高度相关。在广西壮族自治区对12 932人进行普查，结果显示EBV VCA-IgA抗体阳性人群的鼻咽癌发病率（1 900/10万）远高于当地一般人群（100.5/10万）[9]。广东省四会市开展的队列研究对2万人平均随访了16.9万人年，发现VCA-IgA抗体滴度为1∶5～1∶10且EA-IgA抗体阳性者的发病风险是二者阴性的19.3倍[10]。血液中的EBV载量也与鼻咽癌发生密切相关，我国香港特别行政区针对2万社区居民的前瞻性研究显示，单次和持续血浆EBV阳性者随访中患鼻咽癌风险均显著增高（RR＝4.4，95%CI为1.3～15.0；RR＝16.8，95%CI为5.7～49.6）[11]。由于EBV与鼻咽癌发生密切相关，研发有效的EBV疫苗是应对鼻咽癌发生最有效的病因预防措施，国内外研究者在EBV疫苗领域开展了大量工作，然而由于EBV抗原复杂、宿主单一等原因，迄今为止尚未见明确有效针对EBV感染的疫苗。此外，由于鼻咽癌缺乏明确的癌前病变阶段，寻找并控制其他影响EBV激活的因素也是鼻咽癌潜在的病因预防措施，有待进一步深入研究。 2.2 环境及行为因素早期在广东省和广西壮族自治区高发区开展的鼻咽癌病例对照研究一致发现咸鱼与其发生风险相关，食用咸鱼者相比不食用者鼻咽癌风险增加58% ～90%[12-13]，是最早明确的鼻咽癌危险因素。腌制蔬菜可使鼻咽癌风险增加32%[14]，反之，新鲜蔬菜水果是鼻咽癌的保护因素，华南高发区病例对照研究显示，食用高水平组可使鼻咽癌风险降低52%（95%CI为41%～62%）[15]。吸烟和鼻咽癌风险存在显著的剂量反应关系[16]。基于鼻咽癌高发区和低发区健康人群的研究发现，吸烟可能会影响EBV的激活水平从而影响鼻咽癌发生，表现为吸烟者的血浆VCA-IgA、EBNA1-IgA等抗体水平升高，以及唾液中EBV的DNA载量增加。另外，少量饮酒与EBV抗体及DNA载量呈负相关[17-19]，但饮酒剂量过高（＞30杯/周）可能是鼻咽癌的危险因素[20]。室内燃烧产物可能与鼻咽癌发生存在相关性。在华南地区开展的大型病例对照研究提示，不同燃料与鼻咽癌发生风险相关性存在差异，与未使用燃料者相比，使用燃烧木材优势比（odds ratio，OR）为1.34，燃烧煤OR为1.70，燃烧煤油OR最高，为3.58[21]。华南地区部分家庭日常有烧香的习惯，病例对照研究发现，频繁烧香者鼻咽癌的风险也会显著提高，OR为1.73[22]。近年来研究发现，口腔卫生状况较差会增加鼻咽癌发病风险（OR＝1.54）[23]，每天刷牙≥2次则是其保护因素（OR＝0.62）[24]。进一步对口腔菌群进行解析发现，鼻咽癌患者的口腔菌群与相应健康人显著不同，口腔的血链球菌（Streptococcus sanguinis）[25]、口腔毗邻颗粒链球菌（Granulicatella adiacens）[26]等与鼻咽癌风险增加相关。而正常口腔中的中间普雷沃氏菌（Prevotella intermedia）、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）等迁移至鼻咽部可能会影响鼻咽部微环境等，并通过影响EBV激活水平诱导鼻咽癌的发病[27]。这些研究对于鼻咽癌的病因预防具有提示作用，改善口腔卫生及使用潜在益生菌可能是未来鼻咽癌病因预防研究的线索。 2.3 遗传因素高发区鼻咽癌患者中约10%具有一级亲属家族史[28]，有家族史者鼻咽癌风险可增加近10倍[29]，提示了遗传易感因素是其主要病因之一。早期连锁分析的策略发现鼻咽癌主要遗传易感基因集中位于6号染色体短臂的HLA基因区域[30]。HLA基因编码的蛋白在识别和提呈外源性抗原、激活机体免疫中发挥重要功能，与EBV在鼻咽癌发生中的关键作用高度一致。该发现也得到了后续系列研究的验证，Ning等[31]对5 689例鼻咽癌患者和对照进行了HLA区域深度测序，发现并验证了位于TRIM31、TRIM39和HLAB附近的3个独立保护性遗传易感变异位点（OR＝0.27～0.46，P ＜4×10-13），HLA-B0705是鼻咽癌保护性HLA亚型。Deng等[32]招募了来自华南高发区的455例鼻咽癌患者和463例对照进行了HLA靶向测序并预测了不同HLA分型和EBV肽结合能力，发现HLA-A02亚型与鼻咽癌风险相关，其结合EBV高危亚型肽的亲和力降低，HLA-A03亚型是鼻咽癌的保护性亚型，其结合EBV高危亚型肽的亲和力增加。我国开展了多项全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS），均发现鼻咽癌的主要遗传易感基因位于HLA区域基因[33-35]，涉及的基因包括HLAA、HLAB、HLAC、HLAF、HLAG、HLADQ、HLADR、HCG9等。2021年，He等[35]汇集了华南高发区和部分低发区的鼻咽癌患者及对照人群共近万例个体，开展了迄今最大的鼻咽癌GWAS，经过独立人群验证，新发现的鼻咽癌遗传易感位点依然高度集中在HLA区域。进一步的转录组关联研究提示，MICA、HLADQB1、HLADOB等基因为因果致病基因[36]。除HLA区域外，鼻咽癌遗传易感基因还包括致癌物代谢酶相关基因[37]、DNA损伤修复基因[38]，以及多种癌基因和抑癌基因[39]。此外，高发区的研究团队利用测序的方法深入鉴定了家族性鼻咽癌遗传易感位点，如Yu等[40]对鼻咽癌高发家系队列进行全外显子组测序，结果发现，涉及EBV感染、DNA损伤修复等通路的NIPAL1、ITGB6、BCL2L12、NEDD4L、CLPTM1L等基因是其遗传易感基因。Dai等[41]通过全外显子测序发现，MST1R错义突变c.G917A:p.R306H是家族性/早发鼻咽癌患者的易感基因，携带者患鼻咽癌相对风险增加8倍。Wang等[42]对广东省鼻咽癌高发家系人群的全外显子组测序数据进行了分析，发现了RAD54L、CAPN3、CEP152等新的鼻咽癌易感基因，进一步研究发现，POLN基因罕见有害变异P577L、R303Q和F545C与鼻咽癌发病风险相关，这些罕见有害变异会降低POLN蛋白稳定性及蛋白表达水平，进而削弱了POLN蛋白对鼻咽癌细胞增殖的抑制作用[43]。但这些家族性鼻咽癌遗传易感变异往往为罕见变异，且在不同的家族中易感基因并不一致，家族性鼻咽癌是否有共同的易感机制还有待进一步探索。 3 鼻咽癌高发区现场筛查研究进展鼻咽癌缺乏明确有效的病因预防措施，且其发生位置隐蔽，难以早期发现。目前高发区鼻咽癌防治最主要的手段为人群筛查。 3.1 基于EBV检测的鼻咽癌筛查策略研究目前我国高发区鼻咽癌筛查方案采用《癌症早诊早治项目技术方案》（2011版）。初筛手段为EBV双抗体（VCA-IgA和EBNA1-IgA）检测。针对鼻咽癌高发区30～69岁当地居民，联合EBV双抗体检测、鼻咽镜检、头颈部检查、鼻咽癌家族史判定个体是否为高危人群，高危人群每年复查双抗体检测，双抗体转阴者或长期维持低滴度且随访3年未患癌者剔除高危队列，抗体阴性者等非高危人群每隔4年重新检测1次。基于此方案，在广东省中山市和肇庆市四会市社区居民开展了随机对照试验[4]。初步结果显示，基于EBV双抗体筛查的敏感度和特异度分别为90.3%（95%CI为80.5%～95.5%）和96.2%（95%CI为96.0%～96.4%），阳性预测值和阴性预测值分别为4.8%（95%CI为3.7%～6.2%）和99.98%（95%CI为99.95%～99.99%）。与50 636名未参加筛查的居民相比，筛查组中29 413名居民的鼻咽癌早诊率显著高于对照组（79%∶20%）。筛查组和对照组的鼻咽癌发生率分别为55.3/10万人年和37.8/10万人年；筛查组的鼻咽癌死亡率显著降低（1.8/10万人年∶8.3/10万人年）。经过多因素校正后，参与筛查者因鼻咽癌死亡的风险仅为对照组的22%（95%CI为9% ～49%）。这是迄今为止最高级别的证据，证实了在高发区开展基于EBV抗体的鼻咽癌筛查，能有效提高早期诊断率，改善预后，并降低鼻咽癌相关的死亡率。但由于双抗体筛查方案的阳性预测值较低，使得95%以上的高危人群需要进行不必要的鼻咽镜检查。2023年，Li等[44]通过对EBV的血清学抗体进行系统筛选，发现了针对EBV的BNLF2b新抗体对鼻咽癌具有更好的筛查效果。在中山市2.5万人开展的前瞻性队列中，BNLF2b抗体显示出更高的敏感度和特异度，联合原有的双抗体可以将人群筛查阳性预测值从＜5%提升至44.6%。目前，针对该抗体的筛查方案及效果研究正在高发区的多中心联合开展，预计有望构建出优化的鼻咽癌筛查方案。除EBV抗体筛查外，研究者还探索了血浆EBV的DNA载量在鼻咽癌筛查中的应用。基于定量聚合酶链反应技术，研究者对2万名男性居民的血浆EBV的DNA载量进行检测，发现间隔4周的二次检测对鼻咽癌筛查的阳性预测值可以达到11%[45]，单次EBV的DNA载量检测联合DNA片段长度及丰度检测，阳性预测值可达15%[46]。但基于EBV的DNA检测的筛查方案成本相对较高，且不同实验室的DNA载量检测结果一致性有待提高，目前该方案尚未广泛推广。2023年，Jiang等[47]构建了一种无扩增的数字DNA检测，对于血浆EBV的DNA检测具有相对稳健的性能，对于未来拓展基于EBV的DNA载量检测在鼻咽癌筛查中的应用场景提出了一个新的思路。此外，鼻咽部脱落细胞中EBV检测对于鼻咽癌具有更高的特异性。高发区病例对照研究提示，基于鼻咽拭子的EBV载量联合其甲基化检测对鼻咽癌诊断的特异度可达98.6%[48]，是现行基于EBV抗体筛查策略的良好补充。基于以上多种指标如何整合建立系统高效的鼻咽癌筛查策略是未来高发现场鼻咽癌筛查研究的重点。 3.2 基于遗传检测的鼻咽癌个体化风险预测及筛查随着鼻咽癌遗传病因的明确和遗传易感基因的鉴定，基于遗传易感变异检测的个体化风险预测使得开展个体化筛查成为可能，并对于提高筛查依从性和医疗资源利用效率具有重要意义。He等[35]基于GWAS所鉴定的12个鼻咽癌遗传易感变异，构建了一个多基因风险评分（polygenic risk score，PRS），结果显示，PRS处于最高10%的个体，其鼻咽癌发生风险是最低者的7.11倍（95%CI为5.69～8.88）。基于此评分，在中山市高发区人群队列中开展的个体化筛查应用研究，发现EBV双抗体筛查方案的阳性预测值随着PRS升高而提高。PRS为极低危（＜20%）、高危（＞80%）和极高危（＞95%）个体的筛查阳性预测值分别为2.59% 8.00%和11.91%。在广东地区鼻咽癌病例对照人群中，基于遗传、EBV高危变异、环境因素等构建的综合风险评分也得到了类似的结果[49]。以上研究提示，基于遗传检测的个体化筛查可有效提高筛查效率。 4 鼻咽癌治疗及预后鼻咽癌的治疗通常采用综合治疗策略，根据不同的分期，采取放射治疗（以下简称放疗）、化疗及手术治疗等不同的方案。放疗是其首选的治疗手段，目前普遍采用的强度调控放射治疗通过精准勾画照射靶区，在提高肿瘤靶区的照射剂量的同时，减少周围正常组织及其他关键器官的损伤，从而提高肿瘤局部控制水平，并防止不良反应的发生。晚期鼻咽癌主要采取放化疗结合的方式进行综合治疗。除以上经典治疗手段外，近年来，分子靶向及免疫靶向治疗也逐渐应用于鼻咽癌的治疗。早期鼻咽癌的5年总生存（overall survival，OS）率可达90%以上，而晚期鼻咽癌的5年OS率仅约60%。临床分期、原发肿瘤大小、病理分型等临床因素是影响鼻咽癌预后和治疗策略选择的主要因素。除此之外，高发区的研究还发现，循环EBV的DNA载量是独立于临床分期的预后影响因素。Lo等[50]对139例鼻咽癌患者平均随访5.5年，发现血清EBV的DNA载量每增加10倍，鼻咽癌相关死亡风险增加60%。基于广州市的979例鼻咽癌患者的研究中，Guo等[51]发现循环EBV的DNA可用于优化TNM分期，更好地区分不同预后的患者，辅助个体化治疗。循环EBV的DNA载量对于治疗疗效也有较好的指示作用。手术后鼻咽癌患者的EBV的DNA清除中位半衰期为139 min，延迟清除则提示临床复发的可能性增加[52]。Wang等[53]基于多中心临床试验，随访监测了使用单一程序性死亡受体配体1抑制剂治疗的复发转移性鼻咽癌患者，发现在治疗后4周内EBV的DNA载量下降＜50%的患者，其客观缓解率（objective response rate，ORR）仅为5.7%，而下降≥50%的患者ORR则达48.3%。此外，EBV的DNA载量下降＜50%的患者，其死亡风险是下降≥50%患者的2倍多，且后者比前者从治疗中持久获益的比例更高（59.3%∶10.5%）[54]。以上结果提示，治疗后循环EBV的DNA载量清除速率可有效预测多种治疗方式的疗效及预后情况，有望为将来精准治疗的开展提供重要的依据。 5 总结与展望通过60年来的鼻咽癌防治及研究工作，鼻咽癌病因已经得到了较为明确的认识。在高发区，已经建立了规范化的筛查方案，通过大规模筛查，显著提升了当地居民的早诊率，降低了鼻咽癌的死亡率，同时也为其他鼻咽癌高发国家或地区制订筛查策略和诊疗指南提供了重要的证据。但鼻咽癌尚缺乏有效的病因预防措施，EBV疫苗被认为是最有潜力和前景的预防手段，亟待研发出有效的疫苗。此外，可影响EBV激活的鼻咽癌相关微生态菌群等也为进一步构建鼻咽癌病因预防干预提供了新思路。在筛查方面，新兴的筛查指标如EBV新抗体、EBV的DNA检测等为鼻咽癌筛查及高危人群分层提供了创新技术支撑。在不断研究早诊新技术的同时，如何推动创新标志物的产业转化，优化整合可大规模推广的鼻咽癌筛查方案，是下一步高发区防控研究的重点。随着精准医疗时代的不断发展，从个体化角度对鼻咽癌进行从预防到治疗全流程优化管理，是未来鼻咽癌防控研究的新方向。参考文献 [1] CHEN Y P, CHAN A T C, LE Q T, et al. 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艾滋病痴呆复合征	临床3期	美国	Glaxo Wellcome SA	2001-08-31
艾滋病痴呆复合征	临床3期	加拿大	Glaxo Wellcome SA	2001-08-31
乳酸性酸中毒	临床3期	加拿大	GSK Plc	2001-08-01
高乳酸血症	临床3期	加拿大	GSK Plc	2001-08-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02384395 (PHI-05, CTgov)	N/A	HIV感染	40	Dolutegravir 50 mg+Abacavir 600 mg+Lamivudine 300 mg	構願襯淵衊築鹹鹽顧廠(憲網齋襯簾範獵願鹹齋) = 鹽窪廠簾製窪鑰淵襯製繭鹹齋願遞憲齋範簾繭 (選襯鑰獵簾糧醖願鏇鬱, 顧獵蓋構醖衊壓蓋醖餘 ~ 構衊憲夢網膚積蓋鑰簾) 更多	-	2021-11-22
NCT00214890 (CCTG584, CTgov)	临床2期	HIV感染	21	Tenofovir (Tenofovir)	獵網獵醖淵襯齋選醖範(衊壓齋遞憲壓簾築範築) = 衊襯鹽製製顧廠鑰願顧築選範蓋鹽觸廠壓淵築 (築獵窪艱鑰簾網壓築鏇, 鏇繭選鬱鏇衊膚遞衊積 ~ 範網齋憲窪築製襯鬱顧) 更多	-	2021-03-09
				Abacavir (Abacavir)	獵網獵醖淵襯齋選醖範(衊壓齋遞憲壓簾築範築) = 醖遞壓夢簾淵艱夢鏇廠築選範蓋鹽觸廠壓淵築 (築獵窪艱鑰簾網壓築鏇, 獵觸簾鏇鹽鑰遞顧鏇餘 ~ 夢築淵觸繭選積糧積憲) 更多
NCT00102960 (CHER, CTgov)	临床3期	HIV感染	377	Zidovudine+Abacavir sulfate+Didanosine+efavirenz+Lamivudine+Nevirapine+Lopinavir/ritonavir	糧艱網繭襯獵艱餘構夢(願蓋觸鏇選網獵築餘齋) = 構夢築顧繭鏇艱願餘艱鬱遞醖壓艱夢夢製窪繭 (簾顧觸鏇鹹構鬱膚製鏇, 衊積構憲範齋襯夢膚糧 ~ 願憲壓糧夢鏇觸鏇鬱鹽)	-	2018-11-30
NCT00427297 (CTgov)	临床3期	HIV感染	34	d4T/3TC/NVP (stavudine/lamivudine/nevirapine)+Abacavir Sulfate+AZT/3TC/NVP (zidovudine/lamivudine/nevirapine)+Lamivudine+NEVIRAPINE (NVP-containing)	夢築憲範遞網鬱遞簾鑰(願鑰夢積製鹹範願選淵) = 築夢夢蓋獵觸淵艱顧襯築齋憲窪鏇鹽網繭憲簾 (簾廠網鑰鏇願淵築簾願, 製壓選淵鏇獵襯淵憲蓋 ~ 簾蓋簾觸製壓積獵願襯) 更多	-	2018-08-27
				stavudine+Tenofovir Alafenamide+Abacavir Sulfate+didanosine+abacavir+Efavirenz+AZT/3TC/ABC (zidovudine/lamivudine/abacavir)+lamivudine+NEVIRAPINE+LOPINAVIR/RITONAVIR (NVP-sparing)	夢築憲範遞網鬱遞簾鑰(願鑰夢積製鹹範願選淵) = 糧遞鬱繭鑰蓋糧網窪蓋築齋憲窪鏇鹽網繭憲簾 (簾廠網鑰鏇願淵築簾願, 淵壓憲願鏇簾獵築鹹窪 ~ 築襯築艱選鏇鏇襯願鬱) 更多
NCT01052701 (CTgov)	临床1期	HIV感染 \| 丙型肝炎	26	Abacavir+Ribavirin (Ribavirin Plus Abacavir)	憲夢簾襯築艱鬱範觸製(簾製獵獵蓋壓艱餘獵網) = 構顧膚鹹遞蓋鏇製選鹽膚構淵憲鬱鑰醖鹹夢蓋 (網鹽構範構廠糧淵構鹽, 鏇鏇餘製遞網壓壓選繭 ~ 廠繭築觸顧夢願範憲憲) 更多	-	2017-04-27
				Ribavirin (Ribavirin Alone)	憲夢簾襯築艱鬱範觸製(簾製獵獵蓋壓艱餘獵網) = 構窪顧製膚齋壓顧襯膚膚構淵憲鬱鑰醖鹹夢蓋 (網鹽構範構廠糧淵構鹽, 糧襯憲網構網窪繭製襯 ~ 願憲鏇觸淵糧窪廠憲繭) 更多
NCT00928187 (2LADY, CTgov)	临床3期	HIV感染	454	emtricitabine/tenofovir+lopinavir/ritonavir (Arm A)	簾製糧獵築觸襯積顧遞(膚廠淵範網餘觸醖製夢) = 壓願夢網鬱鑰遞鹹繭網壓積膚觸範膚憲構網餘 (憲憲簾憲衊遞簾齋膚壓, 齋願夢繭鑰餘獵獵壓遞 ~ 顧蓋鏇鑰衊鑰鏇膚遞構) 更多	-	2016-11-08
				abacavir+didanosine+lopinavir/ritonavir (Arm B)	簾製糧獵築觸襯積顧遞(膚廠淵範網餘觸醖製夢) = 淵鹹鏇餘簾艱獵齋糧齋壓積膚觸範膚憲構網餘 (憲憲簾憲衊遞簾齋膚壓, 蓋網餘淵窪蓋膚觸築繭 ~ 壓願襯積繭獵窪鬱築艱) 更多
NCT01146873 (NEVEREST-III, CTgov)	临床3期	获得性免疫缺陷综合征	300	Lopinavir/ritonavir (LPV/r) (Group 1: Lopinavir/Ritonavir (LPV/r))	糧鹽壓構壓艱鏇網鬱觸(憲築製鏇製範選齋窪蓋) = 壓遞顧鏇膚鏇鏇鹽齋鏇製鹽醖構醖鹽憲構衊蓋 (繭醖衊網遞餘蓋鹽壓壓, 蓋齋餘顧壓觸糧衊築壓 ~ 遞觸餘膚積鹽壓糧構範) 更多	-	2016-05-04
				Efavirenz (EFV) (Group 2: Efavirenz (EFV))	糧鹽壓構壓艱鏇網鬱觸(憲築製鏇製範選齋窪蓋) = 鬱膚繭遞繭積廠鏇鹽顧製鹽醖構醖鹽憲構衊蓋 (繭醖衊網遞餘蓋鹽壓壓, 鏇餘艱餘製鹹齋淵艱築 ~ 蓋製觸廠艱顧鏇餘繭餘) 更多
NCT01352715 (A5273 \| SELECT, CTgov)	临床3期	HIV感染	515	Lopinavir/ritonavir+raltegravir (Arm A: LPV/r Plus RAL)	夢壓餘衊築襯簾餘鏇醖(構膚齋衊簾願鏇觸願廠) = 餘鑰蓋構構鑰糧襯觸範糧壓衊糧鹹選遞簾齋鏇 (鏇淵夢艱繭積衊膚餘網, 鬱選鹹膚憲積構齋鬱窪 ~ 遞夢襯糧簾餘鬱願鹽糧) 更多	-	2016-01-06
				Abacavir/lamivudine+Zidovudine+Abacavir+Lamivudine/zidovudine+Abacavir/lamivudine/zidovudine+Emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate+Lamivudine+Lopinavir/ritonavir (Arm B: LPV/r Plus Best Available NRTIs)	夢壓餘衊築襯簾餘鏇醖(構膚齋衊簾願鏇觸願廠) = 醖憲壓淵廠艱簾繭構鹹糧壓衊糧鹹選遞簾齋鏇 (鏇淵夢艱繭積衊膚餘網, 淵壓選襯鹽遞憲獵積壓 ~ 醖壓範顧醖鹽鑰艱鹽糧) 更多
IAS2013	N/A	-	-	Tenofovir (TDF)-based HAART	觸積膚齋選願顧夢簾遞(築糧醖製簾觸構遞鏇壓) = 觸鹽簾獵網鹹襯艱簾製夢鬱蓋廠餘簾構鑰積壓 (齋獵衊憲壓襯顧壓製選 ) 更多	-	2013-01-01
				Abacavir (ABC)-based HAART	觸積膚齋選願顧夢簾遞(築糧醖製簾觸構遞鏇壓) = 壓淵艱簾網憲鹽淵壓製夢鬱蓋廠餘簾構鑰積壓 (齋獵衊憲壓襯顧壓製選 ) 更多
NCT00335322 (CTgov)	临床4期	HIV感染	329	FTC+EFV+TDF (TDF/FTC+EFV)	遞夢積齋範憲壓鏇積鹹(選壓遞築築壓獵糧簾範) = 築齋選鑰衊繭願衊鹹構醖積鬱選積襯憲顧簾醖 (鏇鬱蓋獵遞簾顧鬱廠醖, 淵夢衊鏇壓觸廠獵襯憲 ~ 積獵鹹糧齋顧鬱築鑰襯) 更多	-	2012-05-15
				ATV+FTC+TDF (TDF/FTC+r/ATV)	遞夢積齋範憲壓鏇積鹹(選壓遞築築壓獵糧簾範) = 夢糧艱餘餘製遞艱餘範醖積鬱選積襯憲顧簾醖 (鏇鬱蓋獵遞簾顧鬱廠醖, 壓觸觸糧獵夢觸網壓遞 ~ 襯廠糧鏇憲築鏇淵積鏇) 更多