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关注并星标CPHI制药在线 *展会预登记火热进行中，👆扫描二维码免费领票！ 2025年第二季度，全球跨国制药巨头的业绩继续呈现出明显的分化格局。从营收总量来看，强生、默沙东、礼来位列前三，其中强生以237.43亿美元的季度收入稳居全球制药销售榜首；而在同比增幅方面，礼来延续Q1的强势表现，以37.6%的高增长率再次领跑，诺和诺德（+12.9%）和诺华（+12.3%）等创新驱动型企业同样保持双位数增长（图1）。 从整体走势来看，GLP-1受体激动剂及其衍生产品依旧是拉动行业增长的核心力量，代谢与体重管理领域的竞争优势正在快速转化为收入的持续攀升。与此同时，部分老牌重磅药在专利到期、生物类似药冲击或需求结构性变化的背景下，出现了显著的销售下滑，对整体营收形成拖累。 图1. 2025年Q2大型制药公司销售额与同比变化 2025年Q2销售额"黜陟榜" 增长阵营：礼来、诺和诺德、诺华、阿斯利康、辉瑞等表现亮眼。 礼来：营收155.58亿美元，同比增长37.6%，再次以绝 对优势领跑增长榜。 诺和诺德：营收119.87亿美元，同比增长12.9%，得益于Wegovy的持续放量和Ozempic的稳步增长。 诺华：营收140.54亿美元，同比增长12.3%，心血管和免疫领域产品多点开花。 阿斯利康：营收144.57亿美元，同比增长11.7%，肿瘤、罕见病及呼吸板块全面贡献。 辉瑞：营收146.53亿美元，同比增长10.3%，多款产品实现两位数增长，新冠药物Paxlovid反弹明显。 赛诺菲、安进、艾伯维、强生等也均录得中个位数增长，显示整体产品组合的稳定性。 下滑阵营：默沙东 默沙东是本季度唯一出现负增长的头部药企，营收158.06亿美元，同比下降1.9%。虽然Keytruda保持增长，但Gardasil 9因高基数效应及市场调整出现大幅下滑，对整体造成冲击。  大型药企 2025 年 Q2 表现 礼来 本季度礼来营收 155.58 亿美元，同比 +37.6%，继续在大型药企中保持压倒性增长优势。驱动因素依旧是代谢与体重管理赛道，Mounjaro 与 Zepbound 形成"双引擎"格局。肿瘤与神经系统疾病构成另外两大板块。 销售额最高：Mounjaro 51.99 亿美元 （+68%），原本定位 2 型糖尿病，但其减重效果显著，在实际市场中渗透到更广泛的代谢健康管理人群。北美仍是核心增长区，但亚太与欧洲市场在医保支持增加后也在快速放量。 同比增长最高：Zepbound 33.81 亿美元 （+172%），作为 tirzepatide 在减重适应症的专属品牌，上市不到两年便成为公司第二大产品。产能的持续提升和覆盖范围扩大是增速维持高位的核心保障。 稳定增长的抗肿瘤线：Verzenio 14.89 亿美元 （+12%）在 HR+/HER2- 乳腺癌治疗中保持份额，联合疗法和辅助治疗扩展提供增量空间。 在强劲增长的背后，也有部分核心产品出现下滑： Humalog（5.03 亿美元，-20%）：这款经典胰岛素受生物类似药和价格谈判影响，在主要市场份额持续萎缩，新兴市场也难以抵消降幅。 Trulicity（10.92 亿美元，-12%）：在 GLP-1 赛道中受到自家 Mounjaro 以及诺和诺德 Ozempic 的双重挤压，部分患者和医生正转向疗效更优、体重减轻幅度更大的新一代药物。 Jardiance（6.9 亿美元，-10%）：SGLT2 抑制剂，面临同类药物的激烈竞争，且在心衰和慢性肾病扩展适应症上的市场红利逐渐消化。 礼来的挑战在于如何在 GLP-1 热潮中持续扩张而不被产能瓶颈拖慢，同时在中枢神经和肿瘤等新赛道储备足够的后备产品。 诺和诺德 本季营收 119.87 亿美元（+12.9%），结构继续向 GLP-1 产品集中，胰岛素业务虽稳但地位进一步边缘化。 销售额最高：Ozempic 49.60 亿美元（+15.1%，内部占比 41.38%），仍是全球 2 型糖尿病市场的主导产品。在美国、欧洲市场稳定增长的同时，中国市场在医保谈判后的放量趋势也开始显现。 同比增长最高：Wegovy 30.46 亿美元 （+75.1%），在肥胖治疗领域的需求依旧旺盛，市场教育逐渐完成，渗透率加快提升。 下滑产品：Rybelsus 8.82 亿美元 （-1.0%），作为口服 GLP-1，虽然便利性更高，但在实际疗效认知和处方习惯上仍需时间改变。 传统板块：胰岛素产品19.88 亿美元 （+5.2%），在部分新兴市场保持增长，但在成熟市场份额被挤压。 强生 Q2 收入 237.43 亿美元（+5.8%）。肿瘤学是最主要的收入来源，紧随其后的是免疫学、神经科学和肺动脉高压板块。 销售额最高：Darzalex 35.39 亿美元（+23.0%），得益于皮下注射剂型普及与联合方案的扩大，欧洲与亚洲市场增长迅速。 同比增长最高：Carvykti 4.39 亿美元（+136.0%），BCMA 靶向 CAR-T 疗法的产能爬坡和适应症扩展使其处于指数放量期。 下滑明显：Stelara 16.53 亿美元 （-42.7%），专利到期后生物类似药快速进入，侵蚀速度超预期。 Tremfya（+30.9%），Spravato（+52.8%）等新兴产品正在构筑新的收入支柱，部分抵消老药退坡影响。 艾伯维 营收 154.23 亿美元（+6.6%），核心亮点在于 Skyrizi 与 Rinvoq 的高增长，成功接过 Humira 的市场接力棒。 销售额最高：Skyrizi 76.31 亿美元（+62.2%），银屑病与炎症性肠病市场持续扩展，渗透率提升迅速。 同比增长最高：Qulipta 2.67 亿美元（+76.8%），偏头痛领域新品，商业化爬坡阶段表现亮眼。 下滑最多：Humira 11.80 亿美元（-58.0%），在美国和欧洲均处于激烈的生物类似药竞争环境。 Rinvoq（+41.8%）与神经科产品 Vraylar（+16.3%）为多元化布局贡献稳定增量。 诺华 本季营收 140.54 亿美元（+12.3%），核心在肿瘤、免疫和心血管疾病产品。 销售额最高：Entresto 23.57 亿美元 （+24%），心衰一线治疗地位稳固，新兴市场渗透加速。 同比增长最高：Scemblix 2.98 亿美元（+82%），CML（慢性髓性白血病） 领域新秀，临床接受度快速提升。 下滑明显：Tasigna 3.27 亿（-27%），受治疗替代与临床路径调整冲击。 免疫领域 Cosentyx（+7%）保持稳健，RNA 药物 Leqvio（+64%）和 Kesimpta（+35%）形成中长期增长潜力。 阿斯利康 营收 144.57 亿美元（+11.7%），肿瘤、心血管/肾脏/代谢、呼吸/免疫、罕见病构成主要收入板块。 销售额最高：Farxiga 21.51 亿美元（+10.6%），在心衰与慢性肾病等新适应症扩展下持续受益。 同比增长最高：Tezspire 2.67 亿美元 （+66.9%），重度哮喘市场渗透提升。 下滑最多：Brilinta 2.15 亿美元（-37.1%），已经跌出重磅炸弹药物的行列，面临专利与替代药竞争双重压力。 其他核心包括 Tagrisso（+12.6%）、Imfinzi（+26.9%）、Ultomiris（+24.4%）和 ADC 产品 Enhertu（+41.1%）。 默沙东 本季营收 158.06 亿美元（-1.9%），是唯一出现负增长的头部药企。整体下滑主要受 HPV 疫苗 Gardasil/Gardasil 9 高基数效应与渠道库存调整影响，疫苗板块波动掩盖了肿瘤业务的稳健表现。 销售额最高：Keytruda 79.56 亿美元 （+9.4%），占公司收入一半以上（50.34%）。在全球多种癌症适应症中维持领先地位，北美市场仍是核心增长源，亚太新适应症获批亦有贡献。 同比增长最高：Winrevair 3.36 亿美元（+380%），肺动脉高压新药上市初期放量快，在部分国家已进入医保名单。 同比下降最多：Gardasil/Gardasil 9，11.26 亿美元 （-54.6%），短期波动明显，但中长期需求仍由 HPV 预防推广支撑。 安进 Q2 营收 87.70亿美元（+9.1%），在骨代谢、呼吸免疫和肿瘤治疗等多个领域形成相对均衡的产品组合。 销售额最高：Prolia 11.22 亿美元（-3.7%），骨质疏松治疗核心产品，虽然整体稳定，但在部分市场面临价格谈判压力。 同比增长最高：Tezspire 3.42 亿美元 （+46.2%），与阿斯利康联合推广的重度哮喘治疗药，放量势头明显。 同比下降最多：Enbrel 6.04 亿美元 （-33.6%），老牌抗 TNF （肿瘤坏死因子）产品继续衰退，生物类似药替代加快。 其他贡献增长的还有 Repatha（+30.8%，降脂治疗）、Blincyto（+45.5%，急性淋巴细胞白血病免疫疗法）、Evenity（+32.5%，骨质疏松症）。 辉瑞 营收 146.53 亿美元（+10.3%），多元板块带动业绩回暖，尤其是新冠相关产品在低基数效应下出现反弹。 销售额最高：Eliquis 20.03 亿美元（+6.7%），与 BMS 共同推广的抗凝药，尽管临近专利悬崖，但短期仍保持增长。     同比增长最高：Comirnaty 3.81 亿美元 （+95.4%），在部分市场补种与南半球流感季叠加下恢复部分销量；Paxlovid 4.27 亿美元（+70.1%）同样受低基数推动。 同比下降最多：ADC 肿瘤药物Adcetris 2.55 亿美元（-8.6%），市场竞争和价格压力导致下滑。 此外，罕见病（ATTR-CM转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病和ATTR-PN转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病）药物 Vyndaqel family（+22.1%）和肿瘤药 Padcev（+37.6%）表现强劲。 吉利德 营收 70.5 亿美元（+2.0%），核心依然是 HIV 板块，其他领域波动较大。 销售额最高：Biktarvy 35.3 亿美元（+9.3%），长期稳居全球最畅销的 HIV 治疗药，北美与欧洲市场保持高渗透率。 同比增长最高：Covid-19药物Descovy 6.53 亿美元 （+34.6%）。 同比下降最多：Veklury 1.21 亿美元（-43.5%），疫情后急剧退潮。 赛诺菲 营收 116.44 亿美元（+5.9%），免疫、罕见病和疫苗业务支撑整体增长。 销售额最高：Dupixent 44.64 亿美元（+16.0%），特应性皮炎、哮喘等多适应症扩张带来持续放量，内部占比达 38.34%。 同比增长最高：A型血友病药物ALTUVIIIO 3.39 亿美元（+84.2%），长效 Ⅷ 因子产品上市后迅速打开市场。 同比下降最多：法布里病药物Fabrazyme 3.06 亿美元（-3.7%），受竞争和市场波动影响。 糖尿病产品 Lantus（+6.8%）、Toujeo（+8.0%）保持平稳，疫苗业务小幅波动。 百时美施贵宝 营收 122.69 亿美元（+0.6%），处于新旧动能切换的关键阶段。 销售额最高：Eliquis 36.80 亿美元 （+8%），虽受未来专利压力，但短期仍是最大现金来源。 同比增长最高：Breyanzi 3.44 亿美元（+125%），CD19 CAR-T 产品在适应症扩展和产能优化下高速增长；Reblozyl 5.68 亿美元（+34%）在贫血治疗领域表现突出。 同比下降最多：血液肿瘤药物Revlimid 8.38 亿美元（-38%），专利到期后市场份额流失加快；另一款 血液肿瘤药物Pomalyst/Imnovid 7.08 亿（-26%）同样承压。 免疫肿瘤产品 Opdivo（+7%）、Yervoy（+16%）维持稳定贡献，组合优势依旧明显。 亢龙有悔：负增长的支柱资产 2025 年第二季度，大型制药企业的多款核心产品营收出现显著下滑（表1）。这些药物大多处于专利保护末期或已经失去独占地位，面临生物类似药、下一代疗法的强烈冲击，或者受到单一市场需求波动的放大影响。它们曾经是公司利润的压舱石，但如今不得不接受生命周期规律带来的冲击，而企业的战略转型成效直接决定了冲击的缓急与深度。 表1. 2025年第二季度大型制药公司销售额显著下滑的支柱型产品 （季度销售额大于5亿美元，下滑率大于4.0%） Stelara（强生） Stelara 是一款靶向 IL-12/IL-23 的人源化单克隆抗体，主要用于治疗中重度斑块型银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。凭借广泛的免疫学适应症和长期的市场积累，它曾是强生免疫板块的绝 对支柱。然而 2024 年专利到期后，生物类似药在美国和欧洲市场迅速铺开，定价战加剧，Q2 收入同比骤降 42.7% 至 16.53 亿美元。短期内 Tremfya 虽然在银屑病和克罗恩病等领域快速增长，但尚不足以完全承接 Stelara 的空缺，使得强生免疫收入结构面临明显调整压力。 Invega Sustenna / Xeplion / Invega Trinza / Trevicta（强生） 这是强生精神健康领域的长效针剂型抗精神病药物系列，主要用于精神分裂症及分裂情感性障碍。由于长效给药减少了患者依从性问题，这一系列在过去十多年一直是精神科用药的常青树。然而在部分欧洲市场，医保控费与新一代制剂竞争已削弱了销售势头，Q2 收入同比下降 5.9% 至 9.92 亿美元。这一趋势警示强生在精神科领域可能需要更早布局更新分子和更灵活的定价策略。 Imbruvica（强生 / 艾伯维） Imbruvica 是一种不可逆 BTK 抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等多种 B 细胞恶性肿瘤。自上市以来，它依靠适应症扩展长期保持高增长，但随着二代 BTK 抑制剂（如 zanubrutinib）的上市以及竞争性临床数据的发布，处方份额被逐步蚕食。本季度强生端销售额 7.35 亿美元，同比下降 4.5%，艾伯维端销售额 7.54 亿美元，同比下降 9.5%。对两家公司而言，Imbruvica 的衰退是血液瘤收入组合面临的共同挑战。 Humira（艾伯维） 作为全球最畅销药物之一，Humira 是靶向 TNF-α 的单抗，用于类风湿关节炎、银屑病关节炎、克罗恩病等多种自身免疫性疾病。2023 年美国专利到期后，生物类似药全面进入市场，价格和份额的双重压力导致 Q2 收入暴跌 58% 至 11.80 亿美元。艾伯维早已预判这一趋势，将核心资源集中投向 Skyrizi 和 Rinvoq，并依赖它们的高增长抵消 Humira 的收入空缺，维持免疫板块整体稳定。 Promacta / Revolade（诺华） Promacta 是一种口服血小板生成素受体激动剂，用于慢性免疫性血小板减少症（ITP）、再生障碍性贫血等血液疾病。其长期销售依赖在特定患者群体中的持续使用，但仿制药竞争的增加以及部分国家医保目录调整，削弱了其处方稳定性。Q2 收入同比下降 8.0% 至 5.02 亿美元。诺华在血液疾病领域需要依靠新型细胞与基因疗法维持增长动能。 Soliris（阿斯利康） Soliris 靶向补体 C5 蛋白，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）等罕见病。阿斯利康近年来积极推动其长效升级产品 Ultomiris 的替代，凭借给药频率降低和患者便利性优势，Ultomiris 对 Soliris 的蚕食呈加速态势。Q2 收入 5.3 亿美元，同比下滑 24.3%，且趋势不可逆转，未来 Soliris 将更多承担过渡产品的角色。 Gardasil / Gardasil 9（默沙东） 这款 HPV 疫苗覆盖宫颈癌和其他 HPV 相关癌症的预防，是默沙东的旗舰疫苗产品之一。过去几年中国市场需求爆发式增长，为全球销售提供了强劲支撑。然而本季度，中国市场渠道库存调整以及上季度高基数效应共同作用，导致 Q2 收入同比下滑 54.6% 至 11.26 亿美元。虽然疫苗的长期防癌价值并未动摇，但过度依赖单一市场的风险已显现。 Xgeva（安进） Xgeva 是一种 RANKL 抑制剂，用于预防骨转移患者的骨相关事件以及治疗巨细胞瘤。随着主要适应症市场的饱和及部分替代方案的出现，增量空间受限。本季度收入同比下降 5.3% 至 5.32 亿美元，对安进而言，这加大了公司在骨代谢领域寻找新增长点的紧迫性。 Enbrel（安进） Enbrel 是另一款抗 TNF-α 蛋白药物，主要用于类风湿关节炎和银屑病等免疫疾病。与 Humira 类似，它正面临生物类似药的强势冲击和新一代免疫靶点药物的替代，Q2 收入同比下降 33.6% 至 6.04 亿美元。安进的免疫组合未来增长将更多依赖于 Tezspire 和其他新机制药物。 Ibrance（辉瑞） Ibrance 是口服 CDK4/6 抑制剂，用于 HR+/HER2- 晚期乳腺癌。尽管在一线治疗中仍是重要选项，但竞品在新适应症获批后分流了部分患者，并在部分市场获得更优的医保准入条件。本季度收入同比下降 7.2% 至 10.49 亿美元，对辉瑞肿瘤板块的现金流产生直接影响。 Pomalyst / Imnovid（BMS） 这款口服免疫调节剂用于多发性骨髓瘤三线及以上治疗。新一代靶向药物和细胞疗法在复发/难治患者中的使用频率上升，减少了 Pomalyst 的处方机会。Q2 收入同比下降 26.0% 至 7.08 亿美元，反映出多发性骨髓瘤治疗格局正在迅速演变。 Revlimid（BMS） Revlimid 是多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征的重要口服药物，曾是 BMS 的顶级现金来源 。专利到期后，生物类似药快速进入市场并在价格上形成压制，Q2 收入同比下降 38% 至 8.38 亿美元。这一跌幅凸显了 BMS 需要依靠新一代细胞免疫疗法和创新口服药物重构血液瘤业务收入结构。 这些产品的共同点是，曾经在公司营收中占据重要位置，支撑着稳定的利润来源。然而，在生命周期的后半段，它们难以抵挡竞争与市场结构变化的叠加冲击。对于各大药企而言，接棒的速度、质量和差异化程度，将决定这些空缺是短期阵痛还是长期拖累。 飞龙在天：体量与增速兼具的新支柱 2025 年第二季度，全球制药市场迎来一批表现亮眼的增长型核心产品，它们不仅在各自治疗领域中保持强劲的临床竞争力，更在公司财务报表中扮演着拉动整体业绩的关键角色（表2）。从 GLP-1 及双重受体激动剂引领的代谢疾病板块，到免疫学领域的多靶点单抗，再到肿瘤、罕见病和心肾综合管理药物，这些销售额同比显著增长的品种共同勾勒出当前医药市场的增长版图。它们的成功背后，既有适应症扩展、真实世界数据积累与全球市场拓展等战略因素，也反映出企业在产能布局、医保准入和临床价值塑造上的持续投入。 表2. 2025年第二季度大型制药公司销售额显著上升的支柱型产品 （季度销售额大于10亿美元，增长率大于10.0%） Ozempic（诺和诺德） Ozempic本季度销售同比增长 15.1%，达到公司内部收入的 41.38%，反映出其在糖尿病和体重控制领域的持续渗透力。推动增长的因素包括肥胖适应症需求的间接带动、更多国家纳入医保报销，以及供应链能力的稳步提升。随着 GLP-1 类药物的市场竞争加剧，Ozempic 仍需依靠品牌认知度、真实世界疗效数据和产能优势来稳固市场份额。 Wegovy（诺和诺德） Wegovy在2025 年 Q2 销售额同比大幅增长 75.1%，在公司整体收入中占比已达 25.41%，并在 Q1 基础上延续高速攀升。驱动因素包括北美和欧洲多个市场的放量供应、新进入市场的医保覆盖，以及肥胖干预意识的提升。尽管面临礼来等竞品的追赶，Wegovy 在真实世界减重持久性和品牌影响力方面仍具明显优势。 Mounjaro（礼来） Mounjaro在2025 年 Q2 销售额同比增长 68%，在礼来内部收入占比达到 33.42%，显示出其在公司产品组合中的战略支柱地位。增长主要得益于肥胖适应症的持续扩展、处方医生接受度的提升以及全球市场上市版图的加速拓展。未来，Mounjaro 将继续依赖肥胖市场的爆发期红利，但产能和医保支付政策仍是影响其增速的关键变量。 Zepbound（礼来） Zepbound本季度 Q2 销售额同比暴增 172%，公司内部占比达 21.73%，体现了礼来在肥胖领域双品牌策略的高效执行。得益于肥胖药物需求的全球化扩张、直接面向消费者的推广（DTC marketing）和供应链产能释放，Zepbound 成为礼来营收增速最快的单品。随着更多地区审批肥胖适应症，该药物有望继续维持高增长势头，但需警惕供应紧张对市场拓展的限制。 Verzenio（礼来） Verzenio 是一种口服 CDK4/6 抑制剂，用于 HR+/HER2- 乳腺癌的治疗，在辅助治疗和晚期治疗中均展现出竞争优势。其差异化的给药方案和延长无病生存期的临床数据，使其在高度竞争的乳腺癌靶向药市场保持增长。本季度销售额同比增长 12%，公司内部占比 9.57%，延续了过去几个季度的稳步上扬。增长动力来自适应症向早期乳腺癌的扩展以及国际市场渗透率的提升，未来仍将受益于在不同治疗阶段的组合疗法应用。 Darzalex（强生） Darzalex 是靶向 CD38 的单克隆抗体，用于多发性骨髓瘤，涵盖初治和复发/难治多线治疗。凭借在联合方案中的高频使用和生存获益优势，它已成为血液瘤治疗的核心药物之一。2025 年 Q2 销售额同比增长 23%，在公司内部收入占比 14.91%。增长主要受益于一线及维持治疗人群的持续扩大，以及亚太等新兴市场的快速放量。未来，虽然新型细胞免疫疗法在多发性骨髓瘤中的应用将增加，但 Darzalex 的市场地位预计仍具韧性。 Tremfya（强生） Tremfya 是靶向 IL-23p19 亚基的人源化单克隆抗体，用于治疗中重度斑块型银屑病和银屑病关节炎。凭借优越的皮损清除率和持久疗效，Tremfya 在免疫学市场的竞争中持续攀升。2025 年 Q2 销售额同比增长 30.9%，公司内部占比 5%，在免疫板块中发挥着承接专利到期产品空缺的作用。得益于处方渗透率提升及新市场拓展，Tremfya 增速有望延续，但需持续对抗 IL-17 类及其他新靶点药物的挑战。 Skyrizi（艾伯维） Skyrizi 是另一款靶向 IL-23p19 的单抗，适应症涵盖斑块型银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病，并在多项免疫疾病领域取得突破性进展。2025 年 Q2 销售额同比增长 62.2%，在艾伯维内部占比高达 49.48%，已成为公司免疫板块的绝 对核心。增长动力来自克罗恩病和银屑病关节炎适应症的快速放量，以及与 Humira 替代需求的顺利衔接。未来，Skyrizi 有望继续在免疫市场保持领先，但需要警惕同类竞争加剧带来的价格压力。 Rinvoq（艾伯维） Rinvoq 是口服 JAK 抑制剂，适应症覆盖类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和特应性皮炎等。凭借口服便利性和多适应症布局，Rinvoq 在免疫市场的份额不断扩大。本季度 Q2 销售额同比增长 41.8%，内部占比 13.15%。增长受益于溃疡性结肠炎和特应性皮炎市场的快速渗透，以及全球范围内的准入扩展。未来，如何平衡安全性标签管理与多适应症推广，将是维持增长的关键。 Kisqali（诺华） Kisqali 是靶向 CDK4/6 的口服抑制剂，用于 HR+/HER2- 晚期乳腺癌，并在多项研究中展现出总生存获益优势。2025 年 Q2 销售额同比增长 64%，公司内部占比 8.37%，成为诺华肿瘤业务的重要引擎。驱动因素包括临床数据优势带来的处方倾向和早期乳腺癌适应症的持续推进。预计 Kisqali 将在与同类药物的竞争中凭借总生存期数据保持差异化。 Kesimpta（诺华） Kesimpta 是靶向 CD20 的全人源化单抗，用于复发型多发性硬化（RMS）的治疗。其皮下注射方式和家庭自我给药的便利性，使其在 MS 市场中实现快速增长。2025 年 Q2 销售额同比增长 35%，公司内部占比 7.66%。增长动力主要来自北美和欧洲市场的处方渗透率提升。未来，Kesimpta 将面临来自其他高效 MS 疗法的竞争，但在给药便利性上的优势有望持续支撑其份额。 Entresto（诺华） Entresto 是缬沙坦/沙库巴曲复方药，用于慢性心力衰竭治疗，被视为改善预后的里程碑式药物。本季度 Q2 销售额同比增长 24%，公司内部占比 16.77%。增长主要得益于指南推荐地位稳固、全球市场的持续扩展，以及在射血分数保留型心衰（HFpEF）患者中的适应症拓展。未来增长潜力依然可观，尤其是在亚太新兴市场。 Ultomiris（阿斯利康） Ultomiris 是长效补体 C5 抑制剂，用于治疗罕见血液疾病PNH （阵发性睡眠性血红蛋白尿症）和 aHUS（非典型溶血性尿毒综合征）。凭借给药频率降低的便利性，它快速替代了前代产品 Soliris。本季度 Q2 销售额同比增长 24.4%，公司内部占比 8.14%。增长来自之前使用 Soliris 患者的持续切换和新适应症获批的推动。随着补体抑制领域竞争加剧，Ultomiris 需要不断拓展新的临床应用场景。 Imfinzi（阿斯利康） Imfinzi 是 PD-L1 抗体，用于 NSCLC（非小细胞肺癌）、SCLC（小细胞肺癌） 及胆道癌等多个肿瘤类型，且在免疫联合治疗中广泛使用。2025 年 Q2 销售额同比增长 26.9%，公司内部占比 10.06%。增长动力来自在一线治疗中的联合用药放量以及胆道癌等新适应症贡献。未来，Imfinzi 将继续依赖广泛的组合疗法策略来维持增长。 Farxiga（阿斯利康） Farxiga 是 SGLT2 抑制剂，用于 2 型糖尿病、心衰和慢性肾病。凭借心肾保护的多重获益，它在跨领域治疗中保持强劲需求。2025 年 Q2 销售额同比增长 10.6%，公司内部占比 14.88%。增长主要来自慢性肾病适应症的扩展及新市场渗透率的提高。随着 SGLT2 市场竞争加剧，Farxiga 仍需依赖真实世界数据巩固临床地位。 Tagrisso（阿斯利康） Tagrisso 是第三代 EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），用于 EGFR 突变阳性 NSCLC，涵盖早期辅助和晚期治疗。本季度 Q2 销售额同比增长 12.6%，公司内部占比 12.52%。增长受益于早期适应症的放量和全球市场份额的稳步扩大。未来，Tagrisso 仍将面临新一代 EGFR 靶向药物的挑战。 Vyndaqel family（辉瑞） Vyndaqel 系列是靶向运甲状腺素蛋白（TTR）的口服稳定剂，用于 ATTR-CM （转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病）和 ATTR-PN（转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病）。2025 年 Q2 销售额同比增长 22.1%，公司内部占比 11.02%。增长动力主要来自 ATTR-CM 患者的诊断率提升和新市场准入扩展。未来，随着 RNAi 和基因疗法等新机制药物进入，Vyndaqel 需通过适应症拓展维持竞争优势。 Dupixent（赛诺菲） Dupixent 是靶向 IL-4Rα 的单抗，适应症涵盖特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等，并在 COPD 领域取得突破。2025 年 Q2 销售额同比增长 16%，在公司内部占比 38.34%，巩固了其管线多适应症支柱地位。增长动力来自新适应症放量和全球市场渗透率提升，未来有望继续保持稳定增长轨迹。 END 智药研习社近期直播预告 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

引言 在每一个细胞里，都有一座中央图书馆——细胞核，里面珍藏着生命的蓝图，基因组 (genome)。而负责抄写这些蓝图，将其中的指令转化为可执行的工作订单，信使RNA (mRNA)的，是一台台精密无比的分子机器：RNA聚合酶II (RNA Polymerase II, 简称RNA Pol II)。这台机器日夜不休地工作，是细胞生命活动得以维系的核心引擎。因此，一个看似不言自明的“常识”在生命科学领域根深蒂固：一旦这台引擎熄火，转录 (transcription) 停止，细胞将因无法生产新的蛋白质而逐渐耗尽资源，最终走向一场缓慢、被动的“饥饿”死亡。 我们习惯于将这种死亡想象成一座工厂，因为收不到新的生产订单而渐渐停摆，最终在孤寂中瓦解。但如果真相是，一旦引擎出现故障，工厂内部会立即启动一个“自毁程序”，主动、迅速地引爆自己，以避免造成更大的混乱呢？ 8月15日，《Cell》的研究报道“RNA Pol II inhibition activates cell death independently from the loss of transcription”，研究团队通过一系列巧妙的实验和严谨的论证，彻底颠覆了我们对转录抑制导致细胞死亡的传统认知。他们发现，细胞的死亡并非源于转录产物的被动耗竭，而是一个被主动激活、精确调控的信号传导过程。更令人惊讶的是，触发这个死亡程序的“扳机”，并非转录活动的丧失本身，而是转录机器一个处于“待命”状态的亚型的消失。该研究不仅揭示了一条全新的细胞死亡通路，也为我们重新审视许多经典抗癌药物的作用机制打开了一扇窗。 一场“蓄意谋杀”，而非“自然死亡” 传统的观点认为，当使用药物抑制RNA Pol II时，细胞会因为无法合成新的mRNA而陷入困境。细胞内现有的mRNA会随着时间推移而降解，维持生命所必需的蛋白质（尤其是那些寿命很短的蛋白质）会逐渐耗尽，最终导致细胞功能崩溃，走向死亡。这个过程听起来合情合理，但它暗示了死亡应该是一个相对缓慢、渐进的过程。 然而，研究人员首先观察到的现象就与这个“慢性死亡”模型产生了冲突。当死亡来得太快，事出反常必有妖 研究团队使用了两种经典的RNA Pol II抑制剂——α-鹅膏蕈碱 (α-amanitin) 和雷公藤甲素 (triptolide)，来处理人类骨肉瘤细胞 (U2OS)。他们发现，在高浓度的雷公藤甲素处理下，细胞内的RNA Pol II核心亚基Rpb1在短短4小时内就被完全降解了。而紧随其后的，是细胞群迅速走向死亡。这种快速的死亡动力学，与人们想象中因mRNA缓慢衰变而导致的“资源枯竭”式死亡，显得格格不入。这更像是一场被迅速执行的“死刑”，而非一场旷日持久的“饥荒”。 这个初步的观察，让研究人员心中画上了一个大大的问号：如果细胞并非“饿”死，那它们究竟是怎么死的？是否存在一个主动的死亡程序在其中作祟？“刀下留人”：凋亡缺陷细胞的惊人韧性 为了验证这个猜想，研究人员进行了一个极为关键的实验。他们利用了细胞中最主要的一种程序性死亡形式——细胞凋亡 (apoptosis)。细胞凋亡由一系列精确的分子事件驱动，其核心执行者是线粒体外膜上的两个“守门人”蛋白：BAX和BAK。一旦接到死亡信号，它们便会在膜上打孔，释放出引爆细胞内“炸药”（即半胱天冬酶家族，caspases）的关键分子，从而导致细胞有序解体。 研究人员巧妙地构建了一种“刀枪不入”的细胞——通过基因编辑技术同时敲除了BAX和BAK基因。这种细胞（被称为BAX/BAK DKO细胞）的凋亡通路被彻底阻断，相当于被缴械的刽子手，无法执行死刑。 接下来，他们用雷公藤甲素处理这种凋亡缺陷细胞，奇迹发生了：这些细胞虽然同样在4小时内失去了所有的RNA Pol II，并且完全停止了增殖，但它们并没有死亡！ 这一发现具有里程碑式的意义。它清晰地表明，转录抑制剂诱导的细胞死亡，完全依赖于经典的细胞凋亡通路。这绝非一场被动的“事故”，而是一场有预谋、有组织的“自杀”行动。 更令人瞠目结舌的还在后面。研究人员持续观察这些无法凋亡但又失去了转录能力的BAX/BAK DKO细胞。按照传统理论，即使不死于凋亡，它们也应该很快因为缺少蛋白质补充而“饿”死。但事实却狠狠地冲击了所有人的认知：这些细胞在完全没有转录的情况下，顽强地存活了长达10天，甚至在24天后才开始大规模死亡。在这期间，它们体内的mRNA总量已经衰减了超过90%，几乎成了一个“空壳”，但它们依然能维持基本的细胞形态，甚至在被从培养皿上消化下来后，还能重新贴壁。 这个现象证明了，仅仅是失去转录产物，并不会立刻导致细胞死亡。细胞对于mRNA和蛋白质的短期缺失，拥有远超我们想象的缓冲能力。那么，真正的死亡信号，那个在正常细胞中迅速激活凋亡的扳机，到底是什么？拨开迷雾，锁定真正的“死亡扳机” 既然死亡并非源于转录产物的缺失，那么源头必然在更上游——RNA Pol II本身。但这台分子机器并非铁板一块，它在工作时会经历复杂的状态变化，其中最核心的就是其最大亚基Rpb1的C末端结构域 (C-terminal domain, CTD) 的磷酸化修饰。两种身份的聚合酶：“在岗工人”与“待命专员” RNA Pol II可以看作是一名工厂里的工人。当它处于“待命”或刚接到工作任务的状态时，其CTD是低磷酸化 (hypophosphorylated) 的，研究人员称之为 Pol IIA 亚型。而当它正式开工，在DNA模板上高速延伸、合成RNA链时，它的CTD会被高度磷酸化，变成“火力全开”的工作状态，这便是 Pol IIO 亚型。因此，细胞内的RNA Pol II实际上是以这两种主要形态共存的。 那么，激活凋亡的信号，究竟是来自于“在岗工人”(Pol IIO) 的消失，还是“待命专员”(Pol IIA) 的失踪？又或者，仅仅是转录活动（即工作产出）的停止？一场精密的“对时”实验 为了解开这个谜题，研究人员设计了一场精密的“对时”实验。他们使用了多种作用机制和动力学各不相同的转录抑制剂，来处理U2OS细胞，并同时监测三个关键指标的时间变化： 1. Pol IIO的消失速度：代表“在岗工人”下岗的速度。2. 转录活性的丧失速度：通过测量新生RNA的合成速率来评估“工厂产出”下降的速度。3. Pol IIA的消失速度：代表“待命专员”离岗的速度。 同时，他们还精确记录了每种药物诱导细胞死亡的启动时间和速度。如果某个指标的消失速度与细胞死亡的速度高度相关，那么它很可能就是那个神秘的“死亡扳机”。 实验结果令人豁然开朗。研究人员发现，细胞死亡的快慢，与Pol IIO（在岗工人）的消失速度毫无关联。例如，像夫拉平度 (flavopiridol) 这样的药物，能在几分钟内就清除掉所有的Pol IIO，但它诱导的细胞死亡却异常缓慢。同样，细胞死亡的快慢也与转录活性（工厂产出）的丧失速度没有相关性。 然而，当他们将细胞死亡的启动时间与Pol IIA（待命专员）的消失时间进行比较时，一条清晰的线性关系呈现在眼前。无论使用哪种药物，无论药物作用快慢，从Pol IIA水平开始显著下降到细胞开始大规模死亡，中间总是间隔着一个惊人稳定的时间窗口——大约20小时。 这个发现是该研究的第二个核心支点。它有力地表明，细胞感知的并非是转录活动的停止，也不是在岗工作的Pol IIO的消失，而是那个处于非转录状态、低磷酸化的Pol IIA亚型的减少。一旦细胞内的“待命专员”数量低于某个阈值，一个历时约20小时的死亡倒计时便会悄然启动。巧设奇局，从“相关”到“因果”的飞跃 虽然上述实验已经将嫌疑牢牢锁定在Pol IIA的消失上，但这仍然只是“相关性”证据。要真正定案，还需要证明它们之间的“因果”关系。为此，研究人员设计了三个巧妙的“解偶联”(uncoupling) 实验，其核心思想是：能否在保持一个变量不变的情况下，操纵另一个变量，并观察最终结果？第一计：金蝉脱壳——稳住信使，信使仍在 如果细胞死亡真的是因为mRNA降解，那么，假如我们能阻止mRNA的降解，是不是就能挽救细胞？研究人员通过敲除负责mRNA降解的关键蛋白（如NUP93和EXOSC5），成功地“稳住”了细胞内的mRNA库。在这些细胞中，使用雷公藤甲素后，mRNA的降解速度显著减慢。然而，令人失望的是，这些细胞依然以和正常细胞相似的速度走向了死亡。 这个结果再次宣告了“mRNA耗竭”假说的破产。死亡的根源，显然与下游的信使分子无关。第二计：瞒天过海——保住“闲人”，引擎仍在 既然Pol IIA的消失是关键，那么，我们能否在抑制转录的同时，设法保住细胞内的Pol IIA蛋白呢？研究人员发现，雷公藤甲素诱导Pol IIA降解，需要一个叫做CDK7的激酶的帮助。于是，他们想到了一个绝妙的组合：同时使用雷公藤甲素和CDK7的抑制剂THZ1。 这个组合拳的效果是：THZ1阻止了Pol IIA的降解，而雷公藤甲素和THZ1共同确保了转录活动被彻底抑制。此时，细胞处于一种奇特的状态：转录已经停止，但“待命”的Pol IIA蛋白却安然无恙。 结果正如预期，细胞的死亡被显著抑制了！这个实验有力地证明，只要Pol IIA蛋白的物理实体存在，即使它不发挥转写功能，也能起到抑制细胞凋亡的“护身符”作用。第三计：偷天换日——“僵尸”聚合酶的救赎 这是最具说服力，也最为巧妙的一个实验。研究人员构建了一个“开关”系统。他们先在细胞中引入一个经过改造的Rpb1基因，这个基因有两个关键特征：第一，它编码的Rpb1蛋白完全没有CTD结构域，因此是一个彻头彻尾的“功能残废”，无法进行任何转录；第二，它带有一个特殊的突变，使得它对α-鹅膏蕈碱具有抗性。 接下来，他们先用药物诱导这个“僵尸”Rpb1蛋白的表达，然后再用α-鹅膏蕈碱处理细胞。α-鹅膏蕈碱会高效地降解细胞内源的、正常的RNA Pol II，但对这个外源的“僵尸”聚合酶却无可奈何。 此时，细胞再次进入一个极端状态：所有具备转录功能的聚合酶都被清除了，转录活动完全停止。细胞内唯一剩下的，是一堆不具备任何转录功能的、“僵尸”一般的Pol IIA蛋白。 最终的审判时刻到来了：这些细胞奇迹般地活了下来！ 这个实验的结果堪称“实锤”，证明了，激活凋亡的信号，并非来自于转录功能的丧失，而是来自于Pol IIA这个蛋白质本身的物理消失。Pol IIA就像一个安全系统的关键传感器，它的存在本身就在告诉细胞“一切正常”。一旦这个传感器消失，无论系统是否还在运转，警报都会被拉响。追踪信号，从细胞核到线粒体的死亡接力 现在，已经确定了“死亡扳机”是Pol IIA的消失。那么，这个发生在细胞核内的事件，是如何将信号传递到遥远的线粒体，最终启动凋亡的呢？为了找到这条信号通路中的关键成员，研究人员动用了强大的“海选”技术——全基因组CRISPR筛选。 他们构建了一个细胞库，其中每个细胞都敲除了一种特定的基因。然后用雷公藤甲素处理这个细胞库，看看敲除哪个基因能够让细胞“豁免”死亡。“一号信使”PTBP1浮出水面 筛选结果毫不意外地命中了所有已知的凋亡通路核心成员，如BAX、BAK、APAF1等，这证明了筛选系统的可靠性。但令人振奋的是，在所有“救世主”基因中，效果最显著、排名最靠前的，却是一个意料之外的角色——PTBP1。 PTBP1是一种RNA结合蛋白，通常在细胞核内发挥调节剪接等功能。研究人员验证发现，敲除PTBP1的细胞，在面对雷公藤甲素或α-鹅膏蕈碱时，表现出了极强的抵抗力，其生存能力堪比BAX/BAK DKO细胞。 那么，PTBP1是如何在这条通路中扮演角色的呢？通过免疫共沉淀实验，研究人员发现，在正常细胞中，PTBP1会与低磷酸化的Pol IIA紧密结合。这就像PTBP1被Pol IIA“锚定”在了细胞核内。 而当使用转录抑制剂导致Pol IIA被降解后，失去了“锚”的PTBP1便会从细胞核中“解放”出来，发生一场从核到质的“大迁徙”。更有趣的是，在那个能表达“僵尸”聚合酶的细胞中，由于“僵尸”Pol IIA的存在，PTBP1被重新锚定，无法进入细胞质，细胞也因此得以存活。 至此，信号通路的第一步被描绘清晰：Pol IIA的消失，导致了与其结合的PTBP1被释放，并从细胞核转移到细胞质。 PTBP1，就是感知Pol IIA水平的“一号信使”。“终极刺客”BCL2L12的登场 PTBP1进入细胞质后，又会做什么呢？CRISPR筛选的结果中，还潜藏着另一个关键角色——BCL2L12。敲除BCL2L12同样能显著抑制雷公藤甲素诱导的死亡。BCL2L12是Bcl-2蛋白家族的一员，其身份一直有些神秘，既有报道说它能抑制凋亡，也有研究暗示它可能促进死亡。 在这项研究中，研究人员发现BCL2L12扮演了一个不折不扣的“促凋亡刺客”角色。在正常细胞中，BCL2L12和PTBP1一样，也主要位于细胞核内。然而，当Pol IIA消失、PTBP1进入细胞质后，BCL2L12也随之发生了重定位，它会精准地靶向线粒体。 更关键的是，研究人员发现，BCL2L12向线粒体的这场“奔袭”，完全依赖于PTBP1的存在。在敲除了PTBP1的细胞中，即使Pol IIA消失，BCL2L12也无法移动到线粒体，细胞因此幸免于难。这表明，进入细胞质的PTBP1，扮演了“向导”的角色，引导着BCL2L12找到它的最终目的地——线粒体。 一旦到达线粒体，BCL2L12就会利用其一个类似BH3结构域的“死亡结构域”，像一把钥匙一样，激活BAX和BAK，在线粒体膜上打孔，最终完成致命一击。 至此，一条完整、全新的死亡信号通路被完整地描绘了出来。研究人员将其命名为“Pol II降解依赖的凋亡反应” (Pol II Degradation-dependent Apoptotic Response, PDAR)。其核心链条为： Pol IIA 蛋白水平下降 → PTBP1 从细胞核释放至细胞质 → PTBP1 依赖的 BCL2L12 从细胞核易位至线粒体 → BCL2L12 激活 BAX/BAK → 细胞凋亡重铸“利剑”，经典抗癌药的“隐藏款”杀招 这一基础生物学领域的重大发现，是否仅仅停留在理论层面？它对我们理解和治疗疾病，尤其是癌症，有何启示？研究人员敏锐地意识到了这一点，并将目光投向了临床上广泛使用的化疗药物。 他们创建了一个“PDAR指纹”评分系统，即“Pol II降解剂相似度”(Pol II Degrader Similarity, PDS) 评分。一个药物的PDS分越高，就意味着它的杀伤作用越依赖于PDAR通路（即越依赖于PTBP1、BCL2L12和BAX/BAK）。老药新解：一场大规模的“身份甄别” 研究团队测试了涵盖16个类别的46种常用抗癌药物。结果令人大开眼界。许多我们传统上不认为是转录抑制剂的药物，在特定的浓度下，却表现出极高的PDS分。 例如，大名鼎鼎的铂类化疗药顺铂 (cisplatin)，其经典机制被认为是造成DNA损伤。然而，研究数据显示，在所有能引起细胞显著死亡的浓度下，顺铂都表现出强烈的PDAR依赖性。研究人员进一步验证发现，顺铂确实能够导致细胞内Pol IIA水平的下降和PTBP1的胞质易位。这表明，顺铂的杀癌威力，很可能部分源于它启动了PDAR这条致命的“隐藏款”通路。 另一个有趣的例子是细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂，如阿贝西利 (abemaciclib)。在1µM的浓度下，它表现出PDAR依赖性，并能有效降低Pol IIA水平；然而，当浓度提高到10倍时，它的PDAR依赖性消失了，也不再影响Pol IIA。这种复杂的剂量依赖性行为，提示我们药物的作用机制远比想象的要微妙和动态。 这些发现意义重大。它不仅为我们理解这些“老药”为何有效提供了全新的视角，也可能解释了为什么有些患者对它们敏感而另一些则耐药。或许，肿瘤细胞内PDAR通路的完整性，例如PTBP1或BCL2L12的表达水平，可以成为预测这些药物疗效的全新生物标志物 (biomarker)。为何细胞要给自己埋下这颗“地雷”？ 行文至此，我们已经完整地剖析了PDAR这条精密的死亡通路。但一个终极问题油然而生：细胞为什么要演化出这样一种“自杀”机制？仅仅因为转录机器的“待命专员”不见了，就要判处整个细胞死刑，这是否太过“小题大做”？ 或许，这恰恰是细胞为了维护多细胞生物体整体利益而做出的深思熟虑的决定。RNA Pol II是细胞内最核心、最基础的机器之一。Pol IIA作为其储备库和非活性形式，其水平的稳定，是整个转录系统健康运转的基石。 当Pol IIA的水平异常下降，这可能不是一个孤立事件，而是冰山一角。它可能预示着整个蛋白质稳态网络的崩溃，或是DNA损伤修复机制的严重失灵——这些都是可能导致细胞癌变的重大危机。与其坐视一个潜在的“问题细胞”演变成威胁整个机体的“叛军”，不如在危机萌芽之初，就果断启动自毁程序，进行一次“预防性清除”。 从这个角度看，PDAR通路并非一个简单的故障应对程序，而是细胞为自身设下的一道深刻的“生存哲学”防线。它体现了生命在面对潜在灾难时，那种“宁为玉碎，不为瓦全”的决绝与智慧。 这项研究照亮了细胞死亡调控领域一个被长期忽视的角落。它不仅为基础科研工作者提供了一个充满机遇的新大陆，也为临床医生和药物研发人员指明了新的方向。未来，通过更深入地理解和操纵PDAR通路，我们或许能够设计出更精准、更高效的抗癌疗法，让那些致命的“失业”信号，成为我们手中对付癌细胞的又一柄利剑。而生命，也将在我们对这些基本法则的不断探索中，展现出其愈发深邃和迷人的魅力。 参考文献 Harper NW, Birdsall GA, Honeywell ME, Ward KM, Pai AA, Lee MJ. RNA Pol II inhibition activates cell death independently from the loss of transcription. Cell. 2025 Aug 14:S0092-8674(25)00856-6. doi: 10.1016/j.cell.2025.07.034. Epub ahead of print. PMID: 40818455. 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ 往期热文： Nature | “为母则刚”的科学：是什么让饥饿的母亲仍将孩子放在第一位？ Science | 先吃饭，再进化：餐桌上的一个“小小”改变，如何驱动了人类演化的百万年进程？ Nature | 最好的防守是“进攻”自己？研究揭示惊人发现：攻击自身免疫信号，竟能引爆抗癌疗法威力 Cell | 演化的“加速器”，癌症的“催化剂”：揭秘转录因子一体两面的遗传功能 Nature | 告别“标准版”人类：泛基因组时代开启，精准医疗迎来新基石 Nature | 细胞疗法终于学会复杂逻辑：解锁“与非门”，让药物只攻击特定细胞