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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 药物临床试验的设计创新和技术创新 来源 《复旦学报(医学版)》2025年 作者 熊海燕，罗剑锋，王伟炳 复旦大学公共卫生学院流行病学教研室-公共卫生安全教育部重点实验室；复旦大学公共卫生学院生物统计学教研室 摘要 药物临床试验是评估药物有效性和安全性的关键实验流行病学研究方法。本文介绍了药物临床试验设计创新的类型和设计思路，为相关研究提供方法学参考。适应性设计是一类复杂创新型临床试验设计方法，依据适应性的目的可以分为：成组序贯设计，样本量重估计，无缝试验，富集设计、主方案设计（篮式试验、伞式试验、平台试验等）。适应性设计具备更大的调整灵活性，在一定程度上克服了常规临床试验的缺点，进而提高研究结果的有效性和论证强度。药物临床试验的设计创新与重塑将为实现精准医学目标提供更有力的循证证据。 关键词 药物临床试验；适应性设计；主方案设计；人工智能 _ 正文 _ 临床试验是临床研究中最重要的步骤之一，通常用来评价疾病治疗措施、干预措施的效果，其发展史可追溯到1747年James Lind的坏血病研究，并已成为医学领域证据生成的金标准。常规临床试验设计遵循的基本原则是随机、对照、盲法、重复，常见类型有平行设计、交叉设计、序贯设计、析因设计。理想情况下，治疗药物或干预措施须通过设计精良的随机对照试验测试方能进入下一步应用。但传统的临床试验设计具有局限性，包括设计和实施复杂、外推性受限、效率低下、盲法不易实现等[1]。 随着科学研究的发展，基因组学、蛋白质组学、代谢组学、病毒学以及大数据科学、计算生物学和人工智能的技术进步，人类对基础性疾病的病理生理学过程有了更好的理解。但是，医学领域里从实验室到床边的转化速度仍然落后，传统的临床研究已经无法满足新型药物和治疗技术研发的新需求：高效率、高质量的证据[2]。随着恶性肿瘤患病率的增加，抗肿瘤药物成为全球新药研发的热点，肿瘤药物临床试验方案设计较为复杂，传统设计在显著增加成本的情况下，并未提高试验效率及成功率。同时，肿瘤治疗已经从过去相对单一粗放式的放化疗，逐步向基于生物标志物的靶向治疗和免疫治疗共发展[3]。基因组学（用于识别分子改变）的进步、治疗方法的发现和快速临床转化，肿瘤学领域比任何其他领域都更能引领这些技术进步，走向精准肿瘤学时代。因此，药物临床试验方案设计创新具备急迫性和可行性，能更好地解决临床研究设计的困境，并为加快药物研发提供了新的机会[4-5]。本文主要介绍药物临床试验设计创新的类型和设计思路，为相关研究提供方法学参考。 增加试验灵活性的设计 主要是适应性设计（adaptive design）中的成组序贯设计、样本量重估计、无缝试验、富集设计。适应性设计是按照预先设定的研究计划，在期中分析时使用试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计。适应性设计的核心在于适应性地选择设计参数或设计元素，这种选择取决于研究目标、研究设计和分析方法。与经典设计相比，适应设计允许方案设计者在方案中预设可调的元素（样本、对照组等），根据试验中获取的数据（包括研究自身的数据和外部数据）作为新信息来确定这些可调元素在本试验中的最终值。近年来，国内外药品评审和监管政策[6-9]的支持引导及方法学的不断成熟，使得适应性设计在临床研究中越来越被认可和应用，其实施也取得了实质性进展，从而大大改善了随机对照试验的灵活性。常规临床试验设计依据的前期探索性研究结果往往数据有限，且可能存在偏差，而适应性设计允许通过研究过程中获取的各类信息，对后续试验进行调整，尽可能使受试者最大程度获益，缩短了研发的流程，最终提高临床试验的效率和成功率[10-13]。依据适应性的目的分类，常用的适应性设计包括：成组序贯设计、样本量重估计、无缝试验、富集设计、主方案设计等。 成组序贯设计 成组序贯设计（group sequential design）是每间隔一定的时间或一定比例的样本量后，对已完成试验的所有受试者进行期中分析，依据每一次期中分析的结果做出后续试验决策，以判断试验是否可以提前得到有效或无效结论[14-15]。成组序贯设计将多次假设检验的思想纳入到试验设计中，研究可在期中分析时根据事先设定的规则提前得出结论，提高效率且更符合伦理。一项关于急性脑出血降压治疗的国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，运用成组序贯设计，最终在完成第3次期中分析后因检验效能低于预设值而决定停止试验[16]。 样本量重估计 样本量重估计（sample size re estimation）是指预先设定，利用累积的试验数据重新计算样本量，增强研究效力，以保证最终的统计检验能达到预先设定的目标或修改后的目标。样本量重估计的设计目的是为了解决初始样本量计算基于历史或参考数据，各种因信息不够充分而导致的样本量估算不够准确的问题。比如一项关于乳腺癌无病生存期的随访研究，运用样本量重估计方法后，发现其在估计对照组失败概率方面具有很好的效用[17]。 无缝试验 无缝试验（seamless trial）是指将两个试验无缝连接，在前期试验结束时做适应性剂量选择，并将所选剂量用于后期试验。相比常规独立的探索性和确证性研究，适应性无缝剂量选择可缩短试验间隔、减少总样本量、提高试验效率。如Uozumi等[18]的研究模拟了无缝Ⅰ/Ⅱ期设计，在期中分析时用药效学评价疗效，实现了更有效的设计，节约了时间、成本及样本量。在肿瘤临床研究中，无缝Ⅱ/Ⅲ期设计是一种可行且合适的方法，根据研究终点具有不同的设计子类别。 富集设计 富集设计（enrichment design）是指通过分析期中结果，依据预先设定的标准对试验人群亚组进行适应性调整，以确定试验后续阶段的目标人群，试验的最终分析目标可能是全人群、仅亚群，或者包括全人群和亚群，因此可以相对兼顾扩大至全人群以及亚组取得阳性结果的机会[19]。在新药临床试验中，对一种新的药物所适用人群往往缺乏足够的了解，某些药物可能对部分亚组人群有效，若入组全人群，则会导致治疗效应被稀释，进而试验失败，同时也会将大量的受试者暴露在无效的药物中。适应性富集设计在一定程度上克服了上述的问题。富集的方式分为两种：预后型富集和预测型富集。前者入选更有可能观察到终点事件或疾病进展的高风险人群，增加试验的绝对效应，而非相对效应；后者根据疾病特征选择对试验药物最可能有应答的受试者，以提高试验效率。应用富集设计加速了Tazemetostat成为FDA批准的第一个甲基转移酶抑制剂[20]。 此外，在临床试验中融入贝叶斯适应性设计，已被肿瘤学领域和医疗器械领域广泛接受。贝叶斯方法可以解决临床试验领域一些频率统计难以解决的问题，贝叶斯适应性设计试验的主要优点是适应性和灵活性，以及能够为治疗评估提供更全面的、基于概率的推理平台。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 增加试验效率的设计 发达国家和我国的一系列创新监管方法的革新正在使新药研发现代化，也大大提升了研究的效率。具有主方案（master protocols）的临床试验设计是加速肿瘤药和生物药研发的一种现代化方法，也是适应性设计的一种形式，但其在提高试验灵活性的同时，更能提高研究的效率。主方案是指一个整体临床试验方案含有多个子方案：篮式试验（basket trial）、伞式试验（umbrella trial）、平台试验（platform trial）。主方案设计是精准医学背景下率先在肿瘤领域开展的一种高效的临床试验创新设计策略，旨在较短时间内获取高质量证据以回答更多临床问题，使药物的临床评估速度和研发速度更加符合临床需求[2]。 篮式试验 篮式试验常用于同时检验一种药物对于多种具有相同基因突变疾病的临床效果，超越组织学的限制，可对多种疾病类型进行靶向治疗评估，其本质是一种药物对应不同的疾病或疾病亚型。篮式试验因无法选择一个共同的对照组，通常为单臂自身对照研究[21]。在肿瘤学领域的研究中，篮式设计的优点是使得某些非常罕见的肿瘤因为带有相同的基因突变类型而得到了治疗的机会，并已经在特定生物标志物驱动的人群中获得了几种药物的应用批准[22-26]。 伞式试验 与篮式试验相反，伞式试验是针对一种疾病，可同时检验多种药物临床效果的设计。多项干预措施以“伞”的形式，集合了涉及某一疾病及其不同亚型的多项子研究，这种设计可以用于Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验。在肿瘤学领域的研究中，伞式试验通常是在检测特定的生物标志物之前对受试者进行筛选纳入，然后再根据生物标志物的不同分入不同的亚组，开展不同的治疗。BATTLE试验采用适应性分配，将受试者分为厄洛替尼、凡德他尼、厄洛替尼加贝沙罗汀或索拉非尼组，通过“实时”活组织检查并验证其可行性，推动了制定个性化肺癌治疗方案的实质性进展[27]（图1）。 平台试验 平台试验则同时检验多种药物对于多种疾病（或某一疾病不同亚型）的临床效果，用于评估多种治疗方法或治疗方法间不同组合的研究。其设计目的是在相同的主方案研究背景下，提供开放性的研究平台，支持多种治疗药物或方案根据一定的决策算法进入或退出平台，原则上允许平台试验永久进行。对于患者，可依据疾病特征获得精准治疗、获得更大的入组机会，同时共用对照组的设置也可提高试验效率。平台研究已应用于I SPY2试验和基于血浆的晚期乳腺癌分子谱分析告知治疗选择等研究[28-30]。 新技术用于临床试验的创新 未来临床试验的成功需要结合科学发展的新成果、新模式，如人工智能临床试验研究的融合、数字化终点等，对所有可用数据进行深度挖掘与整合，从根本上改变试验的设计、实施、监测、调整、报告和管理方式，向更加以患者为中心和直观的证据生成系统转变。方法学的进步和基于人工智能的整合数据分析将为实现下一代“深度”循证医学和个性化医疗的目标提供深刻的证据[31-34]。人工智能驱动的技术有可能改变临床试验过程的每个阶段。如人工智能技术在收集、组织和分析临床试验产生的越来越多的数据（包括失败的数据）方面具有无与伦比的潜力，可以提取有意义的信息模式来帮助设计。人工智能算法可以通过自动化数据捕获、数字化标准临床评估以及跨系统共享数据来帮助监测和管理患者。它与可穿戴技术相结合，可以实现对患者的持续监测和对治疗安全性和有效性的实时洞察，同时预测退出风险，从而提高参与度和保留率。试验会产生大量的运营数据，但功能数据孤岛和不同的系统可能会阻碍技术平台全面了解其在多个全球站点的临床试验组合。在开放数据标准支持的共享分析平台上整合所有数据（无论来源如何），可以促进协作和集成，并提供跨重要指标的见解。然而，人工智能在实际临床试验过程中的应用仍处于早期阶段。与其他医疗保健领域相比，在临床试验的许多方面，目前对数字化的需求先于对人工智能的需求（图2）。 临床试验的适应性设计具备灵活可调性，更能满足目前药物研发的多样性和复杂性需求。精准医学的本质是探索人体内药物、靶点与疾病之间未知的关系。针对某种疾病的分子亚型指导治疗是伞式试验设计的生物学逻辑。探索某个靶点对身体其他部位疾病的治疗潜力，是篮式试验设计的底层逻辑。开放性的动态理念是平台试验设计的核心。除了以上提到的单个适应性设计，多重适应性设计也是目前药物临床试验的趋势，也即在一项研究中运用多个适应性设计类型，通过方法的组合更好地实现研究目标。总之，适应性设计将为医药发展提供更好的循证研究证据。 临床试验新设计有效性的考量 适应性设计在解决更多更复杂的临床问题与需求时，也可能在实际操作过程中引发一些难点和问题：随机分配组间不均衡、统计分析难度大、选择偏倚及技术操作风险等。这就需要研究者在实际运用中采取规范、谨慎的科学态度进行综合评估与考量：（1）遵循良好的前瞻性适应性设计原则，适应性设计的细节应体现在方案里，实施中保持试验的完整性和有效性；（2）期中分析时，确保分析时的样本量足以做出适应性决定，估计处理效应时明确评估要点和科学性；（3）把控适应性设计的灵活性，评估并控制Ⅰ类错误率，提高研究效力。 主方案中的设计考量点包括：（1）共用对照组。在同时评估针对单一疾病的多种药物的试验中，可以共用对照组（应用目标人群目前的治疗标准）。应在试验药物和共用对照之间开展比较分析，而不是在实验性治疗组之间开展。（2）添加和停止治疗组。主方案和统计分析计划应根据预先指定的期中分析或外部新数据的结果描述添加、扩展或中止治疗组的条件。（3）生物标志物开发。评估生物标志物定义的人群的主方案应解释为何使用的生物标志物是合适的，并采用经过分析验证的体外诊断测试。 作者贡献 熊海燕　论文撰写。罗剑锋论文修订。王伟炳　课题构思和设计，获取资助，论文修订。 参考文献 详见《复旦学报(医学版)》2025年 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

点击蓝字 关注我们 引用本文：刘亚岚, 陈鹏, 刘新福. EGFR-TKIs耐药继发MET基因扩增肺鳞癌1例报告并文献复习[J]. 中国肺癌杂志, 2024, 27(11): 878-884. 本文受湖南省自然科学基金项目（No.2024JJ7469）资助 作者单位：422000 邵阳，湖南省邵阳市中心医院肿瘤内科（刘亚岚，刘新福）；300060 天津，天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科，国家肿瘤临床医学研究中心（刘亚岚，陈鹏）（通信作者：刘新福，E-mail: 4194478@qq.com） 【摘要】 肺腺癌患者目前已常规开展表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的基因检测，而部分小样本的不吸烟的女性肺鳞癌患者也有EGFR突变的可能，肺癌靶向治疗的快速发展为这一类患者增加了靶向治疗的机会。然而肺鳞癌患者行靶向治疗期间出现耐药是影响后续治疗的重要因素。靶向治疗获得性耐药有多种机制，间充质细胞上皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）信号通路的改变是其中常见的耐药机制之一。目前，一些MET的选择性酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）已获批用于伴MET基因14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌，如谷美替尼、塞沃替尼、特泊替尼、卡马替尼等，而针对继发MET基因扩增的药物尚处于临床试验阶段。本文通过回顾性分析1例EGFR-TKIs耐药继发MET基因扩增女性肺鳞癌患者的临床资料，并复习相关文献，探讨如何优选具有EGFR突变的肺鳞癌患者的治疗方案，为该类患者的诊疗提供临床借鉴及参考。 【关键词】 肺肿瘤；EGFR-TKIs；MET；肺鳞癌 2024年4月国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）公布了全球各地区在2022年的癌症统计数据[1]，肺癌的发病率及死亡率仍居全球癌症前列。随着对肺癌致病机制研究的不断深入，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中的驱动基因如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、间充质细胞上皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）、肉瘤致癌因子（ROS proto-oncogene 1, ROS1）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）、v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体（v- Raf murine sarcoma viral oncogene homolog, BRAF）、神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase, NTRK）及大鼠肉瘤癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS）等相继被发现[2]。相关靶向药物的研发及上市应用为NSCLC的治疗带来了曙光，尤其是EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）和ALK-TKIs的使用让一部分晚期肺癌患者达到“去化疗”状态，明显改善了他们的生活质量[3]。不同于晚期肺腺癌有诸多驱动基因指导靶向治疗，肺鳞癌患者的治疗手段有限，化疗仍属于一线治疗方案的基石。对于部分老年肺鳞癌且抗拒化疗的患者，若基因检测能发现敏感突变，应用靶向药物治疗也是一种可选策略。目前已有临床研究[4]对于EGFR-TKIs耐药后的靶向药物进行探索，也为获得性耐药患者提供了一些治疗机会。本文在获得患者家属知情同意下，报道2024年3月邵阳市中心医院收治的1例EGFR-TKIs耐药继发MET基因扩增的女性肺鳞癌病例的临床资料，并复习相关文献资料，为此类患者的临床诊疗及用药筛选提供新思路。 01 病例资料 患者，女，72岁，身高156 cm，体重45 kg，因“确诊左肺鳞癌1年9个月，左侧胸背部疼痛半月”于2024年3月20日就诊于湖南省邵阳市中心医院肿瘤内科。既往无基础疾病及恶性肿瘤家族史，无吸烟饮酒史。患者自诉2022年6月因发现左肺占位于长沙某上级医院就诊，6月18日正电子发射型计算机断层显像（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）显示，左肺上叶软组织结节伴瘤周结节，代谢局限性增高，考虑肺癌可能性大，最大肿块测量约70 mm×69 mm；右肺结节，左侧肺门、纵隔多发淋巴结代谢局限性增高，考虑为肺恶性肿瘤转移所致，需结合病理检查。完善支气管镜结果显示：（左上叶上部）非角化型鳞癌（图1），免疫组化结果：甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）（-），新天冬氨酸蛋白酶A（new aspartic proteinase, NapsinA）（-），细胞程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）（E1L3N）肿瘤细胞阳性比例评分（tumor proportion score, TPS）<1%，细胞角蛋白（cytokeratin, CK）5/6（+），CK7（+），P40（+）。初诊分期为cT3N2M1a IVA期，原发肿瘤体积较大并肺内、纵隔淋巴结转移，经胸外科医师会诊评估无手术指征，该院肿瘤科医生建议以化疗为主的内科综合治疗。患者家属考虑其高龄担心无法耐受副反应，故拒绝行全身化疗，要求完善基因检测寻找靶向药物。患者在该院病理科行肺癌EGFR/ALK/ROS1/MET/RET/BRAF/NTRK基因检测示：EGFR第21号外显子错义突变p.L858R，丰度81.82%，其余各项基因检测均为阴性（表1）。由于存在敏感基因突变，故患者从2022年6月下旬开始口服奥希替尼（80 mg）每日一次进行靶向治疗，每隔2-3个月在当地医院复查提示病情好转，自诉原发肿瘤最小达到35 mm×30 mm，疗效评估为部分缓解（partial remission, PR）。2023年1月下旬患者无诱因出现左侧胸背疼痛不适，数字评分量表（numeric rating scale, NRS）评分为3分，活动后明显，无明显胸闷气促，无恶心呕吐，无腹胀腹痛等。2023年2月1日患者来我院门诊完善胸部+上腹部CT检查显示：（1）左肺上叶占位灶，考虑周围型肺癌伴纵隔淋巴结转移，请结合临床；（2）右肺多发小结节，转移可能；（3）肝左右交界区血管瘤，肝多发囊肿。CT报告测量肿块大小约63 mm×49 mm，根据实体肿瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版，提示病情进展（progressive disease, PD）。患者入院后于2023年2月17日行经皮肺穿刺活检，病理结果为（左肺穿刺活检）非角化型腺样鳞癌（图2）。免疫组化结果：CK5/6（+），P40（+），CK7（+），TTF-1（-），NapsinA（-），突触素（synaptonin, Syn）（-），嗜铬粒蛋白A（chromogranin A, CgA）（-），EGFR（+），肿瘤增殖标志物Ki-67（marker of proliferation Ki-67, Ki-67）（+70%）。进一步完善肺癌驱动基因检测结果为EGFR第21号外显子错义突变p.L858R（丰度92.02%）合并MET高水平扩增（拷贝数=11）（表1）。家属慎重考虑后仍拒绝全身化疗，2023年3月2日开始口服奥希替尼（80 mg）每日一次联合赛沃替尼（300 mg）每日一次进行靶向治疗，期间于门诊定期复查提示肿瘤持续缩小，疗效评估为PR（图3）。因患者再次出现左侧胸背疼痛于2024年3月20日入我院就诊，行羟考酮缓释片止痛等对症处理后好转出院，期间未停止口服靶向药物。该患者一线服用奥希替尼的无进展生存期（progression-free survival, PFS）为9个月，二线服用奥希替尼联合赛沃替尼的PFS达到12个月。在口服奥希替尼联合赛沃替尼期间，患者每隔2-3个月监测血常规、血脂及肝肾功能未见明显异常，仅出现轻度的食欲减退及口腔黏膜炎，不影响日常生活，至患者末次复查（2024年1月8日）时均未发现靶向药物所致的心肺功能异常。根据最新随访结果，患者因“双肺肺炎”（图4）致反复发热（体温最高39.8℃）、低氧血症在当地医院救治无效于2024年4月18日病逝，总生存期（overall survival, OS）为21个月。结合病史考虑患者死因为感染因素所致的急性呼吸衰竭可能性较大。 02 讨论 2 .1 分子靶向治疗在EGFR突变肺鳞癌中的研究进展 2023年发布的中华医学会肺癌临床诊疗指南指出，由于肿瘤的异质性，经过小标本活检诊断的肺鳞癌可能存在未被检测到的混合腺癌成分。因此对于不吸烟、经小标本活检诊断或混合腺癌成分的肺鳞癌患者，建议进行EGFR基因检测[5]。早在2019年，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南就进行了更新：增加并限定不吸烟、经小标本活检诊断鳞癌或混合腺癌成分的患者进行EGFR突变、ALK融合及ROS1融合检测（2A类证据），作为II级推荐[6]。该例女性肺鳞癌患者在初诊时病理结果为非角化型鳞癌，在EGFR-TKIs耐药后再次活检结果为非角化型腺样鳞癌，虽然病理性质未出现转化，但由于患者为亚裔女性，无吸烟史，检测采用的是小样本活检标本，不排除大体肿瘤中混杂腺癌成分，这也可能是患者首次基因检测出现敏感驱动基因突变的原因之一。 相比亚裔不吸烟女性肺腺癌有高达50%的EGFR突变率，EGFR在肺鳞癌中的突变率则很低。Sun等[7]的研究中报道了1359例肺鳞癌患者中仅有94例患者检测出EGFR突变，阳性率仅为6.9%。除了常见的敏感突变外，这些患者中还检测出一种特殊的突变类型，即EGFR III型突变体，其发生概率为5.0%-8.0%，这类患者使用靶向药物治疗的生存获益远不如敏感突变的患者。4项关于靶向治疗EGFR突变的非腺癌患者疗效的研究[8-11]显示，靶向药物对EGFR突变肺鳞癌患者的疗效比肺腺癌要差，有效率为26.7%-38.0%，中位PFS为3.1-3.98个月；一项包含269例EGFR敏感突变腺癌患者的研究[12]显示，靶向治疗有效率为77.7%，中位PFS为11.27个月。总体而言，肺鳞癌EGFR突变型的总反应率要高于野生型，分别为25%和9.1%。LUX- Lung 8研究[13]结果显示，在既往接受过一线化疗的非选择性的鳞癌患者中，二线治疗使用阿法替尼对比厄洛替尼其OS分别为7.9和6.8个月，风险比为0.81［95%可信区间（confidence interval, CI）：0.69-0.95，P=0.0077］，PFS分别为2.6和1.9个月，风险比为0.81（95%CI: 0.69-0.96, P=0.0103），阿法替尼较厄洛替尼组生存期有明显提高，具有统计学差异。基于该项研究结果，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）于2017年2月批准阿法替尼二线治疗晚期非选择性肺鳞癌患者[14]。在不同的回顾性研究中EGFR-TKIs对肺鳞癌的疗效有所差异，这可能与研究纳入样本量、基因检测方法、靶向药物的选择和患者的临床基本特征密切相关。肺鳞癌患者在一线EGFR-TKIs治疗耐药后，仍可考虑行二次活检明确耐药原因，如出现继发突变且患者无法耐受化疗副反应，有条件者可选择相应靶点的药物进一步治疗。在二线靶向治疗过程中需要定期监测药物不良反应及评估疗效，一旦出现病情快速进展则及时调整治疗方案，排除禁忌首选含铂双药化疗。由于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在肺癌治疗中的迅速发展，在未经选择的晚期肺鳞癌或野生型肺鳞癌患者中更多采用免疫或免疫联合化疗作为首选治疗方案[15]，若检测属于EGFR野生型患者，也不能从EGFR-TKIs中获益。 2.2 EGFR突变合并MET扩增的研究进展  近二十年随着国内外EGFR-TKIs不断上市，第一代、二代及三代EGFR-TKIs均得到CSCO指南的一致推荐，但不同药物的作用机制略有差异[16]。第一代EGFR-TKIs如吉非替尼能可逆地与EGFR结合，阻断细胞内的信号传导。第二代EGFR-TKIs如阿法替尼能作用于多个靶点，与EGFR的结合是不可逆的，使所有肿瘤细胞表达人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor, HER）家族同源或异二聚体信号传导受抑制。相比较于前两代药物，第三代EGFR-TKIs如奥希替尼可以选择性抑制EGFR突变，对于第20号外显子T790M突变患者仍有效果，且副作用小于第二代药物，已成为目前指南及专家共识优选的药物[17]。虽然EGFR-TKIs为晚期NSCLC患者延长了OS，但仍有20%-30%的EGFR突变的患者靶向治疗效果不尽人意，甚至有部分患者在治疗初期就出现快速进展，机制之一为合并原发或继发驱动基因改变[18]。作为原发驱动基因，EGFR-TKIs耐药合并MET扩增在初治患者中的发生率为1%-5%；作为继发驱动基因，在第一、二代EGFR-TKIs耐药后的发生率为4%-22%，在第三代EGFR-TKIs耐药后的发生率为15%-30%；作为共同驱动基因，在EGFR阳性初治患者中的发生率为2%-10%[19]。EGFR突变与MET基因扩增/过表达的共存降低了对EGFR-TKIs的敏感性，这可能是导致一线EGFR-TKIs单药治疗产生原发性耐药的关键。同时存在的原发性MET基因扩增和/或过表达与EGFR-TKIs单药治疗的进展时间缩短有关。临床研究[20]也表明，存在MET基因扩增/过表达的EGFR突变晚期NSCLC患者，在接受一线EGFR-TKIs单药治疗时临床疗效较差。临床医生可根据患者的经济条件、体力状况评分及病情进展情况选择合适的治疗模式，对于疾病进展迅速、体力状况较好的患者一线优选化疗以快速控制病情；而对于无法耐受化疗、病情发展相对缓慢或基础疾病较多的高龄患者，一线可尝试选择TKIs靶向治疗。不同研究对于定义MET扩增的阈值略有差异，有文献报道[21]可选择MET基因拷贝数与该基因所在的第7号染色体着丝粒（centromeric probe for chromosome 7, CEP7）的比值进行判读：MET/CEP7<1.8为阴性；1.8-2.2为低表达；2.2-5.0为中表达；≥5.0为高表达。一般而言，MET扩增程度越高，合并其他突变比例越低，驱动性越高。故对于继发MET高水平扩增的肺癌患者，可能会成为靶向联合治疗的优势人群。 在2024年9月7日至10日举办的世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC）上，广东省人民医院杨衿记教授报告了CTONG 2008（FLOWERS）（摘要号：PL04.07）的主要研究结果[22]。这是一项探索奥希替尼联合赛沃替尼（一种高选择性MET抑制剂）作为一线治疗在EGFR突变且MET异常的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性的研究。该研究共纳入44例患者中存在EGFR敏感突变和MET异常（包括MET扩增和/或MET过表达），其中23例接受奥希替尼单药治疗，21例接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗。中位随访时间为8.2个月，奥希替尼单药治疗组中位PFS为9.3个月，奥希替尼联合赛沃替尼治疗组中位PFS为19.6个月（为单药组的2倍以上），为今后EGFR突变合并原发MET扩增的肺癌患者的治疗选择提供了依据。 在EGFR突变继发MET扩增研究领域，TATTON研究[23]也为我们带来了鼓舞人心的数据。这是一项旨在评估赛沃替尼（600 mg/300 mg口服，每日一次）联合奥希替尼（80 mg口服，每日一次）治疗既往接受过EGFR-TKIs治疗的EGFR突变阳性且MET扩增的晚期NSCLC患者的初步有效性和安全性的研究。研究结果显示耐药后患者接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗后可再获得5-12个月的获益，特别是MET拷贝数≥10的患者获益更为显著。本例患者MET拷贝数达到11，属于MET抑制剂优势治疗人群，这可能也是患者接受赛沃替尼治疗后再次获得持续获益的原因。此外，在SAVANNAH II期研究[24]中，赛沃替尼联合奥希替尼治疗的初步分析结果显示免疫组化（immunohistochemistry, IHC）90+和/或荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）10+患者具有更佳获益，中位PFS为7.1个月，再次证实MET-TKIs在克服EGFR-TKIs耐药中的重要地位。 综上所述，EGFR-TKIs在肺鳞癌患者中的疗效不如肺腺癌患者，往往在短时间内出现病情进展，故多数仍以含铂类药物为基础的化疗作为首选方案。不过具有某些特定因素的患者仍可从EGFR-TKIs治疗中获益，如亚裔女性、病理含腺癌成分、活检为小样本、无吸烟史等，这表明患者的临床特征对疗效存在影响，也为一部分无法耐受标准治疗方案的患者带来生存获益。EGFR-TKIs耐药后合并继发MET扩增目前指南中并无标准治疗方案，许多针对MET扩增的靶向药物如赛沃替尼、特泊替尼、谷美替尼等与第三代EGFR-TKIs联合应用的个体化治疗在临床中已取得一定疗效，且国内外正在开展多项临床试验进行疗效及安全性评价，期待研究结果能提供高级别的循证学依据，为这类肺癌患者带来新的生存希望。 参考文献 1 Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. 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