解决方案 | 临床衰退减缓35%，礼来单抗上市在即！彩科生物 阿尔茨海默症全套解决方案“单抗药物筛选和AD早筛早诊”重点了解！

2023-05-10

临床2期突破性疗法上市批准加速审批临床结果

5月3日，礼来公司表示：新的阿尔茨海默病药物Donanemab可使疾病的早期阶段减缓 35%！同时公司表示，将在 6 月底之前向FDA提交申请，寻求批准销售。（图片来源：礼来公司官网）阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，缩写：AD），俗称老年痴呆，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退化性疾病，而淀粉样蛋白沉积是患者大脑的标志性特征，靶向淀粉样蛋白是阿尔茨海默病新药研发的重要方向之一，Donanemab是靶向β淀粉样蛋白亚型N3pG的单克隆抗体，通过与阿尔茨海默病大脑中的β淀粉样蛋白结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白沉积的清除。21年6月，Donanemab获得美国FDA突破性疗法认定。21年3月在NEJM发表的2期临床试验数据显示，Donanemab单抗药物可有效清除患者大脑内的β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积。（图片来源：礼来公司官网）而在今年1月，由于临床人数的原因，FDA拒绝了礼来（Lilly）加速批准 Donanemab 的尝试。而此次公布的TRAILBLAZER-ALZ2 3 期临床试验中，不仅纳入了足够的患者，同时报告了强有力的正面数据，支持Donanemab 用于治疗早期症状性阿尔茨海默病。TRAILBLAZER-ALZ2试验达到了所有主要和次要终点。最令人鼓舞的是该公司报告称：近一半 (47%) 服用 Donanemab 的研究参与者在一年内认知和功能没有下降（相比之下，安慰剂组为 29%）。与安慰剂相比，Donanemab 在主要结果指标上使临床衰退减缓了 35%，并使进行日常生活活动的能力下降减少了 40%。（图片来源：礼来公司官网）实际上早在 2021 年，Biogen 的 Aducanumab 就率先获得美国FDA的批准，但支持该药物的复杂且有争议的数据阻碍了它的商业化。现在，该公司的大部分近期增长都取决于 Aducanumab 的继任者即今年1月获批的Lecanemab， Lecanemab 的关键临床试验数据显示其将AD的进展速度减慢了 27%。尽管 Lecanemab 和 Donanemab 的研究存在重要差异，但大家认为Donanemab更为有效。阿尔茨海默氏症协会首席科学官Maria C. Carrillo博士表示："These are the strongest phase 3 data for an Alzheimer's treatment to date. This further underscores the inflection point we are at for the Alzheimer's field. The progress we've seen in this class of treatments, as well as the diversification of potential new therapies over the past few years, provides hope to those impacted by this devastating disease."在过去的几年时间里，AD药物的失败是家常便饭，AD发病机制的复杂性导致对该病的认识存在差异，可能是导致AD药物研发失败的主要原因。Aβ 被认为在 AD 发病机制中发挥关键作用，它会导致突触损伤和神经变性，从而导致在 AD 中观察到的认知功能障碍。因此，针对 Aβ 的策略可以有效地遏制 AD 的进展，目前抗Aβ药物的作用机制主要包括：减少Aβ产生、阻止Aβ聚集和促进Aβ清除。在过去的几年中，已经研究了许多药物以降低 Aβ 产生和抑制 Aβ 聚集的能力，然而都失败了，导致人们重新考虑 Aβ 是否仍然是一个关键的治疗靶点并值得进一步研究?考虑到 Aβ 积累是 AD 神经退行性过程的主要原因，加速其清除可能会走上正确的道路。因此，免疫疗法成为促进Aβ清除的探索重点，极大地启发了抗Aβ疗法的研究，两种最全面的抗 Aβ 治疗概念是主动免疫和被动免疫，被动疫苗接种直接引入外源性单克隆抗体 (mAb)，而主动疫苗接种使用外源性物质来引导免疫系统产生免疫反应。由于疫苗的低反应性和 T 细胞依赖性不良反应的出现，人们对使用人源化单克隆抗体或多克隆免疫球蛋白促进 Aβ 清除的被动免疫疗法做出了很大努力。信息来源：Vogt, Anne-Cathrine S., et al. International journal of molecular sciences 24.4 (2023): 3895.Bard F 等人于 2000 年在体内测试了第一个 Aβ 抗体，结果表明：外周施用抗 Aβ N 末端的抗体能够诱导小胶质细胞介导的 Aβ 吞噬作用，从而改善 Aβ相关的AD 小鼠模型的病理学之后，针对 N 末端和其他区域（如中区和 C 末端）的 Aβ 抗体在动物模型中测试了它们促进 Aβ 清除和预防认知功能障碍的能力。如今回过头来看， Aducanumab是一种人 IgG1 单克隆抗体，它以扩展构象结合 Aβ 的 N 末端，靶向 Aβ 聚集体，包括可溶性低聚物和不溶性原纤维。Lecanemab也是一种人源化 IgG1 单克隆抗体，优先靶向可溶性聚集 Aβ，并具有跨寡聚体、原纤维和不溶性原纤维的活性。这两款药均已经获批，而表现抢眼的Donanemab也是一种人源化单克隆 IgG1 抗体，可特异性结合 N 末端焦谷氨酸 Aβ 表位，该表位仅存在于沉积的 Aβ 中。Solanezumab是一种人源化单克隆抗体，靶向 Aβ 肽 (Aβ 13-28 )的中域，在今年3月宣布失败。Crenezumab靶向多种形式的 Aβ，包括单体和聚集体，两项 III 期试验 CREAD (NCT02670083) 和 CREAD2 (NCT03114657) 被终止。Gantenerumab靶向 Aβ 原纤维，它包含 Aβ 的 N 末端和中心氨基酸， 2022 年 11 月罗氏和基因泰克宣布了他们的抗淀粉样蛋白抗体gantenerumab的负面顶线结果。在两项 3 期 GRADUATE 试验中，该药物未能减缓 CDR-SB 的认知衰退，从临床结果来看，靶向N端的单抗似乎都取得了不错的成绩。（Aβ 免疫疗法按作用机制、Aβ 结构域靶标和发展进程分类，临床数据截至到2022年3月）图片来源：Song, Chenghuan, et al.Translational Neurodegeneration 11.1 (2022): 18.找到合适的靶向位点，筛出有效的单克隆抗体成为了成败的关键。现有抗体药物发现技术，如：杂交瘤及噬菌体/酵母展示，虽应用广泛但却存在诸多缺点：制备周期长（4-6个月）、杂交瘤细胞融合效率低（电转条件下仅能达到1/5000）、不适合困难靶点（如GPCR蛋白）等。同时，噬菌体/酵母展示技术筛选过程中经常会导致抗体VH/VL错配，从而增加了筛选工作量且需要繁琐的亲和力成熟处理。其他的单B细胞分选技术，因不能在分离单细胞的同时对其抗体表达、抗原结合及功能进行综合评估，存在单克隆性不佳、观测困难、通量低、可塑性差等缺点。彩科生物高通量单细胞光导系统LyTARS™，通过在自主研发的光导芯片微腔中操作和培养单B细胞，在芯片上直接完成单B细胞抗体表达、抗原结合及一些列功能测试，包括Cell-based Assay，阻断/激活Assay，针对各种修饰性抗体进行筛选，稳定3天即可拿到多种功能阳性的命中抗体序列。将抗体药物早期发现时间从4-6个月缩短至1-3个月，大大加快了抗体药物开发进程。通过研发团队积累以及与头部客户合作，通过彩科生物LyTARS™的光导单B细胞抗体发现已积累丰富案例，包括：GPCR的成功筛选，具备阻断功能的单抗筛选等等。下图为案例之一：通过在芯片上进行正向筛选和负向筛选，在仅1天内，就可筛到针对特定修饰位点的抗体。此外我们还尝试了CAR-T嵌合抗原特异性受体的筛选，在1天内，通过多轮次的筛选，包括抗原抗体结合的Binder筛选，基于HEK293的Cell-based的筛选，拿到了61个阳性细胞，通过下游测序后，随机对11个序列进行表达纯化，并通过FACS进行检测，发现均具有Cell binding的阳性。正在进行的临床试验中的 AD 免疫疗法图片来源：Song, Chenghuan, et al.Translational Neurodegeneration 11.1 (2022): 18.上图显示：针对 AD 进展的不同阶段的免疫疗法。目前大多数免疫疗法针对的是 AD 的早期阶段，识别早期患者，进行早期干预，也变得极为有价值。随着药物上市获批的推进，越来越多的患者将受益。截至2019年，中国AD患者超过1300万，全球最多，预计2050年将超过4000万。2020年我国第七次全国人口普查结果显示，全国60岁及以上人口已占全国人口的18.7%，随着老龄化程度进一步加深，AD发病人数持续增加，社会经济负担日益明显，形式愈发严峻。2022年4月，CDE官网显示，礼来 Donanemab注射液在中国的临床试验申请获受理，用于治疗AD，这也给中国患者带来了希望。Donanemab的数据带来了AD药物的拐点，《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识 2021》中指出：随着 AD 新型疾病修饰疗法的发展，无创性、成本更低的基于血液学的生物学标志物的检测是热门研究方向。基于单分子免疫阵列技术（single⁃molecule array）检测的 β⁃淀粉样蛋白 42（amyloid β⁃protein 42，Aβ42）、β⁃淀粉样蛋白 40（amyloid β⁃protein 40，Aβ40）、磷酸化 tau 蛋白（phosphorylated tau，P⁃tau）181 和神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）被证实与脑脊液及 PET 结果具有很好的相关性，有可能替代脑脊液和 PET 检查。目前这些指标都已被纳入 AD 研究标准 ATN 框架中。彩科生物单分子阵列免疫分析仪LyMedivh™ AXL-2000，采用多重单分子阵列技术（MSMA—Multiplexed Single Molecule Array），通过采用样本分割成数以万计的小反应体系再进行酶促反应的信号扩展，在单分子水平下实现超敏的绝对定量检测。同时，彩科生物将提供一系列阿尔茨海默病试剂（Aβ1-42、p-Tau181）解决方案，通过LyMedivh AXL-2000单分子阵列免疫分析仪，在上百例真实AD诊断临床前实验中达到了超过0.9的AUC，能够有效区分正常人和AD患者。About US关于Lychix彩科生物彩科 (苏州) 生物科技有限公司由多位美国海归博士于2018年在苏州生物医药产业园创立，公司以为广大生命科学研究人员提供先进研究工具，挖掘海量高分辨率生命科学数据为目标，以微尺度下多物理场耦合u-MPF(Micro-scaled Multi Physics coupled Force)技术及高端生物芯片设计为核心自主研发生产: 高通量单细胞光导系统、单分子阵列免疫分析仪、试剂等多项高科技产品，在单分子及单细胞水平大大提升了生命科学研究人员对生命认知的分辨率。公司自成立以来已连续完成A1、A2、B轮融资，得到了国内外顶级生物医药投资机构如IDG、君联资本、弘晖资本、国投招商，国际著名生命科学及诊断公司珀金埃尔默 (PerkinElmer) 旗下产业基金PKI的亲睐，多次荣获“2022中国10倍增长潜力医疗企业”“2022未来医疗100强”“中国创新医疗器械榜单Top100”“生命科学工具及服务”价值榜等众多荣誉。