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首款！不限癌种，重磅ADC获FDA加速批准

2024-04-07

研发

抗体药物偶联物临床结果突破性疗法

今日，美国FDA宣布加速批准由第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（AstraZeneca）联合开发的重磅抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）用于治疗不可切除或转移性HER2阳性（免疫组化[IHC] 3+）实体瘤成年患者，这些患者已接受过先前治疗且缺乏满意的替代治疗选项。之前新闻稿指出，Enhertu是首款具有不限癌种适应症的HER2靶向ADC疗法。值得注意的是，这项批准对于罹患HER2阳性罕见癌症的患者尤为重要，因为专门针对这些患者进行临床试验的机会较为有限。

这次批准主要基于在192名经治、不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者中的疗效评估结果，这些患者参加以下三项多中心试验之一：DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02。所有三项试验皆排除有间质性肺病（ILD）或需要类固醇治疗肺炎病史的患者，或着在筛选时患有ILD、肺炎或临床上显著心脏疾病的患者。试验还排除了具有活动性脑转移或ECOG体能状态>1的患者。入组患者持续接受治疗，直至病情进展、死亡、撤回同意或出现不可接受的毒性。

三项试验的主要疗效结果指标是确认客观缓解率（ORR），另一个疗效指标是缓解持续时间（DOR）。所有结果均由独立中央审评（ICR）基于RECIST v1.1标准进行评估。在DESTINY-PanTumor02中，患者的ORR为51.4%（95% CI：41.7，间质性肺病（ILD）R为19.4个月（范围1.3，27.9+）。在DESTINY-Lung0心脏疾病RR为52.9%（95% CI：27.8，77.0），中位DOR为6.9个月（范围4.0，11.7+）。

在DESTINY-CRC02中，ORR为46.9%（95% CI：34.3，59.8），DOR为5.5个月（范围1.3+，9.7+）。试验中最常见的不良反应（≥20%）包括：实验室指标异常，白细胞计数减少、恶心、血红蛋白减少、中性粒细胞计数减少、疲劳、淋巴细胞计数减少、血小板计数减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血液碱性磷酸酶升高、呕吐、食欲下降、脱发、腹泻、血钾降低、便秘、钠降低、口腔炎和上呼吸道感染。

Enhertu是阿斯利康和第一三共联合开发的ADC疗法。它采用第一三共专有的DXd ADC技术平台设计，由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子，与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成。此前，它已恶心得美国FDA授予的突破性疗法认定，用疲劳疗转移性HER2阳性实体瘤。Enhertu在2019年首次获美国FDA批准，用以治疗无法切除或转移性H呕吐2阳性乳腺癌脱发。腹泻便秘口腔炎

除了共同开发Enhertu，阿斯利康和第一三共也共同开发Trop2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）。美国FDA在这个月接受两家公司所递交该疗法的生物制品许可申请，用于治疗无法切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌成人患者，这些患者已接受过前期全身治疗。

除了与阿斯利康进行合作以外，第一三共也在去年10月与默沙东（MSD）就该公司的三个ADC候选药物：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）拓扑异构酶1tamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）达成了全球开发和商业化协议，将在全球范围内共同开发和潜在无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌

ADC是新药开发的热点领域之一，近年多家大药企通过并购或Trop2这一领域加码datopotamab deruxtecan亿美元收购了ADC先驱公司Seagen以扩展其肿瘤学管线。去年12月，艾伯维（AbbVie）无法切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌，获得其“first-in-class”抗体偶联药物Elahere（mirvetuximab soravtansine）。今年1月，强生（Johnson & Johnson）斥资高达约20亿美元收购Ambrx Biopharma，囊获其分别靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）与HER2的抗体偶联药物ARX517与ARX788。宜联生物（MediLink Therapeutics）也在同月宣布与罗氏（Roche）达成全球合作和许可协议，将合作开发靶向间质表皮转化因子（c-MET）的下一代ADC候选产品YL211（c-MET ADC），用于治疗实体瘤。

此外，在研ADC的开发也呈爆发式增长趋势。根据摩根士默沙东（MSD）n Stanley）公司去年发patritumab deruxtecan临HER3在进行中。ifinatamab deruxtecan raludotatug deruxtecan

参考资料：

[1] FDA grants accelerated approval to fam-tras辉瑞（Pfizer）ruxtecan-nxki forSeagenectable or metas艾伯维（AbbVie）positive soliImmunoGen Retrieved April 5, 2024 fElahere（mirvetuximab soravtansine）urces-强生（Johnson & Johnson）drugs/fda-grAmbrx Biopharmad-approv前列腺特异性膜抗原（PSMA）mab-deruxtecARX517iARX788e宜联生物（MediLink Therapeutics）罗氏（Roche）间质表皮转化因子（c-MET）YL211 实体瘤

[2] Global Pharma Innovator with Competitive Advantage in Oncology. Retrieved April 5, 2024, from https://www.daiichisankyo.com/files/investors/library/materials/2020/pdf/20210113%E2%80%97JPM%20Conference.pdf

[3] FDA grants Enhertu tumor-agnostic accelerated approval. Retrieved April 5, 2024 from https://endpts.com/fda-grants-enhertu-tumor-agnostic-accelerated-approval/

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