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2024开年,海外ADC产品及管线简要梳理
2024-02-26
·
BiG生物创新社
抗体药物偶联物
临床1期
每年年后定期捋一拨国外ADC的管线,顺便看看技术更新,今年的主流+意向公司们算是粗粗的都过了一遍,先把大的一些觉得有意思的写在前面。2023年度回顾1、管线整体感觉,2023年一整年,停掉的多,新增的少。截至到2024年2月份官方更新的管线,和2023年2月份相比,停掉项目前几名的为Abbvie(6个)、ADC Therapeutics(5个) 、Seagen(3个)、Mersana、Heidelberg、Sutro则分别为2个;2、停掉管线的,有些是靶点原因,事实证明,听起来不靠谱的靶点大多真的都不靠谱;更多的看起来其实是payload选择的原因,比如ADC Therapeutics明确表示自己要去做
依喜替康
(以下均简称EXN)payload,靶点也都公布了;
Heidelberg
也在开发TOPi的平台了;3、越来越多的TOPi的公司开始卷直接以EXN为payload的ADC,国内官网渠道已经公开的有
普方
、
普众
、
百奥泰
、
信达
;国外不完全统计,目前有ADC Therapeutics、Hummingbird、Mablink、Merck、Sutro;4、自己开发TOPi并且已经公布了一些payload结构或者活性信息的为Abbvie、AstraZeneca、Zymework、Seagen等,其中Abbvie、AstraZeneca、Zymework均有已经在临床或者即将进入临床的产品,Seagen看到了专利,目前还没有看到具体产品;5、Linker改造的更亲水目前已经是共识,尤其是对EXN为payload的ADC而言;除此之外,linker对药效和窗口的提升均很关键,这里涉及的技术也很多,但看来看去,发现天下技术来自于Seagen,比如TME释放的三肽linker、比如曾经用在
CD228
靶点上的糖苷酶裂解的linker现在也在被多家在开发并有相关进入临床的产品、而基于不被正常组织中性粒细胞酶切的DLAE linker的产品SGN-35T也于2023Q4进入了I期临床;6、抗体的改造Fc效应留不留也算是大家开发时会留意的一件事情了,另外,通过pH的改造、表位掩盖等技术是否能对一些表达不干净靶点有效果,也逐步进入临床验证了,双抗ADC在很多Pre-clinical的管线中也看到了,但目前大多是探索阶段;7、让人费解的产品越来越少的同时,还是有些“我倒想看看,这个东西到底能做到什么样”的产品的,比如Ambrx新增了一个
Trop2
靶点的ARX-111,看payload描述用的是微管抑制剂,如果和前面ARX-788和
ARX-517
一样的话,那真的就是临床前数据都能引起人的好奇的程度;然后按照公司吧,简单的把各家产品梳理一下,梳理之前,先来一个Zymeworks对payload活性排序的图,说来,Zymework 2022年10月份发表的paper算是开启了大家对“临床剂量能爬多高和payload关系更大”认知的启蒙。(备注:这张图上的活性有些验证过,其实并不完全对,做个参考就好)海外ADC产品及管线1、Abbvie/ImmunoGenAbbvie ADC管线更新之快,以及技术之凌乱,之前让人都不知道从何说起的感觉,总的来说,他家选靶点的眼光真的不错,但不知道为啥,产品总想另辟蹊径的做,在一系列调整之后,终于把那些奇奇怪怪的ADC管线砍的只剩3个了,现在看起来清爽正常多了,但是也能看出来他是真的可着cMET这个靶点薅,唯三的ADC里面cMET占了2个,另外,2023年底还新增了一个cMET的三抗ABBV-303;2、SeagenSeagen算是我一直盯得比较紧的公司了,大概2年前的这个时候,Seagen新晋了一批靶点,如今再看,
LIV1
、
STn
、
ALPP
/ALPP2这三个靶点都停了,而和这几个靶点同期的ITB6则一路高歌猛进,火速进入III期了;同时,糖苷酶切linker的产品
CD228
停掉之后,则未见其他同机制产品;但是下一LAE为
linker
的
CD30
产品于2023Q4被推向了临床I期,临床前数据显示,在不损失药效的情况下,LAE linker的SGN-35T猴HNSTD能到6mpk,比第一ADCETRIS的3mpk提升一倍;3、 AstraZeneca这属于MNC里面为数不多的除了买买买,自己把平台开发起来同时有好几款进入临床阶段的公司了,买买买的不提,这里我们就说自研产品,除了一个
EGFR
/cMET双靶点的ADC外,2023年Q4管线中新增了一个
CD123
的ADC,4个自研ADC payload用的均一样,对了,你说你新增
CD123
就新增
CD123
吧,你PPT里面拉踩人家
CD33
干啥;4、
Zymeworks
虽然它的
ZW49
一直为人诟病,但是我真的从它的paper和不断更新的PPT中学习到了不少知识,所以,也把它放在前面来写,它TOPi的平台属于自己开发,活性描述的话比EXN低3-10倍,那目测就是DXD的水平了,同时,关于
ZW251
,去年这个时候还在DAR8和DAR4之间举棋不定,今年猴HNSTD等数据均更新后,最终决定采用的DAR4;5、
第一三共
第一三共已经被大家扒烂了,也不用我多说什么了,2023年管线中新增了一个MUC1靶点,这个靶点确实不太好开发,它抗体是2018年从
Glycotope
引进的,靶向MUC1的N端,一直到2023年上临床,这个速度,对
第一三共
来说属实不快,其他的,去年一整年主要是已有产品临床数据的更新了;中间放个小彩蛋,Seagen TOPi平台的专利确实有了,但是鉴于并没有相关上临床产品,这里就不放了,关于其他四家的linker-payload结构整理了一张图,如下:6、
Legochem
话说,没整理的时候,真没发现韩国公司这么能卖,2023.12
Janssen
用1亿美元首付引进了
Trop2
的
LCB84
,一开始,我以为是看上抗体了,因为这个抗体靶向的是
Trop2
经AMAM10裂解后暴露的表位,理论上是可以此改造增加安全性的,后来再看,除了抗体,Janssen还有可能看上的是beta-glucuronide linker,为啥这么说呢,因为Janssen和Glykos 2024年初发表了一个《
Trastuzumab
-MMAU Antibody-Auristatin Conjugates: Valine-Glucoserine Linker with Stabilized Maleimide Conjugation Improves In Vivo Efficacy and Tolerability》也是关于这个技术的,有一说一,这个技术,我觉得行;多说一句,Legochem的人品,emmm,就不好评价了【狗头】7、 Sutro Biopharma and Merck提到beta-glucuronide linker了,就顺着往下说这两家公司吧,
Sutro Biopharma
和
Merck
目前均有了以EXN为payload的产品,而且linker的释放方式均采用的是β-Glucuronidase ,Merck的MK9140已经在临床了,而Sutro
Biopharma
的
STRO-003
和
STRO-004
虽然在Pre-clinical的阶段,也公开了不少数据了已经;从
STRO-002
(
Luvelta)
临床公布的数据看,三肽的payload药效比较一般,不知道Merck如果晚点再找
EGFR
*
MUC1
做M1231结局会不会不一样;8、Heidelberg PharmaHeidelberg因为开发的payload活性太高,安全窗拉不开,在2023年的时候公开过一个通过皮下制剂来增大TI的poster, 相同的皮下制剂增加TI的思路,Abbvie也有开发;同时,
Heidelberg
更新的PPT中也表明了后续在开发TOPi平台;9、
Ambrx
这个公司最有名的就说
ARX788
这个产品,linker-payload为不可裂解的
MMAF
;没想到,在2023年还增加了一个
Trop2
靶点的
ARX-111
,虽然只是临床前,但临床前的数据都值得人好奇(这个是纯好奇的好奇);10、
ADC Therapeutics and Mersana
这两家都是之前比较专注做高毒方向的,2023年停掉了不少,
ADC Therapeutics
停掉了PBD pyaload之后,开始开发基于EXNpayload的平台,靶点选择了
Claudin-6
,
NaPi2b
,
PSMA
这三个;11、BioAtla和Legochem一样,BioAtla有一个基于pH的ALX ADC BA3011,看PR2D的剂量,1.8mpk,Q2W, 爬坡倒是很符合MMAE 这系列payloadADC的规律,那么问题就变成了,这个pH改的是否产生了意义,以及临床在
NSCLC
上的药效数据并不算太好,不清楚是靶点的关系还是别的什么关系;关于pH改造多说一句,这种的改造是基于TME和正常组织pH不同而改的亲和力,还有一种改造是基于溶酶体环境下抗体快速解离抗原,从而使抗体或者ADC具有更长半衰期,增加抗体或者ADC利用率的改造,代表产品为
MYTX-011
以及Chugai的Recycling半衰期延长技术;基本上就是上面那些了,其他的一些比如拥有自研产品1-2个,或者开发
sting
或者
TLR
激动剂的ADC公司,就不在这里放了。 2024活动预告 3月8-9日,XDC唯新不破!2024 BiG ADC专题研讨会 关键词: 临床适应症拓展;靶点&立项;双抗ADC;联用策略;下一代linker-payload;核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票:审核制(免费);含1场主论坛+4场分论坛,不含餐晚宴门票:费用:2800元/人;含1场主论坛+4场分论坛,3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀:审核制(免费,仅限BiG会员/特邀嘉宾);权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈!如何加入BiG会员?
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机构
Heidelberg Pharma AG
普方生物制药(苏州)有限公司
Jilin Puzhong Medical Technology Co., Ltd.
[+13]
适应症
非小细胞肺癌
靶点
CD228
Trop-2
LIV-1
[+12]
药物
依沙替康
ARX-517
Zanidatamab Zovodotin
[+10]
标准版
¥
16800
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