小核酸药物：聚光灯下，波涛汹涌

2023-02-28

核酸药物信使RNA临床研究

日前，国际巨头GSK宣布，公司将终止在细胞与基因疗法领域的投入，转而向小核酸药物投入。消息一出，小核酸药物瞬间来到聚光灯下，接受人们的注目和热情。事实上，在去年12月，GSK就与核酸疗法研发公司Wave Life Sciences达成合作，GSK共出资33亿美元助力小核酸药物的开发，该合作使得GSK至少能够推进八个项目。那么什么是小核酸药物？它为何能得到巨头如此青睐？目前国内研究进展如何？

小核酸药物——制药产业兵家必争之地

小核酸药物，即寡聚核苷酸药物，一般是指不超过30个碱基对的核苷酸序列。其作用机制为：特定的核苷酸序列作用于mRNA，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达，从而实现治疗疾病的效果。狭义的小核酸药物是指RNA小干扰药物（siRNA），广义上还包括反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、mRNA、RNA适配体等。目前，小核酸药物主要有siRNA和ASO两类。

由于小核酸药物是从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，因此具有针对“不可成药”疾病开发出治疗药物的潜能，临床意义巨大。

除此以外，由于小核酸药物是直接从上游对蛋白质表达直接进行调控，克服了靶向蛋白药物会产生耐药性的问题，并且具有治愈疾病的潜力，有望达到治标治本的效果。

与传统的小分子和抗体药物需要识别蛋白质的空间构象不同，小核酸药物只需锁定致病基因序列，进而针对该基因序列设计出相应的RNA片段即可，因此其还具有研发周期短、药物靶点筛选快的优势。而且小核酸药物作用机制明确，无需契合蛋白质的复杂结构，因此其研发成功率高。

据研究机构Research And Markets近期发布的报告显示：2022 年全球小核酸药物市场规模达到61亿美元，预计2030年增长到199亿美元，复合年增长率高达15.9%。

鉴于小核酸药物的诸多优势再加上广阔的市场空间，有业内人士预测，小核酸药物未来将成为全球制药产业的兵家必争之地。

突破罕见病桎梏，目前已上市14款药物

从1987年反义寡核苷酸研发公司Ionis创立至今，小核酸药物已走过30多年的历程。30多年里，小核酸药物的研发并非一帆风顺。其不稳定性、免疫原性、细胞摄取效率低、内吞体逃逸难、副作用大等问题曾限制了小核酸药物的发展。

2009年，迈阿密制药公司OPKO用于湿性黄斑变性的siRNA药物bevasiranib因疗效欠佳而终止III期临床试验。另外由于给药障碍和脱靶毒性迟迟没有解决，布局小核酸药物的MNC纷纷离场。

2010年，罗氏在投入5亿美金后宣布退出RNAi领域；2011年，辉瑞砍掉了RNAi项目；同年，默沙东关停了RNAi研发中心；同时，诺华宣布终止与RNAi研发公司Alnylam的合作。大药企的陆续退场，使小核酸药物的研发一度陷入谷底。但是，仍有一些公司在坚持。随着化学修饰、递送系统等关键技术的突破，小核酸药物重新迎来了发展期，截至目前，全球已有14款小核酸药物获批上市，其中包括9款ASO、4款siRNA药物和1款核酸适配体，大约80%的药物是在2015年以后上市的，治疗领域主要集中在罕见病。

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来源: PATSNAP

全球已上市小核酸药物（整理自弗若斯特沙利文报告）

进军慢病领域，小核酸药物天花板再提高

由于小核酸药物的长效性及不易产生耐药性等特点，业界逐渐认识到小核酸药物在慢病领域的价值。

在心血管疾病领域，如Alnylam/诺华的Inclisiran，作为一款靶向PCSK9的siRNA药物，于2021年12月获FDA批准用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病。PCSK9是参与调控低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的重要靶点之一。临床试验表明，每6个月皮下注射一次Inclisran能显著降低LDL-C的水平，与安慰剂相比，LDL-C降低的幅度相差48%-52%，表现出持久且明显的疗效，而且Inclisiran耐受性良好。由于注射频率较低，患者依从性良好，Inclisiran被认为是较有潜力的siRNA药物，据Evaluate Pharma预计，Inclisiran年销售额有望突破30亿美元。

乙肝“功能性治愈”是小核酸药物在慢病领域的另一大热门。所谓功能性治愈，即HBsAg（乙肝病毒外壳蛋白抗原）和HBV DNA（乙肝病毒DNA）持续检测不到、HBeAg转阴（乙肝病毒e抗原）、伴或不伴HBsAg血清学转换，从而实现肝脏炎症和组织病理学改善、降低终末期肝病包括肝癌的发生率。其中HBsAg的清除成为乙肝功能性治愈的核心指标。

针对乙肝功能性治愈，全球研发进展最快的为GSK 和Ionis共同研发的 Bepirovirsen，这是一款ASO药物，可通过RNA干扰抑制乙肝病毒的蛋白合成。而且，bepirovirsen的结合位点存在于所有乙肝病毒的mRNA和前基因组RNA中，所有乙肝病毒的RNA、DNA和蛋白表达都会受到bepirovirsen的抑制。

目前Bepirovirsen已处于 III 期临床研究中，先前结果表明，Bepirovirsen能够在抑制 HBsAg 蛋白表达的同时，通过 TOLL样受体8（TLR8）刺激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。

除Bepirovirsen外，进展较快的还有Vir公司和Alnylam联合开发的VIR-2218，这是一款靶向乙肝病毒的RNAi疗法。I/II期临床试验结果显示，VIR-2218能够剂量依赖性地降低患者的HBsAg水平。71%的患者HBsAg水平降低超过1 log10（10倍）。

目前，降低HBsAg是乙肝治疗中的最大痛点，小核酸药物如果能在后续研究中证实其效果持久，达到功能性治愈，将是乙肝治疗的一大变革。

国内研发进展如何？

现阶段，小核酸药物正迎来快速发展期。在国外第一波商业化取得成功后，国内药企也纷纷入局小核酸药物研发，如圣诺医药、瑞博生物、悦康药业、腾盛博药、齐鲁制药、星曜坤泽等。

圣诺医药成立于2007年，是国内较早布局小核酸药物研发的公司之一。其采用公司特有的多肽纳米颗粒递送系统，利用人体必须氨基酸来包裹小核酸药物，在保证安全性的同时还能够使药物稳定进入靶细胞，进而安全有效地抑制靶基因。目前公司在研管线覆盖肿瘤、皮肤病、肝病等。公司核心产品STP705和其升级版STP707通过使用不同的多肽纳米辅料，进而实现应用于局部治疗和全身给药的效果。STP705已进入临床II期试验。

瑞博生物也是成立于2007年，公司致力于小核酸创新技术和小核酸药物研发。其抗乙肝siRNA药物RBD1016在临床前研究中显示，不仅能抑制HBV-DNA的复制，更能高效持久地降低HBsAg，具有良好的安全性和预期的药代特性。目前正在进行I期临床试验。

悦康药业于2021年开始切入核酸赛道，公司致力于小核酸药物和mRNA疫苗研发。公司进度最快的小核酸药物CT102是一款ASO药物，其靶向人胰岛素样生长因子1型受体（IGF1R）基因，用于原发性肝细胞癌的治疗。目前正在进行IIa期临床试验。I期临床试验表明，CT102具有良好的安全性和耐受性，未发生导致药物停用或受试者退出的不良反应。

当下，国内小核酸药物仍处于早期研究阶段，业内普遍认为，三四年后，国内小核酸药物将实现商业化。

作为一种颠覆性技术，小核酸药物具有可成药靶点广泛、疾病应用空间广阔、药效持久且研发时间短、投产快等优势，在抗击传染病、治疗罕见病和慢性病领域具有较大的发展潜力。未来，随着小核酸药物的应用领域和技术领域不断突破创新，小核酸药物的市场需求和市场规模将持续扩大。伴随着技术的持续进步，小核酸药物有望形成继小分子药物、抗体之后的现代新药第三次浪潮。

参考资料：

1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/no-regrets-gsk-turning-its-back-cell-therapies-oligio-strategy-heats;

2.《RNA疗法前景广阔，核酸药物有望开启第三代药物浪潮》，国金证券，2023-02-14；

3.Jennifer Hardy,Stephanie Niman, Edward Pereira, et al. A Critical Review of the Efficacy and Safety of Inclisiran. Am J Cardiovasc Drugs. 2021; 21(6): 629-642.

4.Nabil G Seidah, et al. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res. 2014 Mar 14;114(6):1022-36.

5.Meier MA, Calabrese D, Suslov A, Terracciano LM, Heim MH, Wieland S. Ubiquitous expression of HBsAg from integrated HBV DNA in patients with low viral load. J Hepatol. 2021;S0168-8278(21)00328-7.

6.https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-presents-promising-new-data-for-bepirovirsen-an-investigational-treatment-for-chronic-hepatitis-b/.

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