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小核酸药物：聚光灯下，波涛汹涌

2023-02-28

透视

核酸药物信使RNA临床研究

日前，国际巨头GSK宣布，公司将终止在细胞与基因疗法领域的投入，转而向小核酸药物投入。消息一出，小核酸药物瞬间来到聚光灯下，接受人们的注目和热情。事实上，在去年12月，GSK就与核酸疗法研发公司Wave Life Sciences达成合作，GSK共出资33亿美元助力小核酸药物的开发，该合作使得GSK至少能够推进八个项目。那么什么是小核酸药物？它为何能得到巨头如此青睐？目前国内研究进展如何？

小核酸药物——制药产业兵家必争之地

小核酸药物，即寡聚核苷酸药物，一般是指不超过30个碱基对的核苷酸序列。其作用机制为：特定的核苷酸序列作用于mRNA，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达，从而实现治疗疾病的效果。狭义的小核酸药物是指RNA小干扰药物（siRNA），广义上还包括反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、mRNA、RNA适配体等。目前，小核酸药物主要有siRNA和ASO两类。

由于小核酸药物是从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，因此具有针对“不可成药”疾病开发出治疗药物的潜能，临床意义巨大。

除此以外，由于小核酸药物是直接从上游对蛋白质表达直接进行调控，克服了靶向蛋白药物会产生耐药性的问题，并且具有治愈疾病的潜力，有望达到治标治本的效果。

与传统的小分子和抗体药物需要识别蛋白质的空间构象不同，小核酸药物只需锁定致病基因序列，进而针对该基因序列设计出相应的RNA片段即可，因此其还具有研发周期短、药物靶点筛选快的优势。而且小核酸药物作用机制明确，无需契合蛋白质的复杂结构，因此其研发成功率高。

据研究机构Research And Markets近期发布的报告显示：2022 年全球小核酸药物市场规模达到61亿美元，预计2030年增长到199亿美元，复合年增长率高达15.9%。

鉴于小核酸药物的诸多优势再加上广阔的市场空间，有业内人士预测，小核酸药物未来将成为全球制药产业的兵家必争之地。

突破罕见病桎梏，目前已上市14款药物

从1987年反义寡核苷酸研发公司Ionis创立至今，小核酸药物已走过30多年的历程。30多年里，小核酸药物的研发并非一帆风顺。其不稳定性、免疫原性、细胞摄取效率低、内吞体逃逸难、副作用大等问题曾限制了小核酸药物的发展。

2009年，迈阿密制药公司OPKO用于湿性黄斑变性的siRNA药物bevasiranib因疗效欠佳而终止III期临床试验。另外由于给药障碍和脱靶毒性迟迟没有解决，布局小核酸药物的MNC纷纷离场。

2010年，罗氏在投入5亿美金后宣布退出RNAi领域；2011年，辉瑞砍掉了RNAi项目；同年，默沙东关停了RNAi研发中心；同时，诺华宣布终止与RNAi研发公司Alnylam的合作。大药企的陆续退场，使小核酸药物的研发一度陷入谷底。但是，仍有一些公司在坚持。随着化学修饰、递送系统等关键技术的突破，小核酸药物重新迎来了发展期，截至目前，全球已有14款小核酸药物获批上市，其中包括9款ASO、4款siRNA药物和1款核酸适配体，大约80%的药物是在2015年以后上市的，治疗领域主要集中在罕见病。

全球已上市小核酸药物（整理自弗若斯特沙利文报告）

进军慢病领域，小核酸药物天花板再提高

由于小核酸药物的长效性及不易产生耐药性等特点，业界逐渐认识到小核酸药物在慢病领域的价值。

在心血管疾病领域，如Alnylam/诺华的Inclisiran，作为一款靶向PCSK9的siRNA药物，于2021年12月获FDA批准用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病。PCSK9是参与调控低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的重要靶点之一。临床试验表明，每6个月皮下注射一次Inclisran能显著降低LDL-C的水平，与安慰剂相比，LDL-C降低的幅度相差48%-52%，表现出持久且明显的疗效，而且Inclisiran耐受性良好。由于注射频率较低，患者依从性良好，Inclisiran被认为是较有潜力的siRNA药物，据Evaluate Pharma预计，Inclisiran年销售额有望突破30亿美元。

乙心血管疾病治愈”是小核酸药物在慢病诺华的Inclisiran性治愈，即HBPCSK9肝病毒外壳蛋白抗原）和HBV DNA（乙肝病毒DNA）持动脉粥样硬化性心血管疾病阴PCSK9e抗原）、伴或不伴HBsAg血清学转换，从而实现肝脏炎症和组织病理学改善、降低终末期肝病包括肝癌的发生率。其中HBsAg的清除成为乙肝功能性治愈的核心指标。Inclisiran Inclisiran Inclisiran

乙肝乙肝功能性治愈，全球研发进展最快的为GSK 和Ionis共同研发的 Bepiro乙肝rsen，这是一款ASO药物，可通过乙肝A干扰抑制乙肝病毒的蛋白合成。而且，bep乙肝ovirsen的结合位点存在于所有乙肝病毒的mRNA和前基因组RNA中，所有乙肝病终末期肝病、D肝癌和蛋白表达都会受到bepirovi乙肝en的抑制。

目前乙肝pirovirsen已处于 IIGSK临床Ionis前结果表明，Bepirovirsen能够在抑制 HBsAg 蛋白表达的同时，通乙肝TOLL样受体8（TLbepirovirsen免疫系统清除血液循环乙肝中的病毒。乙肝 bepirovirsen

除BBepirovirsen，进展较快的还有Vir公司和Alnylam联Bepirovirsen，这是一款靶向乙肝病毒的RNAi疗法。I/IITOLL样受体8（TLR8）2218能够剂量依赖性地降低患者的HBsAg水平。71%的患者HBsAg水平降低超过1 log10（10倍）。

目前，降低HBsAg是乙肝治疗中的最大痛点，Vir药物如Alnylam中证实其效VIR-2218性治愈，将是乙乙肝疗的一大变革。VIR-2218

国内研发进展如何乙肝乙肝

现阶段，小核酸药物正迎来快速发展期。在国外第一波商业化取得成功后，国内药企也纷纷入局小核酸药物研发，如圣诺医药、瑞博生物、悦康药业、腾盛博药、齐鲁制药、星曜坤泽等。

圣诺医药成立于2007年，是国内较早布局小核酸药物研发的公司之一。其采用公司特有的多肽纳米颗粒递送系统圣诺医药体瑞博生物酸悦康药业核腾盛博药在齐鲁制药性星曜坤泽能够使药物稳定进入靶细胞，进而安全有效地抑制靶基因。目前公司在研管线覆盖肿瘤、皮肤病、肝病等。公司核心产品STP705和其升级版STP707通过使用不同的多肽纳米辅料，进而实现应用于局部治疗和全身给药的效果。STP705已进入临床II期试验。

圣诺医药也是成立于2007年，公司致力于小核酸创新技术和小核酸药物研发。其抗乙肝siRNA药物RBD1016在临床前研究中显示，不仅能抑制HBV-DNA的复制，更能高效持久地降低HBsAg，具有良好的安全性和预期的药代特性。目前正在肿瘤I皮肤病试肝病 STP705 STP707 STP705

瑞博生物于2021年开始切入核酸赛道，公司致力于小核酸药物和mRNA疫苗研发。公司进度最快的小RBD101602是一款ASO药物，其靶向人胰岛素样生长因子1型受体（IGF1R）基因，用于原发性肝细胞癌的治疗。目前正在进行IIa期临床试验。I期临床试验表明，CT102具有良好的安全性和耐受性，未发生导致药物停用或受试者退出的不良反应。

悦康药业内小核酸药物仍处于早期研究阶段，业内普遍认为，三四年后，国内小核酸药物将实现商业化。CT102 人胰岛素样生长因子1型受体（IGF1R）原发性肝细胞癌 CT102

作为一种颠覆性技术，小核酸药物具有可成药靶点广泛、疾病应用空间广阔、药效持久且研发时间短、投产快等优势，在抗击传染病、治疗罕见病和慢性病领域具有较大的发展潜力。未来，随着小核酸药物的应用领域和技术领域不断突破创新，小核酸药物的市场需求和市场规模将持续扩大。伴随着技术的持续进步，小核酸药物有望形成继小分子药物、抗体之后的现代新药第三次浪潮。

参考资料：

1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/no-regrets-gsk-turning-its-back-cell-therapies-oligio-strategy-heats;

2.《RNA疗法前景广阔，核酸药物有望开启第三代药物浪潮》，国金证券，2023-02-14；

3.Jennifer Hardy,Stephanie Niman, Edward Pereira, et al. A Critical Review of the Efficacy and Safety of Inclisiran. Am J Cardiovasc Drugs. 2021; 21(6): 629-642.

4.Nabil G Seidah, et al. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res. 2014 Mar 14;114(6):10Inclisiran Cardiovasc

5.Meier MA, Calabrese D, Suslov A, Terracciano LM, Heim MH, Wieland S. Ubiquitous expression of HBsAg from integrated HBV DNA in patients with low viral load. J Hepatol. 2021;S0168-8278(21)00328-7.

6.https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-presents-promising-new-data-for-bepirovirsen-an-investigational-treatment-for-chronic-hepatitis-b/.

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