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罗氏
第二款ADC,能续写
Kadcyla
的成功吗?
2022-11-06
·
BiG生物创新社
抗体药物偶联物
抗体
免疫疗法
合作
孤儿药
12月21-22日,上海大咖带队,新秀集结!以创新利刃,破内卷之局前言往期文章里,我们了解到的
罗氏
的第一款上市ADC——
Kadcyla
,被誉为“商业化最成功的ADC”,它在2021年以21.8亿美元的销售额,位列全球最畅销ADC的榜首。
Polivy
是
罗氏
的第二款ADC,它能续写
Kadcyla
的成功吗?今天我们来了解一下。
罗氏
第二款ADC
Polivy
(
polatuzumab
vedotin,泊洛妥珠单抗)系由
罗氏
的基因泰克开发,2019年6月11日首次获得FDA加速批准上市,联合
苯达莫司汀
和
利妥昔单抗
,用于治疗至少两次以上的复发或难治性(R/R)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的成年患者。随后,于2021年1月和3月,分别在欧盟、日本批准上市。与传统治疗方案相比,
Polivy
可显著改善患者的临床结局,是20年来首个显著改善
复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤
的新治疗方案。因此,在美国、欧盟和日本,
Polivy
被授予“孤儿药资格”,在美国还被FDA授予“突破性药物资格”,欧盟EMA则被授予“优先药物资格”。(PolivyTM,来源:罗氏)
Polivy
为不含防腐剂的白色至灰白色冻干粉末,规格为30mg/瓶、140mg/瓶。用法用量如下:(1)推荐剂量:每21天静脉注射1.8mg/kg,与
苯达莫司汀
和
利妥昔单抗
产品合用6个周期。在每个周期的第一天,
Polivy
、
苯达莫司汀
和
利妥昔单抗
三药合用,每个周期的第一和第二天,
苯达莫司汀
的推荐剂量为90mg/ m²/天。在每个周期的第一天,
利妥昔单抗
的推荐剂量为375mg/ m²静脉注射。(2)如果预先未用药,在用药前30分钟给予抗组胺药和退热药;初始剂量给药时间超过90分钟,并在输液过程中监测患者反应,完成初始剂量给药后至少观察90分钟;如果前一次输注耐受良好,可将随后的剂量在30分钟内输注完毕;输注过程中及输注结束后,至少监测30分钟。首个靶向
CD79b
的ADC
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
是
非霍奇金淋巴瘤(NHL)
中一种常见的组织学亚型,占
非霍奇金淋巴瘤
的30-40%。报道显示,该病诊断的中位年龄为64岁,主要发生在中老年人群中。临床上,
弥漫性大B细胞淋巴瘤
的一线标准治疗是,
利妥昔单抗
联合化疗,但约40%的患者因应答不足复发,而且有半数患者无法进行自体干细胞移植治疗(ASCT)。因此,对于复发或难治性、无法进行自体干细胞移植的患者,迫切需要一种新的治疗方案。(
Polivy
结构示意图,来源:基因泰克)
Polivy
由
polatuzumab
和细胞毒药物MMAE,通过可切割连接子偶联而成。
Polatuzumab
是一种靶向CD79的重组人源化IgG1单抗;
MMAE
属于
微管蛋白
抑制剂类药物,具有破坏细胞微管的作用;而连接子mc-vc-PABC为可切割二肽连接子。为什么选择靶向
CD79b
?
CD79b
是B细胞特异性表面蛋白,它在超过90%的
B细胞非霍奇金淋巴瘤
中高表达,例如:
弥漫性大B细胞淋巴瘤
、
滤泡性淋巴瘤
等,
CD79b
与抗体结合后被迅速内吞并递送至溶酶体内。因此,
CD79b
成为治疗这类
淋巴瘤
的理想靶点。
Polivy
的作用机制为
polatuzumab
单抗与
CD79b
靶点结合,内化后连接子被溶酶体蛋白酶裂解,释放的MMAE与微管蛋白结合,破坏微管结构、抑制细胞分裂、诱导细胞凋亡,杀死
肿瘤
。
Polivy
药物/抗体比率(DAR)为3-4,分子量约150kDa。20年来,
弥漫性大B细胞淋巴瘤
的一线治疗方案
Polivy
首次批准基于一项开放标签、全球性多中心临床研究GO29365,该研究的临床II期研究将80例过度预治疗的复发或难治性(R/R)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者随机分配至两个组:PBR组(
polatuzumab
vedotin+
苯达莫司汀
+
利妥昔单抗
)和BR组(
苯达莫司汀
+
利妥昔单抗
)。(
R/R DLBCL
反应率,来源:FDA说明书)在治疗结束时,PBR组的完全缓解率(CR)为40%,BR组的CR 为18%。PBR组最佳总体缓解率(完全和部分缓解)为63%,BR组则为25%。PBR组部分或完全缓解的25名患者中,16名(64%)的反应持续时间至少为6个月,12名(48%)的反应持续时间至少为12个月。安全性最常见的不良反应(≥20%)包括
中性粒细胞减少
、
血小板减少
、
贫血
、周围神经病变、
疲劳
、
腹泻
、
发热
、食欲下降和
肺炎
。64%的人发生了严重的不良反应,最常见的原因是
感染
,
血细胞减少
是治疗停止的最常见原因,占所有患者的18%。市场表现
罗氏
的这款ADC在2021年的全球销售额2.47亿瑞郎,是其首款ADC -
Kadcyla
的十分之一左右。虽然
Polivy
的商业成绩不如
Kadcyla
,但在治疗
弥散性大 B 细胞淋巴瘤
的临床价值不容小觑。2021年8月,一项
Polivy
联合化疗方案(R-CHP)的关键临床III期研究(POLARIX)显示:用于
弥漫大B细胞淋巴瘤
的一线治疗,达到了研究者评估无进展生存期(PFS)的主要终点。2021年11月、12月,
罗氏
向中国递交了
Polivy
用于一线
弥散性大 B 细胞淋巴瘤
、
复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤
的两项上市申请。2022年8月,又向美国递交了用于这类
淋巴瘤
的一线治疗申请。这意味着,
Polivy
将成为20年来、首个
弥散性大 B 细胞淋巴瘤
的一线治疗方案。接下来,我们选出同样靶向
CD79b
免疫治疗产品,看看其异同。国内外竞品1.
Iladatuzumab
vedotin(DCDS0780A)原研:
罗氏
靶点:
CD79b
抗体类型:IgG1药物/有效载荷:MMAE连接子:mc-val-cit-PABC适应症:
非霍奇金淋巴瘤
研究状态:临床I期
Iladatuzumab
vedotin也是
罗氏
的ADC产品,它使用了与
Polivy
同样的连接子和细胞毒药物。
Iladatuzumab
vedotin由靶向
CD79b
的重组人源化IgG1单抗,通过可切割二肽连接子mc-val-cit-PABC,与细胞毒性药物
MMAE
偶联而成。目前,该项目用于治疗
复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤
的临床I期研究已完成,但未见其他报道。2.
PRV-3279
原研:Macrogenics/Provention Bio靶点:
CD32b
和
CD79b
抗体类型:人源化双抗适应症:
系统性红斑狼疮(SLE)
、
自身免疫疾病
等研究状态:临床II期
PRV-3279
是一种靶向B细胞
表面蛋白
CD32b
和
CD79b
的人源化双抗,由
华东医药
与
Provention
Bio合作开发。它能阻断
系统性红斑狼疮
和其他B细胞介导的
自身免疫性疾病
进展,同时,还具备预防或降低生物治疗免疫原性的潜力。目前,
PRV-3279
处于治疗
系统性红斑狼疮
的临床Ⅱ期研究阶段。结语今天分享就到这里了。
Polivy
是
罗氏
的第二款上市ADC,虽然它的商业表现无法和
Kadcyla
相提并论,但仍被誉为“20年来,治疗
复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤
的一个重大突破”。它的上市满足了这部分的患者需求,也为临床提供了新的治疗选择。下期,你想了解哪个ADC?【拓展阅读】连接子技术(下)往期介绍Besponsa的文章中,我们了解到不同类型的可切割(裂解)连接子,以及它们的技术特点,今天继续看看其他类型的可切割连接子。3.焦磷酸酶焦磷酸二酯连接子属于可切割连接子,利用溶酶体中的磷酸酶、焦磷酸酶水解发挥毒性药物作用。连接子结构中的阴离子连接头,使这类连接子具备更好的亲水性和循环稳定性。此外,连接子上靠近焦磷酸盐部分的取代基的不同,影响着药物的释放速率。因此,采用这类连接子的ADC,可以通过不同的结构设计,控制毒性药物的释放。4.β-葡萄糖醛酶/β-半乳糖苷酶β-葡萄糖醛酸酶连接子属于可切割连接子,这类连接子系利用β-葡萄糖醛酸酶,在溶酶体和
肿瘤
间质中高表达,催化β-葡萄糖醛酸残基水解,释放细胞毒性药物。这种连接子的亲水性较好,避免了ADC聚集导致的药效降低,它的循环稳定性也比传统连接子更佳。类似作用机制的连接子还有β-半乳糖苷酶可切割连接子,它利用溶酶体中的β-半乳糖苷酶水解,发挥毒性药物作用。5.硫酸酯酶硫酸酯酶连接子属于新型的可切割连接子,由于硫酸酯酶主要在溶酶体中表达,利用这一特点,这类连接子被溶酶体中的硫酸酯酶切割水解,释放毒性药物。这类连接子也因为硫酸盐结构,具有良好的亲水性。为什么连接子的亲/疏水性,能影响药效?细胞毒性药物多为疏水性,疏水性连接子与细胞毒性药物结合,会引起ADC的聚集,聚集后的ADC容易被免疫系统清除,药物减少,药效降低,早期采用疏水性连接子的ADC也因此失活。后来,随着技术进步,改良后的连接子亲水性更好,避免了这个问题。综上,往期提到的肽类连接子,加上上述几种连接子都属于可切割连接子,也被称为“酶切割(裂解)类连接子”,因为它们都依赖溶酶体、
肿瘤
微环境中的特异性水解酶切割、裂解而发挥作用。往期文章:第一期:全球首款ADC
Mylotarg
第二期:全球首款批准用于一线治疗的ADC——Adcetris第三期:迄今商业化最成功ADC:
Kadcyla
第四期:Besponsa:
辉瑞
的第二款ADC,这次「命运」会好点吗?第五期:
阿斯利康
Lumoxiti
,20年来首款获批用于
毛细胞白血病
的ADC1. PolivyTM说明书.FDA.2. Cleavable linkers in antibody-drug conjugates. Chem Soc Rev. 2019 Aug 12;48(16):4361-4374.doi: 10.1039/c8cs00676h.3. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell.2018
Jan
;9(1):33-46.doi: 10.1007/s13238-016-0323-0. Epub 2016 Oct 14.4. The Analysis of Key Factors Related to ADCs Structural Design. Front Pharmacol. 2019 Apr 24;10:373.doi: 10.3389/fphar.2019.00373. eCollection 2019.5. The Chemistry Behind ADCs. Pharmaceuticals (Basel). 2021 May; 14(5): 442.Published online 2021 May 7. doi: 10.3390/ph140504426. 其他:来自公开资料和官网.扫码加入BiG生物创新社读者交流群,分享、交流纯粹的行业知识,非诚勿扰!BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务:Max 18662346610媒体:Kathy 17621909690
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机构
Provention Bio, Inc.
AstraZeneca PLC
Jan Medical, Inc.
[+3]
适应症
弥漫性大B细胞淋巴瘤
非霍奇金淋巴瘤
滤泡性淋巴瘤
[+16]
靶点
CD79B
Tubulin
CD32B
药物
恩美曲妥珠单抗
维泊妥珠单抗
盐酸苯达莫司汀
[+7]
标准版
¥
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