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罗氏第二款ADC，能续写Kadcyla的成功吗？

2022-11-06

抗体药物偶联物抗体免疫疗法合作孤儿药

12月21-22日，上海大咖带队，新秀集结！以创新利刃，破内卷之局前言往期文章里，我们了解到的罗氏的第一款上市ADC——Kadcyla，被誉为“商业化最成功的ADC”，它在2021年以21.8亿美元的销售额，位列全球最畅销ADC的榜首。Polivy是罗氏的第二款ADC，它能续写Kadcyla的成功吗？今天我们来了解一下。罗氏第二款ADCPolivy（polatuzumab vedotin，泊洛妥珠单抗）系由罗氏的基因泰克开发，2019年6月11日首次获得FDA加速批准上市，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗，用于治疗至少两次以上的复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。随后，于2021年1月和3月，分别在欧盟、日本批准上市。与传统治疗方案相比，Polivy可显著改善患者的临床结局，是20年来首个显著改善复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的新治疗方案。因此，在美国、欧盟和日本，Polivy被授予“孤儿药资格”，在美国还被FDA授予“突破性药物资格”，欧盟EMA则被授予“优先药物资格”。（PolivyTM，来源：罗氏）Polivy为不含防腐剂的白色至灰白色冻干粉末，规格为30mg/瓶、140mg/瓶。用法用量如下：（1）推荐剂量：每21天静脉注射1.8mg/kg，与苯达莫司汀和利妥昔单抗产品合用6个周期。在每个周期的第一天，Polivy、苯达莫司汀和利妥昔单抗三药合用，每个周期的第一和第二天，苯达莫司汀的推荐剂量为90mg/ m²/天。在每个周期的第一天，利妥昔单抗的推荐剂量为375mg/ m²静脉注射。（2）如果预先未用药，在用药前30分钟给予抗组胺药和退热药；初始剂量给药时间超过90分钟，并在输液过程中监测患者反应，完成初始剂量给药后至少观察90分钟；如果前一次输注耐受良好，可将随后的剂量在30分钟内输注完毕；输注过程中及输注结束后，至少监测30分钟。首个靶向CD79b的ADC弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中一种常见的组织学亚型，占非霍奇金淋巴瘤的30-40%。报道显示，该病诊断的中位年龄为64岁，主要发生在中老年人群中。临床上，弥漫性大B细胞淋巴瘤的一线标准治疗是，利妥昔单抗联合化疗，但约40%的患者因应答不足复发，而且有半数患者无法进行自体干细胞移植治疗（ASCT）。因此，对于复发或难治性、无法进行自体干细胞移植的患者，迫切需要一种新的治疗方案。（Polivy结构示意图，来源：基因泰克）Polivy由polatuzumab和细胞毒药物MMAE，通过可切割连接子偶联而成。Polatuzumab是一种靶向CD79的重组人源化IgG1单抗；MMAE属于微管蛋白抑制剂类药物，具有破坏细胞微管的作用；而连接子mc-vc-PABC为可切割二肽连接子。为什么选择靶向CD79b？CD79b是B细胞特异性表面蛋白，它在超过90%的B细胞非霍奇金淋巴瘤中高表达，例如：弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等，CD79b与抗体结合后被迅速内吞并递送至溶酶体内。因此，CD79b成为治疗这类淋巴瘤的理想靶点。Polivy的作用机制为polatuzumab单抗与CD79b靶点结合，内化后连接子被溶酶体蛋白酶裂解，释放的MMAE与微管蛋白结合，破坏微管结构、抑制细胞分裂、诱导细胞凋亡，杀死肿瘤。Polivy药物/抗体比率（DAR）为3-4，分子量约150kDa。20年来，弥漫性大B细胞淋巴瘤的一线治疗方案Polivy首次批准基于一项开放标签、全球性多中心临床研究GO29365，该研究的临床II期研究将80例过度预治疗的复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者随机分配至两个组：PBR组（polatuzumab vedotin+苯达莫司汀+利妥昔单抗）和BR组（苯达莫司汀+利妥昔单抗）。（R/R DLBCL反应率，来源：FDA说明书）在治疗结束时，PBR组的完全缓解率（CR）为40%，BR组的CR 为18%。PBR组最佳总体缓解率（完全和部分缓解）为63%，BR组则为25%。PBR组部分或完全缓解的25名患者中，16名（64%）的反应持续时间至少为6个月，12名（48%）的反应持续时间至少为12个月。安全性最常见的不良反应（≥20%）包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、周围神经病变、疲劳、腹泻、发热、食欲下降和肺炎。64%的人发生了严重的不良反应，最常见的原因是感染，血细胞减少是治疗停止的最常见原因，占所有患者的18%。市场表现罗氏的这款ADC在2021年的全球销售额2.47亿瑞郎，是其首款ADC -Kadcyla的十分之一左右。虽然Polivy的商业成绩不如Kadcyla，但在治疗弥散性大 B 细胞淋巴瘤的临床价值不容小觑。2021年8月，一项Polivy联合化疗方案（R-CHP）的关键临床III期研究（POLARIX）显示：用于弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗，达到了研究者评估无进展生存期（PFS）的主要终点。2021年11月、12月，罗氏向中国递交了Polivy 用于一线弥散性大 B 细胞淋巴瘤、复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的两项上市申请。2022年8月，又向美国递交了用于这类淋巴瘤的一线治疗申请。这意味着，Polivy将成为20年来、首个弥散性大 B 细胞淋巴瘤的一线治疗方案。接下来，我们选出同样靶向CD79b免疫治疗产品，看看其异同。国内外竞品1.Iladatuzumab vedotin（DCDS0780A）原研：罗氏靶点：CD79b抗体类型：IgG1药物/有效载荷：MMAE连接子：mc-val-cit-PABC适应症：非霍奇金淋巴瘤研究状态：临床I期Iladatuzumab vedotin也是罗氏的ADC产品，它使用了与Polivy同样的连接子和细胞毒药物。Iladatuzumab vedotin由靶向CD79b的重组人源化IgG1单抗，通过可切割二肽连接子mc-val-cit-PABC，与细胞毒性药物MMAE偶联而成。目前，该项目用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床I期研究已完成，但未见其他报道。2.PRV-3279原研：Macrogenics/Provention Bio靶点：CD32b和CD79b抗体类型：人源化双抗适应症：系统性红斑狼疮（SLE）、自身免疫疾病等研究状态：临床II期PRV-3279是一种靶向B细胞表面蛋白CD32b和CD79b的人源化双抗，由华东医药与Provention Bio合作开发。它能阻断系统性红斑狼疮和其他B细胞介导的自身免疫性疾病进展，同时，还具备预防或降低生物治疗免疫原性的潜力。目前，PRV-3279处于治疗系统性红斑狼疮的临床Ⅱ期研究阶段。结语今天分享就到这里了。Polivy是罗氏的第二款上市ADC，虽然它的商业表现无法和Kadcyla相提并论，但仍被誉为“20年来，治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的一个重大突破”。它的上市满足了这部分的患者需求，也为临床提供了新的治疗选择。下期，你想了解哪个ADC？【拓展阅读】连接子技术（下）往期介绍Besponsa的文章中，我们了解到不同类型的可切割（裂解）连接子，以及它们的技术特点，今天继续看看其他类型的可切割连接子。3.焦磷酸酶焦磷酸二酯连接子属于可切割连接子，利用溶酶体中的磷酸酶、焦磷酸酶水解发挥毒性药物作用。连接子结构中的阴离子连接头，使这类连接子具备更好的亲水性和循环稳定性。此外，连接子上靠近焦磷酸盐部分的取代基的不同，影响着药物的释放速率。因此，采用这类连接子的ADC，可以通过不同的结构设计，控制毒性药物的释放。4.β-葡萄糖醛酶/β-半乳糖苷酶β-葡萄糖醛酸酶连接子属于可切割连接子，这类连接子系利用β-葡萄糖醛酸酶，在溶酶体和肿瘤间质中高表达，催化β-葡萄糖醛酸残基水解，释放细胞毒性药物。这种连接子的亲水性较好，避免了ADC聚集导致的药效降低，它的循环稳定性也比传统连接子更佳。类似作用机制的连接子还有β-半乳糖苷酶可切割连接子，它利用溶酶体中的β-半乳糖苷酶水解，发挥毒性药物作用。5.硫酸酯酶硫酸酯酶连接子属于新型的可切割连接子，由于硫酸酯酶主要在溶酶体中表达，利用这一特点，这类连接子被溶酶体中的硫酸酯酶切割水解，释放毒性药物。这类连接子也因为硫酸盐结构，具有良好的亲水性。为什么连接子的亲/疏水性，能影响药效？细胞毒性药物多为疏水性，疏水性连接子与细胞毒性药物结合，会引起ADC的聚集，聚集后的ADC容易被免疫系统清除，药物减少，药效降低，早期采用疏水性连接子的ADC也因此失活。后来，随着技术进步，改良后的连接子亲水性更好，避免了这个问题。综上，往期提到的肽类连接子，加上上述几种连接子都属于可切割连接子，也被称为“酶切割（裂解）类连接子”，因为它们都依赖溶酶体、肿瘤微环境中的特异性水解酶切割、裂解而发挥作用。往期文章：第一期：全球首款ADC Mylotarg第二期：全球首款批准用于一线治疗的ADC——Adcetris第三期：迄今商业化最成功ADC：Kadcyla第四期：Besponsa：辉瑞的第二款ADC，这次「命运」会好点吗？第五期：阿斯利康 Lumoxiti，20年来首款获批用于毛细胞白血病的ADC1. PolivyTM说明书.FDA.2. Cleavable linkers in antibody-drug conjugates. Chem Soc Rev. 2019 Aug 12;48(16):4361-4374.doi: 10.1039/c8cs00676h.3. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell.2018 Jan;9(1):33-46.doi: 10.1007/s13238-016-0323-0. Epub 2016 Oct 14.4. The Analysis of Key Factors Related to ADCs Structural Design. Front Pharmacol. 2019 Apr 24;10:373.doi: 10.3389/fphar.2019.00373. eCollection 2019.5. The Chemistry Behind ADCs. Pharmaceuticals (Basel). 2021 May; 14(5): 442.Published online 2021 May 7. doi: 10.3390/ph140504426. 其他：来自公开资料和官网.扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max 18662346610媒体：Kathy 17621909690