“双靶点”CAR-T强势来袭，2天内肿瘤奇迹缩小！CAR-T重击实体瘤

2024-03-26

细胞疗法免疫疗法临床1期信使RNA

2024年伊始，CAR-T研发领域不断传来好消息，近日世界权威期刊《自然医学（nature medicine）》上，报道了首次使用双靶点CAR-T细胞（即CART-EGFR-IL13Rα2细胞）治疗胶质母细胞瘤（GBM），显示出初步活性和安全性，在治疗短短2天内，MRI就已出现肿瘤缩小表现，这意味着CAR-T在治疗实体瘤的有效性、持久性方面再进一层楼，攻克实体瘤指日可待！ ▲截图源自“nature medicine” 双靶点CAR-T具有强大抗肿瘤活性，治疗2天内肿瘤奇迹般缩小 CAR-T细胞疗法已获FDA批准，用于治疗多种血液系统恶性肿瘤。近年来，研究人员一直在努力研发并提升CAR-T细胞，用于对抗各类实体瘤。本次应用的“双靶点”CAR-T细胞，打破了传统CAR-T只具有单一靶点的局限性，针对脑肿瘤常见的两种相关蛋白，即表皮生长因子受体（ EGFR ，存在于约60%的胶质母细胞瘤中）、白细胞介素13受体α2 （ IL13Rα2 ，存在于约75%的胶质母细胞瘤中），进行研发。在1期试验（NCT05168423）中，纳入6例复发性胶质母细胞瘤患者，采用鞘内注射的方式，对患者施用这款“EGFR”和“IL13Rα2”双靶点CAR-T细胞（即CART-EGFR-IL13Rα2）后， 24~48小时复查MRI显示，所有6例患者的肿瘤体积均缩小（详见下图），而且部分患者缩小状态维持数月。此外，神经毒性也在可控范围内。图1 一例胶质母细胞瘤患者治疗前后MRI变化 ▲图源“Penn Medicine News”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除综上，CART-EGFR-IL13Rα2细胞在治疗复发性胶质母细胞瘤方面，具有初步的安全性及生物活性。全球肿瘤医生网小编会持续关注后续研究报道，也期望它能早日上市惠及更多的患者。其实除了这款新型双靶点CAR-T细胞外，还有多款CAR-T细胞在实体瘤治疗领域，获得了不俗的疗效，下面简单盘点一下，以供参考。国研GPC3 CAR-T细胞，晚期肝细胞癌患者无瘤生存超7年 ▲截图源自“WILEY Online Library” 国际知名期刊《Cancer Communications（癌症通讯）》，介绍了1例晚期肝细胞癌患者，在接受国研创新——CAR-GPC3 T细胞治疗后，完全缓解长达7年的报道，引起了巨大轰动！这位54岁的男性肝细胞癌患者，既往接受过手术治疗，但效果不佳，术后3个月后癌症复发，在多次治疗后，出现下腔静脉癌栓、腹膜后淋巴结转移等表现。此时对他而言，临床已无更好的治疗方案。抱着最后的希望，他参加了中国进行的CAR-GPC3 T细胞临床试验。这款CAR-T细胞针对的是肝细胞癌中名为“GPC3”的癌胚抗原， GPC3因其在70%~80%的肝细胞癌中高表达，而在正常组织中几乎不表达，因而被认为是精准治疗肝癌细胞的“黄金”靶标！该患者在入组接受CAR-T细胞联合局部治疗2周后，达到了完全缓解（详见下图）。幸运的是，截至目前他已实现7年以上无瘤生存。值得一提的是，在此期间，该患者除口服抗乙型肝炎病毒（HBV）药物治疗外，并未接受其他抗癌治疗。 CAR-T 疗法招募进行时：目前有多款CAR-T临床实验正在进行中，主要针对以下癌种： Claudin18.2 ：用于治疗胃癌，胰腺癌等；间皮素（mesothelin）：用于治疗间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌； CEA ：用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌； MUC-1 ：用于治疗肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌; GPC3：用于治疗肝癌; GUCY2C ：用于治疗结直肠癌； PSMA ：用于治疗前列腺癌等； EGFＲvII ：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤； B7-H3 ：用于治疗尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG）。上述癌种患者如果想检测相关靶点或寻求CAR-T疗法帮助，可提交资料至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。国研CT041宣战胰腺癌，肿瘤大幅缩小 ▲截图源自“BMC”网站 2023年11月，《血液学与肿瘤学杂志》报道了一例转移性胰腺癌患者，在接受国研CT041治疗后，靶病灶和转移灶明显缩小的的案例。该患者为58岁女性，既往接受标准治疗失败，肿瘤持续进展，已发生全身转移。万念俱灰下，她入组接受了CT041细胞回输治疗。这是一款针对 CLDN18.2（即Claudin18.2，在胰腺癌中高表达）的新型CAR-T细胞产品，既往在治疗消化系统恶性肿瘤中获得了良好的缓解率。该患者在CT041治疗后，幸运的达到部分缓解（PR），靶病灶显著缩小30%以上，同时肺转移也出现了大幅缩小（详见下图）！图患者治疗前后肺部影像学评估 ▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注;“★”表示“原发病变”。 CAR-T在其他实体瘤治疗领域大放异彩 PART1 晚期铂耐药卵巢癌，PRGN-3005治疗后疾病控制率高达85.7% PRGN-3005是一种Ultra CAR-T细胞疗法，用于治疗晚期复发性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌等。《临床肿瘤学杂志》发表了“PRGN-3005治疗复发或难治性卵巢癌”的1/1b期临床研究结果，在入组的25例可评估患者中，其中位年龄为64岁(38-76)，既往接受过8种治疗方案的大量预处理。将这些患者分为三组，即环磷酰胺LD治疗组（IVLD，n=7）、经腹膜内(IP)输注组（C1，n=12）、经静脉(IV)输注组（C2，n=6）。结果显示，IVLD组患者首次再分期时的疾病控制率(DCR)高达85.7%，CA125平均降低了27.4% ，靶肿瘤负荷降低57% (4/7)。在接受第二次PRGN-3005回输治疗后，1例患者的目标肿瘤负荷减少28% 。且未发生与PRGN-3005相关的严重不良反应，如≥3级细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性、剂量限制性毒性等。综上，PRGN-3005 Ultra CAR-T细胞疗法，在治疗卵巢癌中获得了较为理想的疾病控制率（DCR）率，且耐受性良好、总体肿瘤负荷减少。 PART2 结直肠癌：GCC19CART治疗后，客观缓解率达50% GCC19CART是由上海斯丹赛生物公司研发的一款CAR-T细胞产品，已获得美国食品和药物管理局（FDA）授予的快速通道资格，用于治疗结直肠癌。根据实体肿瘤疗效评价标准，13例1级剂量组患者的客观缓解率（ORR）达15.4% (2/13)，8例2级剂量组患者的 ORR达50% (4/8)！小编寄语美国生物学家乔治•戴利曾说过：“如果说20世纪是药物治疗的时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代”。随着医学技术的不断发展，以过继性免疫细胞治疗、癌症疫苗等为代表的肿瘤免疫疗法，也成了继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤治疗方法。其中就不得不提到获得突破性进展的CAR-T细胞疗法，随着多款产品相继获批上市，CAR-T进入井喷式的发展模式。目前国内共有24家企业布局CAR-T疗法，包括驯鹿医疗、传奇生物、复星凯特科济生物、药明巨诺、信达生物、西比曼生物等。研究人员也在不断探索新的靶点、甚至开发双靶点，以尝试用于多款实体瘤的治疗。全球肿瘤医生网小编也希望在各国专家的共同努力下，CAR-T细胞可以早日突破价格和实体瘤的瓶颈，让更多晚期癌症患者受益！参考资料 [1]Bagley SJ,et al.Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 Mar 13. https://www.nature.com/articles/s41591-024-02893-z [2]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18.2-positive metastatic pancreatic cancer. J Hematol Oncol.2023 Sep 9;16(1):102. https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01491-9 [3]https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2024/march/dual-target-cell-therapy-appears-to-shrink-brain-tumors