盘点 |
青光眼
药物治疗进展(上篇)——降眼压药物

2022-09-27
关注并星标CPHI制药在线关键词:
青光眼
 降眼压  传统药物  新型药物
青光眼
是一类由于眼压间断或持续性升高导致视神经损害和
视野缺损
的疾病。病理性眼压升高是其主要特征,主要分为
原发性青光眼
继发性青光眼
,其中
原发性青光眼
根据房角的开闭可分为
原发性开角型青光眼
原发性闭角型青光眼
高眼压
是目前明确的导致
青光眼
进行性发展的危险因素,随后发现视神经节细胞的凋亡和轴突变性也同时参与病程进展。
青光眼
造成的
失明
通常是不可逆的,降眼压治疗可以延缓
青光眼
的发生和进展,是目前临床治疗
青光眼
的主要策略,视神经保护药物是
青光眼
药物治疗的新方向。传统降眼压药物1前列腺素衍生物前列腺素是花生四烯酸代谢物,前列腺素 F2α类似物
F2
α类似物的眼科制剂可用于
原发性开角型青光眼
高眼压症
新生血管性青光眼
等,能舒张睫状肌、改变睫状肌细胞周围基质合成,经过葡萄膜巩膜途径促进睫状体吸收房水,包括拉坦前列素贝美前列素曲伏前列素等。研究表明前列腺素衍生物可以激活小梁网上的EP2和EP4受体,小梁网细胞收缩,同时前列腺衍生物协助降解异常堆积的 Schlemm 管细胞外基质,使房水经过小梁网-Schlemm 管途径的阻力减小,流出增加,眼压降低。目前使用前列腺素衍生物滴眼液中常含有防腐剂苯扎氯铵,它具有一定的眼表毒性,目前已制备出不含防腐剂的前列素类药物,试验证实有较好的疗效,临床观察发现绝大多数患者在治疗过程中对于不含防腐剂的拉坦前列素较其以前的治疗药物具有良好的耐受性。2β肾上腺素受体阻滞剂β肾上腺素受体阻滞剂分为选择性阻滞剂(倍他洛尔等)和非选择性阻滞剂(噻吗洛尔卡替洛尔等),主要通过抑制房水生成降低眼压。房水生成主要在睫状体的非色素性睫状上皮细胞,β肾上腺素受体阻滞剂能抑制该细胞上
β2 受体
,介导房水生成减少。非选择性 β 肾上腺素受体阻滞剂会抑制
β1 受体
,除了
结膜充血
、眼表不适、泪液减少等局部不良反应外,易对呼吸系统和心血管系统产生不良影响,如
支气管痉挛
心律失常
、传导阻滞等。选择性 β 肾上腺素受体阻滞剂的呼吸道和心血管的不良反应较少。此类药在临床上应用较广泛,可用于
原发性青光眼
高眼压症
新生血管性青光眼
等,与其他药物相比,其降压效果明显、平稳,而且持续时间较长,但夜间降眼压效果不如白天好。3胆碱能激动剂胆碱能激动剂是较早应用于临床的一种传统降眼压药物,常用药有毛果芸香碱毛果芸香碱能直接作用于副交感神经,支配瞳孔括约肌收缩,瞳孔缩小,使患者的房角重新开放,此外,睫状肌的纵行肌也能被直接影响,牵拉小梁网和巩膜突,使房水外流增加,有利于降低开角型青光眼的眼压。胆碱能激动剂多作为手术前、应急处理等短期降压手段,不单独作为长期用药,常与其他药物联合使用,如在
原发性开角型青光眼
治疗中可与β受体阻滞剂联合应用,主要不良反应有
瞳孔缩小
、调节
痉挛
眉弓疼痛
等,高浓度频点也可能发生
恶心
呕吐
肠痉挛
等全身中毒反应。4α肾上腺素受体激动剂α肾上腺素受体激动剂包括阿普可乐定溴莫尼定等,该类药物既可减少睫状肌上皮生成房水,又可增加葡萄膜巩膜途径的房水外流,另有研究表明此类药物有潜在的视神经保护作用。可用于
原发性青光眼
的药物治疗,也可用于手术前后辅助治疗,如可作为
新生血管性青光眼
术后辅助治疗,或应用于选择性激光小梁成形术进行术前辅助治疗,降眼压效果优于单独手术。溴莫尼定降眼压作用持久,且对心肺功能无明显影响,不良反应包括
眼周接触性皮炎
、眼部不适、
疲劳
头晕
等。5碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶能催化体内碳酸氢盐和二氧化碳相互转化,影响酸碱平衡,也能调节睫状体生成房水,因此碳酸酐酶抑制剂能够抑制碳酸酐酶降低房水分泌速率,主要有乙酰唑胺、甲醋唑胺、布林佐胺等。给药方式有口服和局部滴眼液,口服易产生全身不良反应,目前布林佐胺应用较广泛,用于局部滴眼效果好,副作用少。许多临床试验表明滴眼制剂与其它降眼压药物联合使用效果更优。口服乙酰唑胺等全身不良反应明显,最常见的包括手指和足趾麻木感、
代谢性酸中毒
、低血钾等。为了避免这些不良反应而引入了局部磺胺类药物布林佐胺、杜塞酰胺,其耐受性良好,但通常降眼压效果不如全身用药。6高渗剂高渗剂主要包括甘露醇甘油异山梨醇酯等,可升高血浆渗透压,使玻璃体容积减小,降低眼压。可口服或静脉给药,多用于
原发性青光眼
的急性发作期或
继发性青光眼
降眼压治疗。此类药物因为作用持续时间短,长期或大量使用易引起
水电解质紊乱
、加重心血管和肾脏负担等全身不良反应,所以主要短期应用于治疗青光眼急性发作。新型降眼压药物1激酶抑制剂Rho 激酶抑制剂
Rho 激酶
抑制剂能诱导肌球蛋白轻链去磷酸化、抑制转化生长因子β表达形成交联肌动蛋白网络,这些变化直接或间接影响小梁网细胞和Schlemm管细胞的形态结构、细胞收缩/松弛特性、细胞间连接等,从而改善房水外流,降低眼压。另有研究表明,Rho 激酶抑制剂还能改善视网膜静脉阻塞小鼠的视网膜血流,保护视神经。Rho激酶抑制剂最常见不良反应是结膜充血,而眼部刺激症状和
眼部感觉异常
等发生率低。Rho 激酶抑制剂瑞舒地尔
Rho 激酶
抑制剂瑞舒地尔、奈塔舒地尔已在日本、美国获得批准用于临床,其中奈塔舒地尔还能作为
去甲肾上腺素转运蛋白
抑制剂抑制去甲肾上腺素,持续降眼压。由奈塔舒地尔(0.02%) 和前列腺素类似物拉坦前列素(0.005%)组成的Rocklatan(奈塔舒地尔和拉坦前列素眼用溶液)是一种固定剂量组合的滴眼液,美国、欧盟已分别在2019年3月、2021年1月批准用于
开角型青光眼
高眼压症
患者的治疗,临床研究显示使用 Rocklatan 比单独使用奈塔舒地尔或拉坦前列素的降眼压效果更好,且复合剂未加重单药不良反应,也未出现新的不良反应。索维舒地尔也属于 Rho 激酶抑制剂
Rho 激酶
抑制剂,随机Ⅱ期临床试验表明其耐受性良好,正常眼压
青光眼
患者结膜充血发生率相对较低。2受体激动剂异丙基奥米帕格是一种选择性前列腺素EP2受体激动剂,与现有治疗
高眼压
的前列腺素类似物不同,具有新颖的非前列腺素化学结构。异丙基奥米帕格刺激
EP2 受体
后葡萄膜巩膜途径房水外流增加,眼压降低。0.002%异丙基奥米帕格于2018 年9月在日本被批准用于
青光眼
患者降眼压,商品名为Eybelis。III 期临床试验证明 0.002%异丙基奥米帕格应用于
高眼压症
原发性开角型青光眼
患者时,降眼压效果不比0.005%拉坦前列腺素差,且该药物具有良好的安全性,不良反应包括结膜充血以及较少见的
黄斑水肿
虹膜炎
等眼部症状。3拉坦前列素一氧化氮复合物拉坦前列烯酯是一种拉坦前列素一氧化氮复合物滴眼液,美国食品药品监督管理局 2017 年批准的滴眼液 Vyzulta 的有效成分即为0.024%拉坦前列烯酯,用于治疗
开角型青光眼
高眼压症
。在局部滴用后,拉坦前列烯酯代谢为拉坦前列素酸和丁二醇单硝酸酯,前者发挥前列腺素类似物的作用增加房水外流,后者是一氧化氮供体,释放一氧化氮,增加小梁-Schlemm 管途径房水外流,两者相互促进,共同降低
青光眼
高眼压症
患者眼压。临床回顾性研究发现,拉坦前列烯酯的有效性和耐受性良好,不良反应较少,常见包括
结膜充血
、眼睛不适等。4腺苷受体激动剂trabodenoson(INO-8875)与腺苷结构相似,是一种高选择性 A1 受体激动剂
A1 受体
激动剂,不仅能激活睫状体内
A1 受体
,调节神经血管,减少房水生成,快速降低眼压,还能通过激活小梁网内
A1 受体
,调节与
MEK
/
ERK
信号通路相关的
G蛋白
,使小梁网
基质金属蛋白酶-2(MMP-2)
分泌增多,促进细胞外基质碎片或陈旧的胶原蛋白降解,从而使衰老、僵硬、增厚的小梁网基质结构重塑,小梁网细胞的弹性和收缩性恢复。trabodenoson对小梁网的微观结构修饰是一种缓慢进展过程,说明它降低眼压具有可持续性作用。此外,trabodenoson 还能抑制神经递质,改善视网膜神经节细胞在各种病理状态下的代谢和氧化损伤,保护视神经。trabodenoson 现已完成第 2 阶段临床实验,其安全性和耐受性良好,降眼压效果显著,不良反应主要是轻至中度结膜充血。5小干扰 RNA化学合成的小 RNA 片段可以介导细胞质中特定的 mRNA 降解,从而抑制特定蛋白质的合成。bamosiran(SYL-040012)是与β2肾上腺素受体相关的小干扰 RNA,以 RNA 干扰的方式特异性地抑制
β2 肾上腺素受体
的眼部表达。以滴眼液的形式局部给药后,该药物能被睫状体吸收,减少睫状体房水生成,降低眼压。bamosiran 对 RNA 酶敏感,在血浆中易被分解,而眼部 RNA 酶较少,这一特性使 bamosiran 优于β 受体阻滞剂,只能在眼部发挥作用。Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示 bamosiran 降眼压效果显著,耐受性良好,不良反应发生率极低,是一种值得期待的青光眼治疗药物。-未完待续-参考资料[1]  秦瑜琳,魏海英.
青光眼
治疗药物的研究进展[J].现代药物与临床,2022,37(06):1403-1408.[2]  赵紫伟.
青光眼
药物的治疗研究进展[J].云南经济管理学院学报,2017,(第3期).[3]  邰雪,申颖.
青光眼
药物治疗进展[J].内蒙古医科大学学报,2019,41(S1):271-277.DOI:10.16343/j.cnki.issn.2095-512x.2019.s1.095.作者简介:小泥沙,食品科技工作者,食品科学硕士,现就职于国内某大型药物研发公司,从事营养食品的开发与研究。-END-智药研习社近期课程报名(线下+线上同步)来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
更多内容,请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
-
适应症
青光眼,眼缺损,继发性青光眼
[+22]
靶点
prothrombin,CXCR5,ASK1
[+6]
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。