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Nectin-4
,异军突起
2024-06-12
·
药智网
为期5天的2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会已于当地时间5月31日在芝加哥圆满落幕。本届ASCO大会上,ADC作为下一代
肿瘤
技术革新的代表之一依旧是重头戏。 据2024 ASCO大会公布的摘要详情数据显示,在129项待公布国产创新药临床研究中,ADC(包括双抗ADC)是目前国内创新药产业最集中披露的领域,有25款产品的33项相关研究成果公布。 除了竞争白热化的
HER2
和
TROP2
等靶点,
Nectin-4
也加入了搅动风云的行列,此次ASCO大会在多瘤种治疗领域中展现出高潜力。不论是本土
迈威生物
和
石药集团
,还是国外Seagen,
Nectin-4
ADC 赛道的竞争格局逐渐清晰,在多个瘤种适应症上的正面PK更是为大会添上了浓墨重彩的一笔。 UC领域,独占鳌头
尿路上皮癌 (UC)
全球大约有55万的新发病例,死亡病例约20万人。在我国,
尿路上皮癌
的治疗现状不容乐观,
膀胱癌
新发患者约9.29万例,死亡病例4.14万。据参考资料3,大约有83%的
尿路上皮癌
患者表达
Nectin-4
,意味着这是
尿路上皮癌
治疗领域的潜力靶点。 在
Nectin-4 ADC
Nectin-4
ADC 领域,
Seagen
拥有先发优势,早在2019年就将首款
Nectin-4 ADC产品Padcev(维恩妥尤单抗)
Nectin-4
ADC产品Padcev(维恩妥尤单抗)推向了市场。
尿路上皮癌
是Padcev的主攻方向。EV201研究表明,经过
Padcev
治疗的
晚期尿路上皮癌
患者,整体缓解率为44%,完全缓解率(CR)为12%,无进展生存期(PFS)达5.8个月。凭借上述出色的研究结果,
Padcev
获得
FDA
加速批准。如今,
Padcev
在
尿路上皮癌
领域,已完成了从后线到前线,从铂不耐受人群,到铂耐受人群的跨越。 来自
迈威生物
9MW2821 则紧跟其后,单药后线治疗已推进至Ⅲ期临床。本届大会,9MW2821 公布的客观缓解率(ORR) 和疾病控制率(DCR)分别为 62.2% 和 91.9%,中位无进展生存期(mPFS)为 8.8 个月,中位总生存期(mOS)为14.2个月。 相比
Nectin-4
的高歌猛进,
Trop-2
靶向治疗在
尿路上皮癌
领域则频频失利。今年5月,
吉利德
公开了TROPiCS-04确证研究的初步结果,研究没有达到OS主要终点。更糟糕的是,与化疗对照组相比,接受
Trodelvy
治疗的患者不良事件死亡人数更多。作为
Trodelvy
在美国加速批准
尿路上皮癌
的确证性研究,此项试验失败意味着
FDA
可能会撤销批准。 表1:不同靶点ADC药物
尿路上皮癌
后线疗效比较 数据来源:根据ASCO 2021 、ASCO GU 2021 以及ASCO 2024公布数据整理 较早获批用于
晚期尿路上皮癌
的还有O药,即
纳武利尤单抗
(
PD-1
抑制剂)。CheckMate 275 研究数据表明,270例患者组成的总人群的ORR为20.7%,较
Nectin-4 ADC
Nectin-4
ADC仍有差距。 可以看到,
迈威生物
的
9MW2821
在后线治疗中非头对头对比优于
Padcev
,
Trodelvy
及
维迪西妥单抗
,显示出BIC潜力。而
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC的折戟,意味着在未来很长一段时间里,
Nectin-4
ADC都是
晚期尿路上皮癌
单药治疗的标杆。根据Fierce Biotech的预测,凭借在
尿路上皮癌
的出色表现
Nectin-4 ADC
Nectin-4
ADC会达到50亿美金的峰值销售额。
Padcev
的挑战者 纵观全球,中国本土企业在管线布局的数量上已占据较大比重。除了
尿路上皮癌
的全线布局外,
Padcev
正在寻求多适应症领域的突破。 但横向拓展的竞争同样激烈。 表2:全球
Nectin-4
ADC在研管线 数据来源:药智数据 据
Seagen
此次ASCO大会上披露的
Padcev
最新数据显示,在42例
三阴性乳腺癌(TNBC)
队列中,
Padcev
公布的ORR和PFS分别为19%和3.5个月。在45例
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌队列中,
Padcev
公布的ORR和PFS分别为15.6%和5.4个月。 此外,
Padcev
在
食管鳞癌(ESCC)
中的ORR为18.2%,mPFS达2.1个月,mOS达7.4个月;在
胃食管癌(GEA)
中,ORR则9.5%,mPFS达3.1个月,mOS达8.3个月。在
肺癌
领域,
非小细胞肺癌
中ORR达14%,在
小细胞肺癌
中ORR为4.3%。 而
迈威生物
也在此次大会披露了 9MW2821 在 TNBC 适应症最新数据:ORR 和 DCR 分别达到 50.0% 和 80.0%,mPFS 为 5.9 个月,远远高出
Padcev
。其他适应症方面相比此前也有了进一步的数据读出。
宫颈癌
ORR 和 DCR 分别为 35.8% 和 81.1%,mPFS 为 3.9 个月。
食管癌
ORR 和 DCR 分别为 23.1% 和 69.2%,mPFS 为 3.9 个月,mOS 为 8.2 个月。这两项适应症今年已分别获得
FDA
的快速通道认定和孤儿药认定。 已获
FDA
批准用于
宫颈癌
二线治疗的靶向
组织因子(TF)
的MMAE类ADC药物
Tisotumab Vedotin(TV)
,此前在innova TV 204研究中治疗经治
复发或转移性宫颈癌
患者的ORR仅为23.8%。据
科伦博泰
在ASCO大会上披露的最新数据显示,基于BICR评估,
TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗(SKB264)
TROP2
ADC芦康沙妥珠单抗(SKB264)用于
三阴性乳腺癌
的ORR为43.8%,mPFS为5.7个月。如此看来,
Nectin-4
的巨大潜力并不局限于
尿路上皮癌
,在
宫颈癌
和
三阴性乳腺癌
等多个癌种上仍大有可为。 表3:不同靶点ADC药物非头对头临床数据 注:*
Nectin-4
肿瘤细胞染色强度 3+ 的患者数据 数据来源:根据ASCO 2024大会公布数据整理 9MW2821 并非
Padcev
唯一的挑战者。本届 ASCO 大会上,
石药集团
的
SYS6002
也展现了潜力,但考虑到入组人数仍然较少(mUC 9 例,CC 7 例),可以后续关注进一步的数据。而
科伦博泰
和
百奥泰
的
Nectin-4
ADC 品种,目前部分Ⅰ期临床试验处于招募状态。 国产
Nectin-4 ADC
Nectin-4
ADC,后浪将至 随着越来越多瘤种的数据读出,逐渐展现了
Nectin-4
靶点在
实体瘤
领域的广阔应用前景,也让我们看到了国产
Nectin-4 ADC
Nectin-4
ADC 在国际竞争格局中后发先至的可能性。这背后,是国内企业技术创新能力的提升。正如本届 ASCO大会的主题“
癌症
治疗的科学与艺术:从舒适医疗到疾病治愈”。ADC领域的科学与艺术,正是来自各自偶联技术平台的不断创新。
Padcev
的ADC技术来自于
Seagen
的第二代抗体偶联技术,利用抗体二硫键与马来酰亚胺的连接子随机偶联,形成平均抗体偶联比为4的ADC药物。第二代抗体偶联技术的显著特征,是毒素的特异性释放。ADC药物进入
肿瘤
细胞,在蛋白酶的作用下,药物定向释放,从而特异性杀伤
肿瘤
。然而,第二代偶联技术也存在局限性,例如偶联比的不均一带来药物的异质性。使得基于这一平台技术的药物结构繁多,药代特性复杂,导致ADC药物的治疗窗口受限。
Padcev
尽管在
尿路上皮癌
上取得突破,但皮肤毒性、眼毒性、
周围神经病变
等问题,很大的局限了这一药物的广泛使用。
Padcev
的用药人群中约有50%的患者因毒性反应而停药或降低剂量使用。 而相比第二代平台技术,第三代偶联技术优化了ADC药物的均一性。
迈威生物
的
9MW2821
与
石药集团
的
SYS6002
都是在这一基础上进行的优化。无论是选择定点偶联DAR4的
迈威生物
,还是选择DAR2的
石药集团
,都很好的克服了Padcev带来的皮肤毒性,
周围神经病变
等问题。 9MW2821基于
迈威生物
的IDDC技术平台开发,通过特殊的化学连接子以及特殊的偶联工艺,形成DAR值均一为4的ADC药物。此外,9MW2821在接头部分也进行了优化,利用开环的马来酰亚胺结构,进一步抑制连接子的巯酯交换。相对Padcev,
9MW2821
在
Nectin-4
靶向治疗常见的皮肤毒性,眼毒性以及
周围神经病变
均有极大的改善。 图:9MW2821结构图,图片来源:参考资料1
石药
SYS6002
则利用转氨酶技术实现了MMAE的定向偶联,在转氨酶的作用下,将MMAE与抗体的Fc特殊的序列进行定向合成,形成DAR值为2的ADC。相对于相似剂量水平下的
Padcev
,
SYS6002
具有更长的ADC半衰期和更低的游离MMAE。目前
石药
的这款
SYS6002
尚未达到RP2D剂量,我们也期待
石药集团
在后续大样本数据报到药效与安全性数据。 图:SYS6002结构图,图片来源:参考资料2 有效性的验证,安全性的改善,可以预见,在不久的将来,
Nectin-4 ADC
Nectin-4
ADC 还将探索更多适应症领域。无论是纵向加深和横向拓展,国产
Nectin-4 ADC
Nectin-4
ADC都值得更高的期待。 小结
Nectin-4
正在成为国内企业逐鹿ADC赛道的重要阵地。虽然
Padcev
抢占了市场先机,但对于其它后来者来说,
Padcev
并非不可超越。
迈威生物
在本次ASCO 展现的BIC潜力就是一个积极的信号。相信本次ASCO大会只是一个开端,国产
Nectin-4 ADC
Nectin-4
ADC能否创造新的奇迹,让我们拭目以待。 参考资料: Molecular Cancer Therapeutics 22.8 (2023): 913-925. ASCO GU 2024大会海报,网址: https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_1acf0419db21e7cd42bd29551dccdf2f/corbuspharma/db/228/2818/pdf/CRB-701+ASCO+GU+2024+Poster.pdf
Enfortumab Vedotin
Antibody-Drug Conjugate Targeting Nectin-4 is a Highly Potent Therapeutic Agent in Multiple Preclinical Cancer Models ASCO 官网 声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 张孟丽 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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