2024年值得关注的8个小核酸重磅临床里程碑

2024-01-23

寡核苷酸siRNA

从2016年开始，小核酸药物的上市数量开始增加，迎来了快速的发展，目前，全球小核酸药物市场格局呈“三分天下”之势，Sarepta、Ionis和Alnylam各雄踞一方，旗下多款“全球首创”药物为市场注入了新的增长动力。

“三分天下”的局面能否持久？2023年，四款小核酸产品获批，小核酸重磅临床中也越来越多涌现了“新鲜面孔”，如Arrowhead管线“数箭齐发”，多款降血脂疗法取得突破，肺部TRiM™平台首次临床验证；RNA编辑先驱Wave Life Sciences首次将RNA编辑疗法推进临床……国内小核酸研发也进入爆发期，几大重磅BD更是将国内企业推向世界小核酸舞台的中心。

当然不可否认，走在前列的依旧是那些已得到技术平台验证的企业，2023年，GSK与Ionis合作开发的GSK836公布的最新停药数据，展现了乙肝功能型治愈的持久性；另外还有罗氏/Alnylam合作的全球潜在首款长效降压药zilebesiran、赛诺菲/Alnylam合作开发的首款血友病RNAi药物fitusiran等，均在去年公布了临床里程碑进展。

2024年，又将有哪些小核酸药物迎来临床里程碑进展？它们又将在哪些治疗领域带来怎样的突破？

疗法名称：Donidalorsen

研发公司：Ionis Pharmaceuticals Inc

适应症：遗传性血管性水肿 (HAE)

疗法类型：ASO

临床试验注册号：NCT05139810

试验阶段：3期临床试验

Donidalorsen（IONIS-PKK-LRx）是一款潜在“best-in-class”反义寡核苷酸（ASO）疗法，旨在作为遗传性血管性水肿的预防疗法。Donidalorsen通过2′-O-甲氧基乙基修饰，采用Ionis先进的LIgand-C结合Antisense（LICA）技术，在ASO上偶联GalNAc3分子，靶向肝脏递送donidalorsen，抑制前激肽释放酶产生，从而减少缓激肽的释放。

2023年11月，Ionis公布了一项正在进行的2 期开放标签扩展 (OLE) 研究的积极结果，为期两年的研究结果显示：所有给药组的 HAE 总体发作率持续降低，较基线降低了 96%，从每月 2.70 次发作降至0.06次。此外，根据血管水肿生活质量问卷（AE-QoL）测量，所有接受donidalorsen治疗的患者在两年内都报告了具有临床意义的生活质量改善。

2024年，Ionis还将公布III 期研究OASIS-HAE的顶线数据，这是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，对84名12岁及以上的1型和2型遗传性血管性水肿（HAE）患者每月和每两个月皮下注射一次donidalorsen或安慰剂。该研究旨在评估Donidalorsen对HAE参与者的安全性和有效性，以及Donidalorsen对HAE发作的严重程度和模式的影响，以及对生活质量（QoL）的影响。目前，公司已完成 OASIS-HAE III 期研究的入组，顶线数据预计将于 2024 年上半年公布。

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来源: BiG生物创新社

疗法名称：Zilebesiran

研发公司：Alnylam Pharmaceuticals

适应症：高血压

小核酸类型：RNAi

临床试验注册号：NCT05103332

试验阶段：2期临床试验

Zilebesiran是一种皮下给药的靶向血管紧张素原(AGT)的研究性RNAi疗法，目前处于2期研究阶段，用于治疗高需求人群的高血压。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的上游前体，RAAS在血压调节中发挥重要作用，抑制AGT具有良好的降压作用。Zilebesiran可抑制肝脏内AGT的合成，从而可能持久减少AGT蛋白，并最终减少血管收缩剂血管紧张素(Ang)II。去年7月，罗氏与Alnylam就Zilebesiran达成合作，交易总额高达28亿美元，包含3.1亿美元的预付款。

目前，zilebesiran正在进行全球2期临床试验，其中包括kardia-1（单一治疗）和kardia-2（与3种标准抗高血压药物中的一种联合使用）。2023年9月7日，罗氏和Alnylam共同宣布，靶向肝脏表达血管紧张素原（AGT）的在研RNAi疗法Zilebesiran的II期KARDIA-1研究达到主要终点。研究显示，在第3个月时，Zilebesiran的24小时平均收缩压（SBP）降幅达到临床显著水平，300mg和600mg剂量组的降幅均超过15mmHg（p<0.0001）。

KARDIA研究项目的另一项II期KARDIA-2研究，即Zilebesiran与3种标准抗高血压药物（奥美沙坦、氨氯地平、吲达帕胺）中的一种联合使用，该研究已于2023年6月完成入组。KARDIA-2的顶线结果预计将于2024年初公布。

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来源: BiG生物创新社

疗法名称：Plozasiran

研发公司：Arrowhead Pharmaceuticals

适应症：家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS)

疗法类型：RNAi

临床试验注册号：NCT05089084

试验阶段：3期临床试验

ARO-ApoC3是一种皮下给药、靶向ApoC3的RNAi药物，通过特异性靶向和沉默ApoC3 mRNA，减少肝脏内ApoC3 m的生成，使VLDL和乳糜微粒残留物更好地清除，被开发用于治疗严重高甘油三酯血症和FCS等。

2021年，AHA上公布的1/2期临床试验数据显示：在FCS患者中，ARO-ApoC3将甘油三酯水平降低91%。而且，ARO-ApoC3给药方便，只需每3个月或6个月打一针，就可以有效控制血脂。2019年7月和2023年3月，该药先后被FDA授予治疗FCS的孤儿药资格和快速通道资格。

2024JPM大会上，Arrowhead 公布了今年的里程碑展望，预计plozasiran在2024年q2完成针对fcs的3期临床，届时将公布PALISADE关键3期研究数据并提交NDA。AROAPOC3-3001 PALISADE研究是一项3期安慰剂对照研究，旨在评估ARO-APC3在患有FCS的成年人中的疗效和安全性。该研究的主要终点是第10个月空腹TG与基线相比的百分比变化。共有18个国家39个不同地点的75名受试者被随机分组，每三个月接受一次25 mg ARO-APOC3、50 mg ARO-POC3或安慰剂。完成随机期的参与者有资格继续进行为期两部分的扩展期，所有参与者都将接受ARO-APOC3。

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来源: BiG生物创新社

疗法名称：WVE-006

研发公司：Wave Life Sciences

适应症：α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）

疗法类型：RNA编辑疗法

临床试验注册号：NCT06186492

试验阶段：1期临床试验

WVE-006是一款潜在“first-in-class”，GalNAc偶联的RNA编辑寡核苷酸。它的设计旨在提高功能性、正常α-1抗胰蛋白酶（M-AAT）蛋白的水平，同时减少异常的Z-AAT蛋白的存在，从而潜在治疗AATD相关的肺病和/或肝病。

去年12月，Wave Life Sciences公司宣布 WVE-006在1期临床试验RestorAATion中开始给健康志愿者给药，成为首款进入临床试验的RNA编辑疗法。

RestorAATion的临床项目包括两个不同的研究：RestorAATion-1，涉及健康参与者；以及RestorAATion-2，包括携带纯合体PiZZ突变的AATD个体。这一设计旨在通过血清中M-AAT蛋白的恢复迅速确定作用机制。

Wave Life Sciences预计将在2024年获得AATD患者中的机制验证数据，这也将成为首次在人体中进行的RNA 编辑机制验证。Wave Life Sciences已经与GSK达成为期4年的研发合作。随着RestorAATion的启动，Wave公司达成了首个WVE-006的里程碑。在完成RestorAATion-2研究后，GSK将接管WVE-006的开发和商业化责任。

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来源: BiG生物创新社

疗法名称：Vutrisiran（商品名：Amvuttra）

研发公司：Alnylam Pharmaceuticals

适应症：转甲状腺素蛋白介导（ATTR）淀粉样变性心肌病

疗法类型：RNAi

临床试验注册号：NCT04153149

试验阶段：3期临床试验

Amvuttra是一种在研、皮下给药的RNAi治疗药物，开发用于治疗ATTR淀粉样变性，包括遗传性ATTR和野生型ATTR淀粉样变性，通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白的产生。这款疗法通过Alnylam公司的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了其治疗效力和代谢稳定性，允许以每季度的频率进行皮下注射，并具有减少至每半年注射一次的潜力。Amvuttra获得欧盟与美国在治疗转甲状腺素蛋白介导淀粉样变性的孤儿药资格，并在2022年6月获得美国FDA批准治疗遗传性ATTR淀粉样变性成人患者的多发性神经病变。

目前，Alnylam公司正积极寻求监管机构批准其药物Amvuttra，用于治疗ATTR淀粉样变性心肌病，该公司正在进行的关键性3期Helios-B试验的结果将是获得批准的重要依据。Helios-B是一项大规模的3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估Amvuttra治疗ATTR淀粉样变性心肌病患者的疗效和安全性。这项试验已经进行了超过4年，足以证明Amvuttra是否能有效延长患者生命并减少住院的需要。Alnylam公司预计，这项研究将在今年年初公布其结果。

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来源: BiG生物创新社

疗法名称：ARO-MMP7

研发公司：Arrowhead Pharmaceuticals

适应症：特发性肺纤维化（IPF）

疗法类型：RNAi

临床试验注册号：NCT05537025

试验阶段：1/2a期临床试验

ARO-MMP7是一款在研的RNA 干扰药物(RNAi) ，旨在降低基质金属蛋白酶 7 (MMP7) 的表达，MMP7 水平是 IPF 的预后指标，ARO-MMP7 提供了一种新方法，以期解决特发性肺纤维化（IPF）中大量未满足的需求。

目前，公司正在进行1/2a 期AROMMP7-1001研究，评估 ARO-MMP7在多达 56 名健康志愿者和多达 21 名IPF患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。2023年2月3日，Arrowhead Pharmaceuticals宣布，公司已在针对ARO-MMP7开展的1/2a期临床试验中，完成第一批受试者给药。Arrowhead预计初始的患者数据将在2024年公布。

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来源: BiG生物创新社

疗法名称： STK-001

研发公司：Stoke Therapeutics

适应症：dravet综合征

疗法类型：ASO

临床试验注册号：NCT04740476，NCT04442295

试验阶段：1/2a期临床试验

Stoke公司开发了一种反义寡核苷酸药物STK-001，旨在纠正钠通道基因的突变，这种突变导致多达80%的Dravet 综合征病例。去年12 月，在美国癫痫协会年会上，公司展示了STK-001 针对dravet综合征为期两年的自然病史研究数据。研究显示，正在服用现有最佳抗癫痫药物的患者病情没有改善，与此相反，STK-001的临床研究观察到癫痫发作频率大幅持续降低，用VABS-III*和BRIEF-p**测量的认知和行为评估得到改善。模型数据表明，STK-001 在大脑中的药物暴露量越高，癫痫发作的减少幅度就越大。迄今为止，单剂量和多剂量 STK-001 的耐受性普遍良好，最高可达 70 mg。

公司计划在2024年第一季度报告STK-001的1/2a期研究（MONARCH和ADMIRAL）和正在进行的两项开放标签扩展研究（OLE）（SWALLOWTAIL和LONGWING）中治疗的81名患者的更多临床和模型数据，包括安全性、药代动力学 (PK) 模型和脑脊液 (CSF) 结果；约 20 名接受 1、2 或 3 次初始剂量 70 mg STK-001 并随访 6 个月的患者的癫痫发作频率数据；在SWALLOWTAIL 和 LONGWING OLE 研究中接受治疗的患者重复剂量 STK-001（30 mg、45 mg）对癫痫发作频率、认知和行为的影响。

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来源: BiG生物创新社

疗法名称：IONIS-FB-LRx

研发公司：Ionis Pharmaceuticals Inc

适应症：地图样萎缩（GA）

疗法类型：ASO

临床试验注册号：NCT03815825

试验阶段：2期临床试验

Ionis和罗氏两家公司于2018年达成合作，共同开发靶向因子B的反义疗法IONIS-FB-LRx，用于治疗IgA肾病（IgAN）和地图样萎缩（GA）。IONIS-FB-LRx目前正处于治疗GA的II期研究（Ionis主导）和治疗IgAN的III期研究（由罗氏主导）阶段。

其中，IONIS-FB-LRx针对GA进行GOLDEN 2期试验(NCT03815825)，预计将于 2024年公布结果。在1期临床试验中，该药物显示了剂量依赖性降低血液中因子B的水平。补体因子B是补体替代通路中的重要调节因子，它与GA患者中观察到的补体活性提高有密切关系。这款疗法为皮下注射的反义寡核苷酸疗法，可以每4周注射一次，由患者在家中就可以治疗双眼的GA。