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前列腺癌
治疗新思路:用PROTAC降伏
雄激素受体
!
2022-08-24
·
药智网
蛋白降解靶向嵌合体
免疫疗法
小分子药物
合作
放射疗法
近日,制药巨头
罗氏
旗下的
基因泰克
与济民康药业旗下的济煜小分子创新研究院签订独家许可协议,以高达 6.5 亿美元的价格买下一种
前列腺癌
靶向
雄激素受体
(androgen receptor 下文简称
AR
)蛋白质降解 (Taget Protein degration 下文简称TPD) 药物:“
JMKX002992
”。通过这项许可协议,
罗氏
在
前列腺癌
领域增加了一种针对转录蛋白AR的降解剂新药。而上个月,
罗氏
叫停了
AKT
抑制剂 ipatasertib 的
前列腺癌
1 期临床试验。图1
ipatasertib
结构图。图源:笔者绘制
前列腺癌
是男性
癌症
死亡的重要原因。据WHO统计显示,2021年全球新发
前列腺癌
141万例,发病率仅次于
乳腺癌
、
肺癌
、
结直肠癌
,位列第4位,已然成为最常见的“男性健康杀手”。
前列腺癌
治疗重要靶点——AR雄激素受体 (AR) 转录因子是前列腺正常腺体稳态以及
前列腺癌
细胞生长和存活的主要调节因子。因此,AR 靶向治疗可有效提高无法通过手术或放疗治愈的
晚期前列腺癌
患者的总体生存率。雄激素受体AR属于一种转录蛋白,转录因子的失调与多种疾病有关。和
p53
,
Myc
,
NF-kappaB
等蛋白同属转录因子的雄激素受体AR一直是
前列腺癌
的主要靶点,很多公司已经开发了靶向
AR
药物。 图2:依赖和不依赖雄激素的基因表达途径。A、雄激素;
AR
,
雄激素受体
;
HSP
,
热休克蛋白
;ARV,
雄激素受体
变体。图源:王少萌教授论文综述图3 靶向AR的药物销售额近几年节节攀升。图源:pharmacodia global database表1:包括
AR
在内的转录因子蛋白的相关药物靶点及其相关疾病图源:文献整理市场上在售的传统针对AR的小分子药物包括
杨森
的
AR抑制剂Erleada(apalutamide)
AR
抑制剂Erleada(apalutamide),
辉瑞
的
AR抑制剂Xtandi(enzalutamide)
AR
抑制剂Xtandi(enzalutamide),
拜耳
的
AR抑制剂Nubeqa(darolutamide)
AR
抑制剂Nubeqa(darolutamide)等。表2 靶向
AR
的前十大药厂布局图源:pharmacodia global database然而,这些蛋白质传统上被认为是很有挑战性的药物靶点。此外,传统抑制剂的耐药性也阻碍了这些药物的临床应用。在过去的几年中PROTAC为代表的蛋白质降解剂显示出巨大的潜力,它们具有克服耐药性以及靶向以前无法成药的蛋白质的能力。多款
AR-PROTAC
AR
-PROTAC药物已进入临床阶段2001 年,加州理工学院 Deshaies 实验室和耶鲁大学克鲁斯实验室发表了他们开创性的论文,正式记录了蛋白水解靶向嵌合体 (PROTACs) 的概念。20年之后靶向
AR
的PROTAC进入临床试验。ARV-110(bavdegalutamide)是 Arvinas降解AR蛋白用于治疗
前列腺癌
的发展最快的PROTAC候选药物。目前处于临床2期阶段。Avinas 还有一款口服PROTAC 药物
ARV-766
正在进行临床一期试验。图3
ARV-110
分子化学结构。图源:笔者绘制值得一提的是在
ARV-766
研发过程中也发现了PROTAC效果很好的同时也观察到一些毒副作用。例如,强效的
BET
降解剂 ARV-771 已被证明在
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
小鼠动物模型中实现了
肿瘤
消退,并验证了
BET
降解剂作为一种潜在的
前列腺癌
治疗策略。然而,Raina等人,在使用
ARV-771
(76号药物)时观察到各种毒副作用,而在使用结构几乎一致仅有一个手性差异的对照组
ARV-766
(77号药物)时则没有出现这种情况。毒副作用包括注射部位皮肤变色,虽然用药2-3天后,皮肤颜色会恢复。另外更令人担忧的影响是小鼠不能耐受每天给药的剂量,不得不间歇性一天隔一天给药,还观察到小鼠活动水平下降,脊柱畸形。这些相关毒性的机制尚不清楚,但可能不是由于PROTAC特有的副作用。因为在RNAi小鼠模型中,抑制
BRD4
已被证明会导致可逆性表皮增生和脱发等影响,但总体来说,PROTAC的收益风险比还是不错,所以目前PROTAC药物的临床试验如火如荼地进行中。 图4
ARV-771
和进入临床1期的
ARV-766
分子化学结构。图源:文献报道图5:临床试验中的多个PROTAC药物的分子化学结构、药物代码、适应症和给药途径。橙色、绿色和蓝色部分分别代表 E3 连接酶结合部分,靶向蛋白结合部分和连接子。图源:文献整理最近学术界在针对靶向AR的降解剂开发上也不断有突破:2021年9月
密歇根大学
药物化学王少萌教授团队报道了PROTAC口服降解剂
ARD-2585
,此化合物针对降解AR设计。有出色的蛋白降解活性,DC50小于0.1 nM。
前列腺癌
相关的两种细胞系VCaP和LNCaP中的IC50值分别为1.5 nM和16.2 nM。除此之外,在小鼠实验中,它表现出51%的口服生物利用度,并在抑制
肿瘤
模型的生长方面优于
苯扎鲁胺(enzalutamide)
,且没有观察到毒性。 图6:
ARD-2585
结构式及活性数据。图源:JMC论文2022年王少萌教授在JMC综述介绍了制药界的武林高手们开发AR降解剂开发的心路历程,早期日本武田公司的科学家们使用 IAP 配体来设计双功能降解剂,他们将其命名为凋亡蛋白依赖性蛋白擦除器 (SNIPERs)。化合物132就是这样一种 SNIPER 分子。VCaP 细胞抑制活性IC50值达到1 μM。化合物135 至 137出自
PROTAC
创始人Crews教授团队,在 VCaP、LNCaP、22RV1 等
前列腺癌
相关细胞实验中实现了低于纳摩尔数量级的降解效力。但尽管化合物136 和137具有出色的降解能力,但它们在动物体内的口服生物利用度较低,限制了它们的进一步发展。
ARV110
是
AR
降解剂的集大成者,它由强效抑制剂,CRBN配体含氟衍生物通过刚性连接子相连,有非常出色的
AR
降解效力、
前列腺癌
细胞抑制活性、良好的口服成药性并且在动物实验中显示出抗
肿瘤
功效。 图7:靶向
AR
的PROTAC的化学结构式。图源:JMC论文综述总 结在过去的半个世纪里,制药公司和学术研究实验室投入了大量精力来开发
雄激素受体
药物,包括已获得
FDA
批准的
雄激素受体
激动剂,和抑制剂。第二代
AR
抑制剂enzalutamide、
apalutamide
和
darolutamide
在临床上具有选择性、强效、有效且副作用较少。然而,对这些药物耐药性的迅速出现则意味着需要新的靶向
雄激素受体
药物开发策略。与传统小分子药物不同,以分子胶和PROTAC为代表的靶向蛋白降解剂(TPD)药物优势是减少传统小分子药物由于脱靶造成的副作用,也可以克服抑制剂药物由靶蛋白表达增高和变异引起的抗药性,还有催化剂的特性,可以反复利用,1个TPD分子可以反复降解致病靶标蛋白。但目前PROTAC化合物都面临分子量过大,成药性差的问题。这意味着口服投药需要加大剂量,造成潜在的毒副作用问题。另外也并非所有蛋白皆可高效降解,比如
BRD4
有潜在on target副作用,
IRAK4抑制剂
IRAK4
抑制剂和降解剂都遇到一些困难。虽然目前还没有
FDA
批准的药物,但经过20多年的技术积累,PROTAC终将迎来它的时代。参考文献: 1. https://data.pharmacodiaglobal.com/2. https://proteovant.com/about/3.Arvinas药物管线https://www.arvinas.com/pipeline-programs/pipeline4.
苏州开拓药业
靶向AR药物管线https://en.kintor.com.cn/intro/30.html5.http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=170056.论文综述针对雄激素受体的治疗策略https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c007167.论文综述靶向转录蛋白药物开发展望https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.jmedchem.2c006918.论文综述protac连接子设计https://www.explorationpub.com/uploads/Article/A100218/100218.pdf声明:本文观点仅代表作者本人,不代表药智网立场,欢迎在留言区交流补充;如需转载,请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。责任编辑 | 琉 璃排版设计 | 惜 姌媒体合作 | 17316793441(微信号:18323856316)投稿爆料 | 17783467842(同微信)转载授权 | 18523380183(同微信)发现“分享”和“赞”了吗,戳我看看吧
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机构
Roche Holding AG
Genentech, Inc.
[+6]
适应症
前列腺癌
肿瘤
乳腺癌
[+4]
靶点
AR
Akt
p53
[+6]
药物
JMKX-002992
Ipatasertib Dihydrochloride
GT-20029
[+7]
Eureka LS:
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