欧洲贵族频终止研发，赛诺菲与BTK抑制剂的极限拉扯

2023-05-03

并购免疫疗法引进/卖出

正文共：2839字24 图预计阅读时间：8 分钟导览赛诺菲自于2020年收购principia以来，相继终止了几款BTK抑制剂的开发，最近，赛诺菲准备再一次终止另一款BTK抑制剂Atuzabrutinib。BTK抑制剂市场BTK抑制剂，作用于人体内的Bruton's酪氨酸激酶（BTK），从而调节免疫系统的功能。BTK是一种酪氨酸激酶，主要存在于B淋巴细胞中，是B细胞受体（BCR）信号通路的关键组分。当BCR与抗原结合时，B细胞被激活并通过BCR信号通路向下传导，最终导致细胞增殖和分化。BTK的激活是BCR信号通路正常功能的必要条件，因此BTK抑制剂可以抑制BCR信号通路，从而减少自身免疫反应。BTK抑制剂可用于治疗一系列肿瘤和免疫系统相关疾病，包括B细胞恶性肿瘤、风湿性关节炎和特应性皮炎等疾病。BTK信号转导通路示意图（图源网络）目前为止，全球获批上市的BTK抑制剂主要为以下6款：几款药物均聚集于血液瘤相关适应症其中，伊布替尼在2020年的销售额已超过了90亿美元。BTK抑制剂在肿瘤治疗领域取得的空前成功，很难不让其他医药巨头心动。BTK抑制剂的研究，非常适合赛诺菲这样的top药企进行研发转型，他们自然想跻身进入，曾几何时，甚至“放言”——"We're on track to lead in immunoscience."图源赛诺菲官网另辟蹊径但赛诺菲在BTK的赛道上又转换了方向，不同于其他几家企业，他们将目光聚焦到了自身免疫性疾病，如多发性硬化症（MS）、天疱疮、免疫性血小板减少症等。走别人已经走成功的路，当然不占优势。目前，全球对于BTK抑制剂在MS领域应用的研究，还处于早期阶段，BTK抑制剂在MS领域的优势主要有以下几点：抗炎作用：MS是一种自身免疫性疾病，患者的免疫系统会攻击和损伤中枢神经系统的神经元和髓鞘。BTK抑制剂可以通过抑制B细胞的活性，减少炎症介质的释放和细胞因子的产生，从而减轻炎症反应和自身免疫反应，达到抗炎的作用。跨脑血屏障能力：MS病变主要发生在中枢神经系统，而BTK抑制剂具有穿过血脑屏障的能力，继而作用于迁移入大脑的免疫细胞，发挥其治疗作用。免疫调节作用：BTK抑制剂可以通过调节T细胞和巨噬细胞等免疫细胞的活性，调节免疫系统的平衡，从而减轻炎症反应和自身免疫反应，达到治疗MS的作用。所以，研究BTK抑制剂在MS领域的应用，一定是前沿且回报巨大的。不过，道路是坎坷的。赛诺菲在BTK抑制剂上其实早已未雨绸缪。早在2017年，赛诺菲便与美国生物制药公司Principia Biopharma合作，买下了Principia的两款BTK抑制剂PRN1008和PRN2246。此时这两款药物的II期研究很顺利，以至于赛诺菲在2020年更是以36.8亿美元溢价收购了Principia，这也足以证明了他们的期待。然而，期望越大，失望越大。2021年，赛诺菲便很快在临床试验中遭遇了“滑铁卢”，Principia的一个关键BTK抑制剂Rilzabrutinib在天疱疮适应症的临床试验中受到重创，同时还使赛诺菲将Principia在旧金山的实验室关闭，裁员三十余人。2022年，因发现少量药物性肝损伤病例，FDA将Principia的另一款BTK抑制剂tolebrutinib（SAR442168）用于多发性硬化症（MS）和重症肌无力（MG）的3期临床研究暂停。今年，赛诺菲决定停止tolebrutinib在重症肌无力（MG）这一适应症上的试验，也就是更加专注于MS及其他适应症的研究。Rilzabrutinib和tolebrutinib还有若干适应症正处于临床试验阶段（图源赛诺菲官网）最近，赛诺菲又准备终止atuzabrutinib（SAR442085）的临床试验，这款药物于去年12月分别在美国和加拿大完成了针对特应性皮炎的II期试验，但出于对疗效和药代动力学的考量，他们也还是放弃了对其的继续开发。atuzabrutinib相关研究详情（图源ClinicalTrials.gov）赛道上的竞争者无独有偶，罗氏、德国默克、Biogen等，均在这个赛道上奔跑，其中，默克的evobrutinib虽在临床研究中效果不错，但也曾被FDA叫停过，其原因与tolebrutinib相似——发现少量药物性肝损伤病例，但在今年4月13日，默克宣布，evobrutinib将继续进行在复发型多发性硬化症（RMS）这一适应症上的III期研究。图源Merck官网而罗氏的fenebrutinib也正处于临床研究中，其计划于2025 年11月完成临床III期研究，根据罗氏的公开资料可知，fenebrutinib不但能够抑制B细胞的激活，而且能够抑制血液中包括巨噬细胞和小胶质细胞在内的髓系细胞的激活，从而可能同时减轻在MS患者中出现的急性和慢性炎症反应。如果这款药物的临床研究通过，将会是又一款可以预见的重磅BTK抑制剂产品。结语逃不过的肝损伤问题BTK抑制剂的研发，本就是一件难事。BTK在人体中有多种生理功能，所以选择一个只抑制癌细胞中的BTK、而不影响正常细胞的BTK功能的抑制剂是非常关键的。此外，BTK抑制剂还需要解决生物利用度和药代动力学的问题，以确保药物可以被有效吸收、分布和代谢，以及在体内维持足够长的时间。几乎所有的BTK抑制剂在临床试验过程中都会面临没有效果或效果很差、不良反应多等问题。这些问题不解决，这一关永远迈不过。自我革命近年，赛诺菲已终止好几项临床试验，包括最近他们停止了明星产品达必妥的两个适应症的研究。除去实验失败的因素，在资本寒冬的年月中，也可以看出赛诺菲正在进行投资组合优化。赛诺菲有“并购帝国”之称，其多次通过并购扩大自己的产业实力，也必然面临“赌注”的失败。在过去的几年，赛诺菲错过了新冠的赛道，新冠爆发之前，其一直在疫苗界拔得头筹，但这次对于mRNA疫苗的研发，是显然落后于其他巨头的。同时，近几年，赛诺菲也没有新的重磅产品推出，所以，在继续收购创新药公司以弥足自身短板的同时，内部的技术转型和自我革命更应亟不可待。相比于早前开发出来的MS领域用药，BTK抑制剂不但可以降低患者的自身免疫反应和炎症反应，且对于持久性和进展性MS的治疗效果可能更好，同时，BTK抑制剂是一种口服型药物，相对于注射或静脉滴注的传统MS治疗药物来说，使用起来肯定更加方便。所以，他们的赛道选择是正确的，只是需要时间、运气和技术的堆砌，虽然道路十分崎岖，但以赛诺菲目前的财务状况来看，还等得起。且对于tolebrutinib的研发，我们依然来日可期！参考资料：医药魔方medchemexpress赛诺菲官网维基百科Adis Insight被低估的诺诚健华 (qq.com)ClinicalTrials.gov药明康德微博MS Society封面图来源：网络2023年1月1日至今，~14笔中国新药出海交易横空出世，总金额高达上百亿美元！一时间，喜讯频传，令行业、企业和每一位同药振奋！曾经提出“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先”的药时代团队再一次真切感受到：中国新药研发正当时！中国新药出海正当时！中国新药BD正当时！在这个BD如火如荼的好时代里，企业对于BD的要求不断提高，如何与时俱进，学习最新BD知识，掌握最新BD技能，成为摆在每一位BD同药面前的一个实际而迫切的问题。为了帮助企业培养优秀的BD高级人才，为了帮助BD人才成长进步，药时代学苑全力打造创新药BD高级研讨会，致力于成为中国制药界ZUI有实力和活力的学习平台。嘉宾阵容升级！药时代学苑「第3期」创新药BD高阶研讨会正式定档！药时代BD高阶研讨会火热报名中！