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p53 Y220C
能否开辟靶向
p53
新方向
2023-04-12
·
智慧芽新药科讯
临床1期
临床3期
临床终止
临床2期
转录因子和
肿瘤
抑制蛋白
p53
是
癌症
中最常突变和失活的基因。目前恢复癌细胞的
p53
功能主要有2种策略:(1) 对于
p53
野生型的癌细胞,抑制
p53
的负调节因子 ;(2) 对于
p53
已突变的癌细胞,恢复
p53
活性。图1
p53
相关靶点药物研发策略通过靶向wt-p53的负调控因子
MDM2
和
MDMX
重新激活wt-
p53
已经取得了许多进展。如图2所示,
MDM2
/
MDMX
抑制剂(
RG7388
,
MI77301
,
DS3032
,
HDM201
, MK4688,
AMG232
和
APG115
等)使得
p53
在未突变的
癌症
中激活。这些小分子多处于临床后期,如
安进
的
AMG232
和
罗氏
的
RG7388
分别处于临床三期用于治疗
骨髓纤维化
和
急性髓性白血病
。但是大约50%的人类
癌症
含有突变的
p53
,
MDM2
/
MDMX
抑制剂和
MDM2
降解剂都不能使突变的
p53
重新激活。
p53
突变通常会导致wt-
p53
功能的丧失,在某些情况下,会导致致癌功能的增加。功能的丧失是由于突变的
p53
无法与DNA结合,因为失去了与DNA的残基接触,并且失去了折叠成与DNA结合所需的活性构象的能力。图2
MDM2
抑制剂的化学结构因此,直接靶向
p53蛋白
是一种非常有吸引力的抗癌治疗策略。但是,
p53
蛋白经常被认为是“不可靶向的”,因为wt-
p53
和突变
p53
都没有结合口袋或变构位点,因而不容易被小分子靶向。在有
TP53
基因突变的人类
癌症
中,75%是错义突变,主要发生在p53的DBD。(见图3)这些突变大多发生在“热点”残基中,这些残基的变化要么导致与DNA失去接触,要么导致
p53
蛋白结构稳定性的变化。因此,突变体可分为接触突变体和结构突变体。接触突变体涉及直接与DNA相互作用的残基,为了有效靶向,引入相互作用来补偿缺失的DNA接触是必要的。由于在这些接触
p53
突变体中缺乏合适的结合口袋,用小分子靶向它们非常具有挑战性。另一方面,结构突变体存在残留突变,影响
p53
的热稳定性和结构,使突变体在生理温度下不稳定,无法实现正确的折叠和具有wt-like功能。图3 突变型
p53
热点突变这些热点突变的结构特征显示
p53
Y220C中有一个可靶向的空腔,该突变通过DBD中热稳定性的丧失间接抑制DNA结合。随后,一些小分子如PhiKan083被开发出来与p53 Y220C腔结合,并经历了几次化学迭代,以提高亲和性和热稳定性。虽然PhiKan化合物已经证明了
p53 Y220C
的潜在靶向性,但没有一个达到生化效力或表现出WT水平的热稳定性,因此它们目前的形式不太可能满足候选药物的要求。PMVPharma报道了小分子激活剂
PC14586
,其结构尚未披露,但可以与Y220C口袋特异性结合,这是第一个进入临床试验的Y220C重新活化剂。图4 一期临床方案设置临床前数据显示,
PC14586
可诱导
Y220C p53
p53
突变
肿瘤
的异种移植模型中的
肿瘤
消退,且在Y220C突变
淋巴瘤
和
肉瘤
肿瘤产生的细胞系中的IC50为~192-722nM。此外,当
PC14586
与抗
PD-1
疗法相结合时,表现出协同抗
肿瘤
作用。根据
PC14586
一期临床试验的结果。安全性层面看,最常见的治疗引发的不良事件(>15%)包括
恶心
、
呕吐
、AST升高、ALT升高、
贫血
、血肌酐升高和
疲劳
。最大耐受剂量(MTD)为1500mg,每日2次。有效性层面看,研究人员根据RECIST v1.1评估,初始日总剂量为1150 mg及以上的患者的ORR为32%(8/25)。在8例有应答的患者中,6例已证实部分应答,2例未证实部分应答,尚待确诊。所有剂量队列的ORR为24%(8/33)。在6种不同的
肿瘤
类型中观察到反应,包括
乳腺癌
、
子宫内膜癌
、
前列腺癌
、
胰腺癌
、
卵巢癌
和
小细胞肺癌
。当剂量≥1150mg时,在19/25的患者中观察到疾病稳定或部分缓解的最佳反应(76%)。
PMV Pharma
首席医疗官Leila Alland医学博士说:“这些令人鼓舞的一期安全性和初步疗效数据证明了
PC14586
作为单一疗法在多种
肿瘤
类型中选择性地重新激活
p53
的概念”。
PMV
Pharma也将在2023年初启动研究的潜在关键的第二阶段部分。图5
p53
Y220C相关药物信息打开智慧芽新药情报库,搜索关键词
p53
Y220C,可以看到6条药物信息。其中,
PC-14586
PC
-14586处于临床1/2期;
加科思
的
JAB-30300
、
MRC Laboratory
公司的
MB-710
和
MB-725
、
剑桥大学
的
PK-083
、
PK-9318
均处于临床前。在智慧芽专利数据库中搜索关键词
p53 Y220C
,PMV Pharma围绕着这一靶点申请了11篇专利,涵盖了化合物专利、用途专利、
P53
突变检测方法专利、小分子与
P53
蛋白共晶专利等。最早的一篇专利来自WO2017143291,公开了一类带炔基取代的吲哚类化合物。最新的一篇专利US2023024905,公开了这类带炔基取代的吲哚类化合物与P53蛋白共晶。国内方面,
加科思
公司在官网上介绍
JAB-30300
已经启动了IND研究。总结半胱氨酸活性
KRAS G12C
抑制剂sotorasib的发现和FDA批准上市证明了共价靶向缺乏典型配体结合口袋的蛋白质中的体细胞突变半胱氨酸的治疗潜力。通过丙烯酰胺-半胱氨酸迈克尔加成反应的动力学克服了
KRAS G12C
抑制剂的弱可逆亲和力,从而获得了较高的生化效力。图6
TP53 Y220C
在常见
实体瘤
中的表达频率而通过与
p53 Y220C
中体细胞半胱氨酸发生选择性反应的共价化合物,可将其热稳定性恢复到WT水平。靶向
p53 Y220C
突变体的激动剂作为一种新型治疗策略,有望每年治疗超过125,000名携带
p53 Y220C突变的癌症
p53 Y220C
突变的癌症患者,并作为一种预防性治疗,以降低
Li-Fraumeni综合征
的
癌症
风险。参考资料:1.Scott W. Lowe, et al; Putting p53 in Context.http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.08.028.2.Angelo Aguilar; Shaomeng Wang. Therapeutic Strategies to Activate p53.Pharmaceuticals 2023, 16, 24.3.Alison M. Schram et.al. First-in-Human Study of PC14586, a Small Molecule Structural Corrector of Y220C Mutant p53, in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring a TP53 Y220C Mutation. ASCO Annual Meeting. 2022.4.David P. Lane1;Chandra S. Verma. Covalent Rescue of Mutant p53. Cancer Discov 2023;13:14–6.5.智慧芽新药情报库.
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机构
Amgen, Inc.
Roche Holding AG
PMV Pharmaceuticals, Inc.
[+3]
适应症
急性髓性白血病
肉瘤
p53 Y220C突变实体瘤
[+15]
靶点
p53 Y220C
p53
MDM2
[+4]
药物
Idasanutlin
SAR-299155
Milademetan
[+9]
标准版
¥
16800
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