髓系细胞的三大类潜在癌症治疗靶点

2022-06-18

抗体免疫疗法放射疗法孤儿药细胞疗法

免疫检查点疗法(ICT)和过继T细胞疗法的临床成功，以及对癌症免疫周期生物学认识的提高，重新激发了对免疫疗法领域的兴趣，并将其确立为与手术、化疗和放射疗法并驾齐驱的癌症治疗模式。尽管基于T细胞的免疫疗法取得了长期的临床疗效，但只有一小部分特定肿瘤类型的患者有效。越来越多的临床试验强调了髓系免疫细胞亚群对治疗耐药起着关键决定因素。因此，开发针对髓系细胞亚群的治疗策略对于提高癌症治疗的有效性变得越来越重要。髓系细胞是一组异质性的天然免疫细胞，广泛地分为单核细胞、巨噬细胞、粒细胞(包括中性粒细胞、碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞)和树突状细胞(DCs)。常见的髓系祖细胞是从造血干细胞发展而来。髓系祖细胞继续分化为常见的DC祖细胞和粒-单核细胞祖细胞。DC祖细胞进一步分化为常规DC和浆细胞样DC，而粒-单核细胞祖细胞分化为粒细胞和单核细胞。单核细胞则可以继续分化成巨噬细胞和单核细胞衍生的DCs。在某些炎症条件下，粒细胞和单核细胞系的未成熟细胞可以分化为髓系抑制细胞(MDSCs)，在多种肿瘤类型中，MDSCs的存在与预后不良有关。几十年来，将髓系细胞亚群作为一种潜在的癌症治疗策略一直是一个热点研究领域。在这里，我们简要介绍下髓系细胞的三大类肿瘤治疗相关靶点。吞噬靶点巨噬细胞和DC等抗原提呈细胞对肿瘤细胞的吞噬以及将肿瘤抗原呈递给T细胞是T细胞介导有效抗肿瘤反应的关键。肿瘤细胞通过过度表达各种反吞噬信号来逃避吞噬，如CD47和CD24，它们分别与在单核细胞和巨噬细胞大量表达的Sirpα和Siglec-10相互作用。这些相互作用诱导“不要吃我”的信号，导致肿瘤逃脱吞噬。因此，在临床前模型中，阻断这些通路会导致肿瘤杀伤率增加。CD47-Sirpα靶向治疗目前正在各种肿瘤类型的多个临床试验中探索。CD47单抗Magrolimab(Hu5F9-G4)正在作为单一药物或与其他疗法联合进行临床试验。在弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的试验中，Magrolimab联合利妥昔单抗(抗CD20)的客观有效率(ORR)分别为40%和71%(NCT02953509)。此外，在卵巢癌患者的Ib期试验中，Magrolimab和Avelumab(抗PDL1)的组合导致56%的患者病情稳定(NCT03558139)。另一种CD47抗体CC-90002目前正在与利妥昔单抗联合治疗晚期实体肿瘤和血液病(NCT02367196)。在临床测试的抗Sirpα药物中，Sirpα抗体CC-95251联合利妥昔单抗治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的的中期结果显示ORR为41%(NCT03783403)。最近的研究已经确定了更多的吞噬靶点，它们的参与改变了巨噬细胞的功能。一个这样的吞噬检查点是巨噬细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员1(LILRB1)，它与肿瘤细胞上的MHC I类分子相互作用，并抑制TME的巨噬细胞功能。这一途径的阻断增强了LILRB1介导的吞噬作用，突出了它作为潜在治疗靶点的作用。另一项研究通过在癌细胞和巨噬细胞中进行全基因组过表达和基因敲除CRISPR筛选，确定了几种新的抗体依赖性细胞吞噬调节因子。其中一种调节因子APMAP，在多种癌症类型中都有表达，并被发现能抑制抗体依赖的癌细胞的吞噬作用。APMAP表达的丧失与CD47阻断的抗体协同作用，增加吞噬功能，抑制肿瘤生长。因此，这些新发现的调节子可能成为未来重要的治疗靶点。激活和抑制受体-配体相互作用靶点类似于通过激活和抑制检查点受体来调节T细胞，髓系细胞分化为免疫刺激和免疫抑制表型是由各种调节分子控制的。激活受体靶点同源配体与模式识别受体(PRRs)的结合可激活巨噬细胞和DC，并增强它们的抗肿瘤特性。此外，CD40是肿瘤坏死因子受体超家族的一种共刺激分子，在DC启动T细胞反应中起着重要作用。旨在激活PRRs的临床前研究，例如通过TLR7和TLR9激动剂或STING激动剂，显示了在实体瘤小鼠中肿瘤生长的抑制和生存的增加，表明这些PRRs是癌症免疫治疗的重要靶点。目前，TLR家族不同成员正在作为单一疗法或与其他癌症联合疗法正在进行各种临床实验。TLR7激动剂Imiquimod已被FDA批准用于治疗基底细胞癌。TLR4激动剂monophosphoryl lipid A TLR4激动剂monophosphoryl lipid A已被批准作为人乳头瘤病毒相关宫颈癌的疫苗佐剂。最近，monophosphoryl lipid A和IFNγ的组合被证明可以将免疫抑制的巨噬细胞重新编程为NOS2+促炎表型，使得在乳腺癌和卵巢癌小鼠模型中细胞毒性T细胞的激活。多种STING和CD40激动剂也在临床试验中，作为单一疗法或联合疗法进行测试。APX005M是一种抗CD40激动剂抗体，已获得FDA的孤儿药物地位，用于治疗食道癌和胃食道癌。抑制性受体靶点尽管在正常情况下，髓系细胞上的抑制性受体有助于维持组织稳态，但它们对TME中的髓系细胞功能起负向调节作用。这些受体的结合抑制了促炎髓系细胞的激活，并使它们的功能向免疫抑制表型倾斜，在TME中创造了一个抗炎环境。清道夫受体，如MARCO、CLEVER1和TREM2，在人类和小鼠多种肿瘤类型的巨噬细胞和单核细胞上表达。MACRO与多阴离子配体，包括核酸、蛋白质和脂类结合，调节肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，导致自然杀伤细胞和T细胞激活的抑制，并增加Treg细胞的渗透，表明其在TME中的抑制功能。同样，CLEVER1介导单核细胞和巨噬细胞对酸性低密度脂蛋白和骨连接蛋白的摄取和降解，并通过抑制T细胞功能促进肿瘤发生。淋巴管内皮细胞上CLEVER1的表达还与白细胞浸润增加、淋巴结转移、DC迁移和表型的调节有关，与结直肠癌患者的生存呈负相关。TREM2的表达也与多种肿瘤类型的预后不良有关，TAMs中TREM2介导的信号转导抑制巨噬细胞中促炎细胞因子的产生，增加精氨酸酶1的表达，并抑制表达IFNγ的T细胞的功能。因此，靶向这些清道夫受体可能是一种很有前途的方法。免疫球蛋白家族的一些受体也被发现可以促进抑制功能。例如，LILRB2和LILRB4，以及相关的受体，白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIR1)，参与Treg细胞的募集，并调节TME中的DC和巨噬细胞功能。LILRB2与其配体之一HLAG相互作用，增加IL-4、IL-13和TGF-β的表达，减少DC的抗原提呈，而LILRB4则抑制巨噬细胞的活化和效应T细胞的浸润。此外，LAIR1与其配体的结合导致T细胞抑制和DC功能抑制。Siglec-15是另一种最近发现的巨噬细胞相关受体，它诱导T细胞抑制。Vista，最初被鉴定为T细胞检查点分子，已被证明通过TLR-TRAF6信号轴在MDSCs和DC中诱导免疫抑制功能。临床前的数据表明靶向这些受体可以逆转免疫抑制，恢复多种肿瘤类型的抗肿瘤免疫，从而说明这些受体作为髓系特异性靶点的潜力，既可以作为单一疗法，也可以与其他免疫治疗药物联合使用。在进行的I/II期临床试验(NCT03733990)正在研究CLEVER1抗体bexmarilimab(FP-1305)的抗肿瘤效果。初步数据表明，在晚期实体癌患者中，抗肿瘤免疫反应是安全的和有效的。LAIR1(NC410)抗体、Vista(CI-8993和HMBD-002)抗体和Siglec-15 (NC318)抗体 Siglec-15 (NC318)抗体也在晚期和转移性实体肿瘤患者的早期临床试验中 (NCT04408599、NCT04475523、NCT05082610和NCT03665285)。需要注意的是，抑制性和激活性受体广泛表达于TME中的多种免疫和非免疫细胞亚群。因此，有必要考虑这些受体在TME中的串扰，以提高疗效并减少毒性。此外，由于人类和小鼠髓系细胞亚群的不同多样性和表达，需要仔细评估人髓系细胞亚群中抑制受体的相关性。髓系细胞导向的血管生成靶点新血管的形成是肿瘤生长和免疫逃避所必需的。TAMs可分泌多种促血管生成分子，如血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、血管生成素、表皮生长因子、基质金属蛋白酶、骨桥蛋白(由SPP1编码)、骨连蛋白(由SPARC编码)、组织蛋白酶、纤维连接蛋白(由FN1编码)和S100蛋白。最近的一项研究利用单细胞RNA测序对15种人类癌症的210名患者的肿瘤浸润性髓系细胞进行了表征，并确定了促血管生成巨噬细胞的不同亚群，它们以肿瘤特异性方式在肿瘤进展和治疗耐药中发挥关键作用。具体地说，确定了SPP1+TAMs在八种肿瘤类型中的存在，这与较差的临床结果相关。此外，与血管生成相关的巨噬细胞显示出肿瘤特异性的特征：FN1+TAMs在肾癌中更加丰富，而VCAN+TAMs在黑色素瘤中被发现。对这些促血管生成亚群的了解对于靶向巨噬细胞导向的血管生成将是重要的，因为某些髓系细胞靶向治疗，如CSF1R阻断，导致结直肠癌 SPP1+TAMs的代偿性增加。靶向血管内皮生长因子（VEGF）在临床上已经显示出对某些肿瘤的治疗效果；然而，这种反应并不持久。耐药的关键机制之一TME中分泌促血管生成因子的TAM的大量存在。Angiopoietin 1受体(TIE2)与内皮细胞上表达的angiopoietin 2相互作用后，TAMs的特定亚群产生促血管生成因子。在异种移植的小鼠肿瘤模型中，TME中表达TIE2的巨噬细胞的聚集通常与化疗和放射治疗后肿瘤血管重新形成有关，从而导致肿瘤复发。使用针对VEGFA和TIE2- angiopoietin 2途径的双特异性抗体可以将巨噬细胞重新编程为促炎表型，显示了更有效地阻断血管生成的潜在机制。诱导血管生成的缺氧环境也可以调节骨髓细胞功能。缺氧条件通过缺氧诱导因子1α（HIF1α）增加MDSCs和TAM中免疫抑制调节剂的募集，重编程和表达。巨噬细胞向缺氧TME的迁移通常由neuropilin 1–semaphorin轴调节，随后极化成致瘤表型。因此，neuropilin 1的缺失阻断了TAM向缺氧区域的募集，抑制了血管生成并提高了抗肿瘤免疫力。总结髓系细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫成分，具有从免疫抑制到免疫刺激的多种功能。髓系细胞室包括许多不同的细胞类型，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞，这些细胞具有高度可塑性，可以根据从其微环境接收到的信号而分化为不同的表型。在过去的几十年里，对髓系细胞亚群的复杂性以及它们如何参与肿瘤进展和对包括免疫治疗在内的癌症治疗的耐药性有了更好的认识。这些研究使下一波针对髓细胞亚群的癌症免疫治疗药物进一步增强患者的抗肿瘤免疫和提高临床应答率成为可能。参考文献1.Myeloid cell- targeted therapies for solid tumours.2.Macrophages as regulators of tumour immunity and immunotherapy.3.The role of myeloid cells in cancer therapies.