诺华的自免帝国

2024-02-02

上市批准

正文共：3973字 4图预计阅读时间：10分钟在自免浩瀚的“星辰大海”里，诺华又向前走了一步。2024年1月9日，继“中重度斑块状银屑病”和“强直性脊柱炎”后，诺华核心产品之一司库奇尤单抗（品牌名：可善挺®）银屑病关节炎（PsA）PsA）适应症在华获批上市，成为中国首个且唯一获批PsA适应症的生物制剂。PsA适应症的获批，让原本就对司库奇尤单抗极为认可的银屑病患者，更加具有粘性。这种紧密的联系，在中国自体免疫市场高速增长的背景下，显得弥足珍贵。自免领域疾病种类繁多，是最大的疾病市场之一。2022全球畅销药TOP10里，排除新冠类产品后，有3款是自免类药物，2022年销售额合计超2860亿人民币。尽管规模已经如此巨大，中国的自免市场却仍在起步阶段。蝉联“药王”11年的修美乐在2010年就进入中国， 2018年时，修美乐在中国400多家样本公立医院的销售额仅为2120万元。而随着近几年，中国医生对自免性疾病越来越了解、对生物制剂的接受度越来越高，加上MNC主动降价并进入医保，中国自免市场的冰山已经裂开，诺华在这个新兴市场里脱颖而出。围绕着两款核心产品，诺华在不断扩大中国市场份额的同时，还开发着多款具有First in Class、Best in Class潜力的产品，不仅大大改进了银屑病、荨麻疹等传统自免大市场的治疗格局，还在力求攻克更多自免领域高峰。诺华，正在建立属于自己的自免帝国。统治级靶点+无敌运营诺华是自免领域的老玩家，但真正让诺华在中国自免市场掀起巨浪的，还得是司库奇尤单抗，目前在华获批适应症为银屑病和强直性脊柱炎，以及银屑病关节炎。银屑病是自免里的大病种，中国发病人数现有约700万人。曾经遍布大街小巷、电线杆上的“专治牛皮癣”小广告印证了银屑病在中国社会的独特地位。银屑病的发病机制至今仍不够明确，遗传因素、细菌感染、情绪因素、局部外伤都有可能诱导或加重银屑病发作[1]。1998年，IL-17A被首次确认参与了银屑病的发病，IL-17A被证明是当之无愧的核心因子。17年后，全球首款靶向IL-17A的药物司库奇尤单抗获FDA批准上市。作为IL-17A抑制剂的代表，司库奇尤单抗几乎一路用头对头试验，PK掉了其他靶点在银屑病领域的竞争力。银屑病发病机制[2] [3]在此之上，诺华对中国区市场的运营也让司库奇尤单抗成为了中国银屑病领域的无冕之王。2019年4月，司库奇尤单抗银屑病适应症在国内获批上市，成为国内首个IL-17A 抑制剂。至此，中国银屑病治疗进入生物制剂时代。从2021年开始，很多生物制剂有了大幅度降价，不但令患者能够用得上，还能够用得起这些治疗银屑病的王牌药。北京大学人民医院皮肤科主任张建中教授表示。"以新一代白介素类抑制剂司库奇尤单抗为代表的生物制剂使银屑病的治疗效果得到显著提升。我们有了这么好的‘武器'，可以说患者只要坚持用药，就能够很好地控制病情，维持没有皮损的状态。"除了价格亲民，诺华在准入和推广方面也是无人能及。有数据显示，司库奇尤单抗实现了几乎100%地级市、院内以及DTP药房可及，约70%的患者在三四线城市以及县域医院即可就诊以及治疗。从2021年开始，诺华开展了形式各异的医生、患者教育项目，极大地赋能了患者的求医问药，让患者在家门口就能找到适合的银屑病医生。在广阔的县域市场，诺华同样践行以“患者为中心”，积极响应国家“强基层”的政策号召，早期布局县域团队，覆盖千县和5亿人口，将前沿的治疗理念和创新药品第一时间惠及县域患者，打通最后一公里，展现“承诺中华”的企业使命与担当。产品优势与超强的运营两者加持，让诺华捅破了中国自免市场的“天花板”。2021年10月，司库奇尤单抗中国患者人数刚刚突破10万大关，而仅仅15个月后，这个数字便翻了3倍达到30万。迄今为止，全球已经有120万患者获益；在中国，约50万患者使用司库奇尤单抗作为首选治疗方案。目前，司库奇尤单抗在中国银屑病生物制剂市场占比第一，打破了“中国没有自免市场”的说法。中国不是没有自免市场，只是缺少足够懂中国市场的自免药企。首个靶向IgE药物，新剂型进入医保加速惠及患者自免性疾病遍布各个临床科室，很多看似风马牛不相及的疾病，其致病机制非常相似，比如慢性自发性荨麻疹和过敏性哮喘都是以免疫球蛋白E（IgE）通路介导，同时还涉及多种免疫细胞、炎症因子。诺华早在2003年就开发上市了全球首个治疗哮喘的创新靶向药物——奥马珠单抗，其靶向的IgE通路在经过20多年的应用探索后，依然是极具生命力的治疗靶点。目前全球范围已经获批的适应症还包括慢性自发性荨麻疹、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等，食物过敏的新适应症也在FDA优先审评中。基于IgE介导的多种疾病，因为奥马珠单抗的出现，迎来了全新的治疗格局。这也充分诠释了找到核心靶点，多种疾病可以实现“异病同治”。在奥马珠单抗的慢性自发性荨麻疹中，IgE发挥的作用就更为举足轻重。肥大细胞异常激活并释放炎症介质是慢性荨麻疹发病的核心环节，IgE则是活化肥大细胞的直接因子。奥马珠单抗通过阻断IgE通路，源头抑制肥大细胞的激活，不再释放炎症介质，真正实现了荨麻疹的完全控制，达到“临床治愈”。目前，奥马珠单抗依然是唯一批准用于治疗慢性自发性荨麻疹的生物制剂，在自免创新药百花齐放的当今，还没有其他的靶点药物可以撼动奥马珠单抗的地位。慢性自发性荨麻疹发病机制及奥马珠单抗作用机制[4] [5] [6]2017年8月，奥马珠单抗在华获批上市。手握自免经久不衰的靶向药物，诺华并未停下追求创新的脚步。面对巨大的临床需求，奥马珠单抗的预充式注射液剂型应运而生。新剂型可以让患者在家自行注射，减少了就医、治疗的时间经济成本，在疗效优异之余，带给患者更多自由的体验。2023年12月，预充剂型全部适应症纳入新版国家医保目录。截止到2023年年底，奥马珠单抗已惠及中国18万患者。曾经，很多患者因为治疗费用高昂，对创新治疗望而却步；如今，在国家政策的加持下，创新治疗真正变得触手可及。山东第一医科大学附属皮肤病医院张福仁教授表示：“奥马珠单抗预充针进入医保，极大地减轻了患者及其家庭的经济负担，也能更好地提高患者用药依从性，帮助患者形成规范的用药习惯并获得更佳的治疗效果，让更多人在家就能获得便捷、高效且安全的荨麻疹治疗新体验。”探索从未停止，诺华把这份对患者的重视延续到了研发环节，力求在自免领域攀上新高峰。一骑绝尘！FIC/BIC狂潮来袭2023年11月28日，诺华举办了全球研发日活动，向全球投资者介绍其在研或已上市产品的进展与预期。诺华的数十款产品逐一亮相，报告PPT多达151页。而在这151页PPT里，竟然有近20页PPT是在介绍一款产品——还未上市的自免药物Remibrutinib，一款口服BTK抑制剂。肥大细胞是荨麻疹发病过程中关键的效应细胞。在肥大细胞中，BTK是细胞内信号传导的一个核心元素，也是肥大细胞脱颗粒相关通路的关键枢纽。Remibrutinib可与BTK结合，在细胞内阻断相关通路，进而阻断肥大细胞脱颗粒，减少荨麻疹症状发生。Remibrutinib作用机制 [7]除诺华外，许多公司都在开发BTKi的自免适应症，而前行在这条路上的药企，面临的问题不是疗效微弱，就是安全性危机。近年来，礼来、赛诺菲、渤健、默克等公司有多项临床试验都因安全性问题或未达到预期终点而暂停。赛道上的接连失利并未给诺华形成阻力。2023年8月，Remibrutinib在两项关键III期临床试验中取得了阳性数据，显著改善了慢性自发性荨麻疹患者的瘙痒和严重程度，成为BTKi在自免领域里遥遥领先的那个。一骑绝尘的品质让Remibrutinib有足够多理由受到诺华的重视，除了慢性自发性荨麻疹，Remibrutinib在多发性硬化、化脓性汗腺炎、食物过敏等自免疾病上的布局也积极开展。更可怕的是，诺华管线里有如此品质的产品还不止一款。Ianalumab是诺华在研的一款抗B细胞活化因子受体（BAFF-R）全人源单克隆抗体，在治疗干燥综合征和系统性红斑狼疮（SLE）的II期临床试验中均获得积极结果，是目前全球进展最快的，亦是唯一进入临床III期的靶向BAFF-R抑制剂。2022年4月，诺华启动了Ianalumab用于治疗狼疮性肾炎的国际多中心III期临床试验中国部分研究。此外，诺华还将自免疾病的药物开发延伸到了CAR-T细胞疗法领域。新一代CD19 CAR-T CD19 CAR-T疗法YTB323主攻自免领域里最棘手的系统性自免疾病——严重难治性系统性红斑狼疮。BTK抑制剂、BAFF-R抑制剂、CAR-T……诺华正在用极具创造性的思路与强大的研发实力，践行自己在自免领域的极致追求。结语2022年Q4，尽管修美乐在专利到期前的最后一个季度，依然保持了超预期的增长，但退位已是既定事实，自免王朝的更迭，就在2023年。这一年的诺华自免，声量巨大。不同于其他药企围绕已成熟的产品、小范围靶点不断扩大优势，打造护城河；诺华在自免领域的深耕和执着，让其走向了最深入的“无人区”，不断开拓自免的边界，解决最迫切的临床上需求。而在诺华的下一站里，中国市场的地位不容撼动，不仅为成熟产品的疾病领域开展临床培训，开发新剂型惠及患者，还为在研产品开展中国和全球的同步III期临床，让产品同步在中美上市。在诺华的全球战略规划里，中国区已经成为仅次于美国的市场，完美诠释了名字里蕴含的“承诺中华”之意。诺华中国副总裁、免疫治疗领域负责人田瑀接受采访时表示：““至今为止，可善挺®已累计惠及约50万患者，而茁乐®也帮助近20万患者找回了自信的人生。与此同时，县域团队与各地医疗机构和基层卫生主管部门合作，‘扎根基层承诺中华’，让更多患者实现了当地诊断、当地治疗。展望未来，我们还有源源不断的重磅产品。2023年，诺华免疫领域在临床试验方面成果显著，Remibrutinib有机会在2025年获批慢性自发性荨麻疹适应症，而Ianalumab也在干燥综合征和狼疮肾炎取得了不错的临床试验结果。未来，诺华将继续坚守‘以患者为中心’，力争和全球同步将更多创新治疗方式尽早引进。中国是诺华全球第二大市场，诺华免疫在中国已经取得了非常亮眼的成绩，我们的目标是成为中国自免之王。””2019年，司库奇尤单抗以超高的增速接管自免大旗，成为诺华旗下最畅销药物之一。2024年，将是司库奇尤单抗在诺华产品线里“自免称王”的第6个年头。这一年，诺华成为一家100%的创新药企。这一年，诺华的自免帝国，初露峥嵘。参考文献：1.《中国银屑病诊疗指南（2023版）》 2.Yu JJ, Gaffen SL. Front Biosci. 2008 Jan 1;13:170-7. 3.Maldonado-Ficco H, et al. Clin Rheumatol. 2016 Sep;35(9):2151-61. 4.reaves M. J Allergy Clin Immunol 2000;105:664−72. 5.Kaplan AP, Greaves M. Clin Exp Allergy 2009;39:777–87 6.Metz M, Maurer M. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012;12:406–11 7.诺华官网封面图/摘要图来源：包图网点击阅读原文，了解更多诺华中国！